Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы на основе миртеналя

Изобретение относится к синтезу новых терпеновых тиоацетатов и тиолов пинановой структуры, содержащих трифторметильную группу, а именно к хиральным трифторметилированным монотерпеновым тиоацетатам структурной формулы (1, 2) и тиолам структурной формулы (3,4) пинанового ряда, полученным в виде индивидуальных диастереомеров:

Изобретение направлено на расширение арсенала средств и получение новых трифторметил-производных монотерпеноидов, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности. 2 пр.

 

Изобретение относится к синтезу новых терпеновых тиоацетатов и тиолов пинановой структуры, содержащих трифторметильную группу, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности.

Согласно литературным данным, такие монотерпеновые аналоги, как трифторметилированные производные иминоспиртов, кетонов и β-аминоспиртов, полученных из камфоры – важные интермедиаты в синтезе хиральных индукторов и органокатализаторов [E. Obijalska, G. Mloston, A. Linden, H. Heimgartner. Trifluoromethylation of camphorquinone and its monoimine derivatives. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 1676-1683].

В литературе встречаются такие аналоги как (−)-2-трифтор-1-фурил этанол, проявляющий антибактериальную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, и противогрибковую активность против мицелиальных грибков и грибков брожения [S. Watanabe, T. Fujita, M. Sakamoto, Y. Mino, T. Kitazume. Trifluoromethylation and pentafluoroethylation of terpenoid carbonyl compounds used in perfumery. Journal of Fluorine Chemistry 1995, 73, 21-26].

Другой структурный аналог полученных соединений 2-трифторметил-2-адамантол обладает активностью против вируса гриппа А [W. DeGrado, J. Wang. Adamantane Analogs. – Патент US 0270917 (A1) - 2012].

Трифторметилированное соединение со схожей структурой (5R,8R)-3-(4-хлоро-4-метилбифенил-3-ил)-4-гидрокси-8-метокси-8-(трифторметил)-1-азаспиро[4.5]декан-3-ен-2-он проявляет противоопухолевую активность [N. Liu, K. Thede, U. Monning, A. Scholz, C.-S. Hilger, U. Bomer, R. Fischer. Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one. – Патент US 9278925 (B2) - 2016].

Изобретение направлено на расширение арсенала средств и получение новых трифторметил-производных монотерпеноидов, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности. В этом заключается технический результат.

Структурные аналоги полученных соединений проявляют антибактериальную активность против грамположительных, грамотрицательных бактерий, в частности штамма Acinetobacter baumannii, противогрибковую – против мицелиальных грибков, грибков брожения, в том числе штамма Candida albicans, противовирусную – против вируса гриппа А, противоопухолевую, антиоксидантную и мембранопротекторную активности. Полученные авторами соединения одни из первых серасодержащих веществ среди соединений подобной структуры.

Технический результат достигается тем, что новые хиральные CF₃-содержащие монотерпеновые тиоацетаты и тиолы получены в виде индивидуальных диастереомеров, которые определены как:

Способ получения трифторметил-производных монотерпеноидов осуществляется следующим образом.

В двугорлую колбу, снабжённую мешалкой и обратным холодильником, охлаждённую до -30º - 0ºC в атмосфере аргона поместили 4.40 ммоль тиоацетата 5. После охлаждения вещества прилили 13.40 ммоль TMSCF₃ в 5 мл THF, по истечении 5 мин перемешивания, добавили 0.32 ммоль TBAF. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент – петр. эфир:EtOAc, 10:1). Полученную смесь перемешивали в течение 3 суток, при температуре от -30º до t_комн. Полученный триметилсилиловый эфир подвергли кислотному гидролизу раствором HCl. Затем реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором NH₄Cl и сушили над Na₂SO_4. Растворитель отгоняли при пониженном давлении.

Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле.

