Способ получения 2-метиламино-5-хлорбензофенона

Изобретение относится к способу получения 2-метиламино-5-хлорбензофенона, используемого в качестве полупродукта для синтеза лекарственных препаратов бензодиазепинового ряда - сибазона, оксазепама и др. Предлагаемый способ включает восстановление метилсульфата 1-метил-5-хлор-3-фенилантранила в среде водного изопропилового спирта. Восстановление ведут гидросульфитом натрия при температуре 45-50°С, а концентрация изопропилового спирта в воде составляет 20-25%. Разработан более безопасный и технологичный, пригодный к масштабированию при промышленном использовании способ получения 2-метиламино-5-хлорбензофенона за счет создания условий, минимизирующих набор используемых реагентов (при отсутствии особо агрессивных реагентов) и уменьшающих количество стадий получения целевого продукта при одновременном повышении его чистоты и выхода в пересчете на исходный антранил. 2 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 2-метиламино-5-хлорбензофенона, используемого в качестве полупродукта для синтеза лекарственных препаратов бензодиазепинового ряда - сибазона, оксазепама и др.

Из уровня техники известен принятый за прототип способ получения 2-метиламино-5-хлорбензофенона (авторское свидетельство №667548, опубл. 15.06.1979 г.), включающий восстановление метилсульфата 1-метил-5-хлор-3-фенилантранила в среде водного изопропилового спирта.

Недостатками известного способа являются необходимость применения больших объемов органических растворителей (бензол, толуол и пр.) и 98%-ной уксусной кислоты при синтезе продукта, проведение восстановления исходного антранила при кипении реакционной массы, высокая трудоемкость получения целевого продукта, обусловленная многостадийностью процесса. Кроме того, известный способ при воплощении в промышленном производстве должен обязательно предусматривать после промывки реакционной массы горячим растворителем на стадии упаривания использование вакуумирующего оборудования, что увеличивает опасность технологических операций. Выход 2-метиламино-5-хлорбензофенона при осуществлении прототипа составляет 80-85% в пересчете на исходный антранил.

Задачей заявляемого технического решения является создание более безопасного и технологичного, пригодного к масштабированию при промышленном использовании способа получения 2-метиламино-5-хлорбензофенона за счет создания условий, минимизирующих набор используемых реагентов (при отсутствии особо агрессивных реагентов) и уменьшающих количество стадий получения целевого продукта при одновременном повышении его чистоты и выхода в пересчете на исходный антранил.

Кроме того, заявляемого техническое решение позволяет упростить аппаратурное оформление заявляемого способа при воплощении в промышленном масштабе за счет исключения необходимости использования оборудования для вакуумирования. При реализации заявляемого способа снижаются трудозатраты и существенно уменьшается себестоимость целевого продукта.

Поставленная задача решается предлагаемым способом получения 2-метиламино-5-хлорбензофенона, включающим восстановление метилсульфата 1-метил-5-хлор-3-фенилантранила в среде водного изопропилового спирта. Особенность заключается в том, что восстановление ведут гидросульфитом натрия при температуре 45-50°С, а концентрация изопропилового спирта в воде составляет 20-25%.

Сравнение заявляемого способа получения 2-метиламино-5-хлорбензофенона с прототипом показало, что предлагаемый способ отличается от прототипа иным восстанавливающим агентом; проведением реакции восстановления при температуре 45-50°С (в прототипе - при кипении реакционной массы); более низкой концентрацией изопропилового спирта в воде - 20-25% (в прототипе концентрация составляет 30-70%); исключением из процесса кислот, токсичных органических растворителей, используемых для промывки шлама; сокращением количества стадий процесса (исключены стадии упаривания, отгонки азеотропа, высушивания над поташом и вакуумирования); сокращением интервала температуры плавления целевого продукта (т.е. примеси практически отсутствуют); увеличением выхода в пересчете на исходный антранил - 96-98% (в прототипе - 80-85%).

Предлагаемая совокупность отличительных от прототипа признаков с остальными существенными признаками заявляемого способа позволяет решить поставленную задачу с получением технического результата, который невозможно достичь известным из уровня техники способом.

Заявляемые пределы концентрации изопропилового спирта в воде и температуры проведения реакции восстановления исходного антранила гидросульфитом натрия при получении 2-метиламино-5-хлорбензофенона являются оптимальными.

При использовании температуры проведения реакции восстановления ниже заявляемого предела - выход и чистота целевого продукта неприемлемо низкие.

При использовании температуры проведения реакции восстановления выше заявляемого предела - роста выхода и чистоты целевого продукта не наблюдается.

При использовании концентрации изопропропилового спирта в воде выше заявляемого предела - происходит излишнее удорожание процесса получения целевого продукта, особенно при воспроизведении способа в промышленном масштабе.

При использовании концентрации изопропропилового спирта в воде ниже заявляемого предела реакция проходит не полностью, в реакционной массе остается исходный продукт, что требует увеличения времени выдержки реакционной массы, снижая эффективность заявляемого способа.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления способа. Пример 1. В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром загружают 100 г 25%-ного водного раствора изопропилового спирта, затем дозируют навеску метилсульфата 5-хлор-3-фенилантранила массой 35 г и 10 г гидросульфита натрия, включают перемешивание.

Нагревают реакционную массу до температуры 45°С и выдерживают при этой температуре не менее 2,5 ч. Затем реакционную массу охлаждают при перемешивании и образовавшуюся суспензию 2-метиламино-5-хлорбензофенона фильтруют.

Выход 2-метиламино-5-хлорбензофенона составляет 96-98% в пересчете на исходный антранил. Содержание основного вещества 98,5-99,5% (хроматографический контроль), Т_пл=96-98°С, т.е. примеси фактически отсутствуют.

Пример 2. В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром загружают 100 г 20%-ного водного раствора изопропилового спирта, затем дозируют навеску метил сульфата 5-хлор-3-фенилантранила массой 35 г и 10 г гидросульфита натрия, включают перемешивание.

Нагревают реакционную массу до температуры 50°С и выдерживают при этой температуре не менее 2,0 ч. Затем реакционную массу охлаждают при перемешивании и образовавшуюся суспензию 2-метиламино-5-хлорбензофенона фильтруют.

Выход 2-метиламино-5-хлорбензофенона составляет 96-98% в пересчете на исходный антранил. Содержание основного вещества 98,5-99,5% (хроматографический контроль), Т_пл=96-98°С, т.е. примеси фактически отсутствуют.

Проведенные эксперименты с использованием реакторов различной емкости подтвердили возможность масштабирования заявляемого способа в соответствии с существующей потребностью.

Таким образом, предлагаемое техническое решение практически реализуемо, заявляемый способ обладает комплексом преимуществ по сравнению с прототипом и позволяет удовлетворить давно существующую потребность в решении поставленной задачи.

Способ получения 2-метиламино-5-хлорбензофенона, включающий восстановление метилсульфата 1-метил-5-хлор-3-фенилантранила в среде водного изопропилового спирта, отличающийся тем, что восстановление ведут гидросульфитом натрия при температуре 45-50°С, а концентрация изопропилового спирта в воде составляет 20-25%.