Для подбора оптимальных условий реакции варьировали такие параметры, как температура охлаждающей бани, время перемешивания, и соотношение тиол – трифторметилтриметилсилан – фторид тетрабутиламмония. Было отмечено, что наилучшие результаты в синтезе 1, 2 достигаются при соотношении субстрат:реагент:активатор, равному 1 – 3 – 0.1 соответственно. При более высоких температурах идёт большее образование побочных продуктов.

Синтез трифторметилированных монотерпеновых тиоацетатов проводили с иcпользованием тиоацета 5, полученного по известной методике [F. Martınez-Ramos, M.E. Vargas-Dıaz, L. Chacon-Garcia, J. Tamariz. Highly diastereoselective nucleophilic additions using a novel myrtenal-derived oxathiane as a chiral auxiliary. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 3095–3103].

ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в ок. KBr. Температуры плавления определяли на приборе Gallencamp-Sanyo. Спектры ЯМР ¹H и ¹³C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для ¹Н и 75.48 МГц для ¹³С) в CDCl₃ в качестве растворителя и внутреннего стандарта. Спектры ЯМР ¹³С регистрировали в режиме J-модуляции. Полное отнесение сигналов ¹Н и ¹³С выполняли с помощью двумерных гомо- (¹H–¹H COSY, ¹H–¹H NOESY) и гетероядерных экспериментов (¹H–¹³C HSQC, ¹H–¹³C HMBC). Угол оптического вращения измеряли на автоматизированном цифровом поляриметре PolAAr3001 фирмы Optical Activity. Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil, элюент – петр. эфир:EtOAc, 10:1, в качестве проявителей – растворы KMnO₄, ванилина. Растворители использовали без дополнительной очистки. Для колоночной хроматографии применяли силикагель Alfa Aesar (0.06−0.2 мм), элюент – петр. эфир:EtOAc, 10:1.

Новые соединения демонстрируются следующими примерами.

Пример 1.

В двугорлую колбу, снабжённую мешалкой и обратным холодильником, охлаждённую до -30ºC в атмосфере аргона поместили 4.40 ммоль 2-формилизопинокамфил-3-тиоацетата 5 в 5 мл THF, после охлаждения вещества прилили 13.40 ммоль TMSCF₃, по окончании 5 мин перемешивания, добавили 0.32 ммоль TBAF. Полученную смесь перемешивали в течение 3 суток, поддерживая температуру. После окончания реакции, смесь обрабатывали HCl. Затем раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором NH₄Cl и сушили над Na₂SO₄. Растворитель отгоняли в вакууме. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле.

Абсолютная конфигурация стереоцентров 1 и 2 установлена исходя из рентгеноструктурных данных производного (2R,4S,4aR,5S,7R,8aS)-6,6-диметил-2-(4-нитрофенил)-4-(трифторметил)гексагидро-4H-5,7-метанобензо[d][1,3]оксатиина, полученного на основе тиола 4.

S-((1S,2R,3S,5R)-6,6-диметил-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)бицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этантиоат (1). Выход: 52%; de 42%; минорный диастереомер; светло-жёлт. масл. жидк.;+45.9° (c 0.3, CHCl₃); R_f 0.18 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см^-1): 3458 (OH), 1670 (S-С=O), 1173, 1148, 1125 (CF₃).Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.97 (1H, д, J = 9.5, H-7α), 1.19 (3H, с, CH₃-8), 1.28 (3H, с, CH₃-9), 1.91-2.02 (2H, м, H-4α, H-1), 2.29-2.39 (2H, м,H-5,H-2), 2.35 (3H, с, CH₃-2′), 2.48-2.69 (2H, м, H-4β, H-7β), 2.99 (1H, уш.д, J = 6.6, OH), 3.96 (1H, м, H-10), 4.18 (1H, квартет, J = 8.8, H-3). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 24.7 (C-8), 28.0 (C-9), 30.3 (C-2′), 35.2 (C-7), 35.8 (C-3), 36.9 (C-4), 37.9 (C-6), 41.9 (C-1), 42.9 (C-5), 49.3 (C-2), 70.6 (квартет, J_F = 29.4, C-10), 125.2 (квартет, J_F = 282.9, C-11), 197.2 (С-1′). Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): -76.3 (3F, с, CF₃-11).

S-((1S,2R,3S,5R)-6,6-диметил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)бицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этантиоат (2). Выход: 52%; de 42%; мажорный диастереомер; светло-жёлт. масл. жидк.; +5.6° (c 0.8, CHCl₃); R_f 0.12 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см^-1): 3443 (OH), 1686 (S-С=O), 1169, 1148, 1121 (CF₃). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1.03 (3H, с, CH₃-8), 1.16 (1H, д, J = 10.3, H-7α), 1.22 (3H, с, CH₃-9), 1.89-2.00 (2H, м, H-4α, H-1), 2.14 (1H, м, H-5), 2.32 (3H, с, CH₃-2′), 2.40 (1H, м, H-7β), 2.54 (1H, м, H-2), 2.72 (1H, м, H-4β), 4.01 (1H, м, H-10), 4.15 (1H, дт, J = 10.5, 4.0,H-3), 4.38 (1H, уш.д, J = 8.8, OH).Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 22.9 (C-8), 26.7 (C-9), 39.9 (C-2′), 30.1 (C-7), 32.9 (C-3), 35.8 (C-4), 37.2 (C-6), 40.3 (C-1), 43.7 (C-5), 50.4 (C-2), 72.6 (квартет, J_F = 29.5, C-10), 125.3 (квартет, J_F = 283.3, C-11), 197.0 (С-1′). Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): -77.3 (3F, с, CF₃-11).

Пример 2.

В двугорлую колбу, снабжённую мешалкой и обратным холодильником, при охлаждении на льду в атмосфере аргона поместили 1.60 ммоль 10-трифторметил-10-гидроксиизопинокамфил-3-тиоацетата 1 или 2 и 10 мл сухого диэтилового эфира поместили в трёхгорлую колбу, снабжённую мешалкой и холодильником. Последующая реакция проводилась в атмосфере аргона. Раствор охладили на ацетоновой бане с азотом до минус 25°С. К раствору порциями прикапывали 0.1 моль LiAlH₄. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, за ходом реакции следили по ТСХ. По окончанию реакции в смесь добавили 20 мл диэтилового эфира, 1 мл этанола, 80 мл 10%-го раствора HCl и 30 мл H₂O и перемешивали до расслоения. Далее водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором KHCO₃. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO₄. Из полученной смеси тиолы 3 и 4 выделили методом колоночной хроматографии на силикагеле.

(R)-2,2,2-трифтор-1-((1S,2R,3S,5R)-3-меркапто-6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гептан-2-ил)этан-1-ол (3). Выход: 90%; жёлт. масл. жидк.;+12.9° (c 0.9, CHCl₃); R_f 0.39 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см^-1): 3456 (OH), 1175, 1153, 1123 (CF₃).Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1.05 (3H, с, CH₃-8), 1.12 (1H, д, J = 9.5, H-7α), 1.25 (3H, с, CH₃-9), 1.86 (1H, д, J = 8.1, SH), 1.96-2.05 (2H, м, H-4α, H-1), 2.08 (1H, уш.д, J = 7.3, OH), 2.31-2.42 (2H, м, H-5, H-2), 2.54 (1H, м, H-7β), 2.67 (1H, м,H-4β), 3.44 (1H, м, H-3), 4.20 (1H, м, H-10). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 24.4 (C-8), 27.9 (C-9), 32.3 (C-3), 34.7 (C-7), 37.7 (C-6), 40.7 (C-4), 42.2 (C-1), 42.9 (C-5), 54.2 (C-2), 71.3 (квартет, J_F = 29.7, C-10), 125.4 (квартет, J_F = 282.9, C-11). Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): -76.5 (3F, с, CF₃-11).

(S)-2,2,2-трифтор-1-((1S,2R,3S,5R)-3-меркапто-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)этан-1-ол (4). Выход: 84%; жёлт. масл. жидк.;+52.6° (c 0.7, CHCl₃); R_f 0.17 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см^-1): 3443 (OH), 1171, 1152, 1123 (CF₃). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1.02 (3H, с, CH₃-8), 1.24 (1H, д, J = 9.5, H-7α), 1.24 (3H, с, CH₃-9), 1.95-2.04 (2H, м, H-4α, H-1), 2.18 (1H, м, H-5), 2.41-2.57 (2H, м, H-7β, H-2), 2.51 (1H, д, J = 5.9, SH), 2.71 (1H, м, H-4β), 2.85 (1H, уш.д, J = 6.6, OH), 3.59 (1H, м, H-3), 4.09 (1H, м, H-10). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 23.2 (C-8), 27.0 (C-9), 31.1 (C-3), 31.7 (C-7), 37.2 (C-6), 39.8 (C-4), 41.4 (C-1), 43.1 (C-5), 54.0 (C-2), 73.7 (квартет, J_F = 29.7, C-10), 125.0 (квартет, J_F = 284.0, C-11). Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): -76.2 (3F, с, CF₃-11).

Чтобы получить кристаллические производные для установления абсолютной конфигурации 2 и 4, был проведен синтез оксотиолана 7 с электроноакцепторной группой в бензольном кольце из тиола 4. Для соединения 7 получены монокристаллы, для которых выполнен РСА (Рисунок). Абсолютная конфигурация хиральных центров продукта установлена исходя из известной конфигурации исходного (1R)-(−)-миртеналя. Так, была установлена и конфигурация производных тиоацетатов 1, 2, тиолов 3, 4 и оксотиолана 7.

В колбу, снабжённую мешалкой, в атмосфере аргона поместили 1.00 ммоль тиола 4, 1.10 ммоль 4-нитробензальдегида, 0.05 ммоль p-TsOH и 7 мл бензола. Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 12 часов. После чего проводилось экстрагирование в этилацетате, органический слой промывали насыщенным раствором KHCO₃, затем раствор сушили над Na₂SO_4. Растворитель отгоняли в вакууме. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Растворитель отгоняли в вакууме.

(2R,4S,4aR,5S,7R,8aS)-6,6-диметил-2-(4-нитрофенил)-4-(трифторметил)гексагидро-4H-5,7-метанобензо[d][1,3]оксатиин (7). Выход: 62%; жёлт. кристаллы; т.пл. 88ºC; +12.4° (c 1.1, CHCl₃); R_f 0.29 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см^-1): 1523, 1350, 860, 723 (p-Ph-NO₂), 1177, 1150, 1131 (CF₃). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1.03 (1H, д, J = 10.3, H-7α), 1.23 (3H, с, CH₃-8), 1.33 (3H, с, CH₃-9), 1.83 (1H, дд, J = 13.6, 10.6, H-4α), 2.18 (1H, м, H-1), 2.35 (1H, м, H-5), 2.51 (1H, м, H-4β), 2.61-2.72 (2H, м, H-7β, H-2), 4.00 (1H, квартет, J = 9.5, H-3), 4.12 (1H, м, H-10), 6.16 (1H, c, H-1′), 7.65 (2H, д. J = 8.8, H-3′, H-7′), 8.23 (2H, д. J = 8.8, H-4′, H-6′). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 24.3 (C-8), 29.2 (C-9), 33.5 (C-4), 37.8 (C-7), 38.8 (C-6), 41.4 (C-3), 42.6 (C-1), 43.2 (C-5), 50.9 (C-2), 82.7 (квартет, J_F = 30.7, C-10), 85.6 (C-1′), 123.0 (квартет, J_F = 280.8, C-11), 123.7 (C-4′, 6′), 126.8 (C-3′, 7′), 144.5 (C-2′), 147.9 (C-5′). Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): -73.4 (3F, с, CF₃-11).

(1S,1'S)-1,1'-((1S,1'S,2R,2'R,3S,3'S,5R,5'R)-(((4-нитрофенил)метилен)бис(сульфандиил))бис(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3,2-диил))бис(2,2,2-трифторэтан-1-ол) (8). Выход: 11%; жёлт. масл. жидк.; +29.1° (c 0.7, CHCl₃); R_f 0.19 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см^-1): 1523, 1346, 866, 727 (p-Ph-NO₂), 1169, 1150, 1121 (CF₃). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1.03 (1H, д, J = 10.3, H-7α), 1.23 (3H, с, CH₃-8), 1.33 (3H, с, CH₃-9), 1.83 (1H, дд, J = 13.6, 10.6, H-4α), 2.18 (1H, м, H-1), 2.35 (1H, м, H-5), 2.51 (1H, м, H-4β), 2.61-2.72 (2H, м, H-7β, H-2), 4.00 (1H, квартет, J = 9.5, H-3), 4.12 (1H, м, H-10), 6.16 (1H, c, H-1′), 7.65 (2H, д. J = 8.8, H-3′, H-7′), 8.23 (2H, д. J = 8.8, H-4′, H-6′). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 24.3 (C-8), 29.2 (C-9), 33.5 (C-4), 37.8 (C-7), 38.8 (C-6), 41.4 (C-3), 42.6 (C-1), 43.2 (C-5), 50.9 (C-2), 82.7 (квартет, J_F = 30.7, C-10), 85.6 (C-1′), 123.0 (квартет, J_F = 280.8, C-11), 123.7 (C-4′, 6′), 126.8 (C-3′, 7′), 144.5 (C-2′), 147.9 (C-5′). Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): -73.4 (3F, с, CF₃-11).

Структура (2R,4S,4aR,5S,7R,8aS)-6,6-диметил-2-(4-нитрофенил)-4-(трифторметил)гексагидро-4H-5,7-метанобензо[d][1,3]оксатиина 7 по данным РСА

Таким образом, получены новые индивидуальные хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы, которые могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ.

Ниже приведено обоснование возможности реализации полученных соединений по назначению, а именно возможность использования в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности. Полученные трифторметилированные тиолы, как и их нефторированные монотерпеновые аналоги, могут быть использованы в синтезе N-замещённых фторсодержащих сульфинамидов, сульфиниминов, дисульфидов и сульфидов, проявляющих биологическую активность.

Примером использования монотерпеновых тиолов в качестве интермедиатов в синтезе N-замещённых фторсодержащих сульфинамидов, является получение этил (R)-2,2-дифтор-3-(2-гидроксифенил)-3-(((S)-((1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ил)сульфинил)амино)пропаноата, проявляющего противогрибковую активность против штамма Candida albicans [Д. Судариков, Ю. Крымская, Н. Ильченко, П. Слепухин, С. Рубцова, А. Кучин. Синтез и биологическая активность фторсодержащих аминопроизводных на основе 4-карантиола. Известия Академии наук. Серия химическая. 2018, 4, 731-742].

В этой работе также описан (R,1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметил-N-((S)-2,2,2-трифтор-1-(2-гидроксифенил)этил)бицикло[4.1.0]гептан-3-сульфинамид, полученный на основе 4-каранола, который проявляет противомикробную активность против штамма Acinetobacter baumannii.

Другим примером использования монотерпеновых тиолов является синтез (S,1S,2R,3S,5R)-2-(гидроксиметил)-6,6-диметил-N-(4-нитробензил)бицикло[3.1.1]гептан-3-сульфинамида, обладающего антиоксидантной и мембранопротекторной активностью [D. Sudarikov, Y. Krymskaya, O. Shevchenko, P. Slepukhin, S. Rubtsova, A. Kutchin. Synthesis and Antioxidant Activity of Carane and Pinane Based Sulfenimines and Sulfinimines. Chem. Biodiversity. 2019, 16, e1900413].

Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты структурной формулы (1, 2) и тиолы структурной формулы (3, 4) пинанового ряда, полученные в виде индивидуальных диастереомеров: