Хиральные γ-кетосульфанильные производные пинановой структуры и способ их получения

Настоящее изобретение относится к хиральному γ-кетосульфанильному производному пинановой структуры (RSR¹) формулы (I):

где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется атом серы (-S-), исключая:

Также предлагаемое изобретение относится к способу получение заявленного хирального γ-кетосульфанильного производного пинановой структуры (RSR¹) формулы (I). Технический результат - расширение арсенала новых хиральных γ-кетосульфанильных производных пинановой структуры, являющихся перспективными субстратами для получения сульфинил- и сульфонилсодержащих соединений - потенциальных биологически активных веществ. 2 н.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к получению хиральных γ-кетосульфанильных производных пинановой структуры, в частности 2-кетотиоацетата (RSАс), 3-кетотиобензоата (RSBz), 2- и 3-кетотиолов (RSН) и -дисульфидов (RSSR).

В литературе описан синтез монофунциональных карановых, п-ментановых, пинановых и борнановых тиолов, дисульфидов и тиоацетильных производных [Banach A., Ścianowski Ja., Ozimek P. Phosphorus, Sulfur, Silicon Rel. Elements. 2014, 189, 274-284. DOI: 10.1080/10426507.2013.819867]. Известны полифункциональные серосодержащие соединения карановой, п-ментановой, пинановой и борнановой структур, где наряду с сульфанильной группой присутствует гидрокси-группа [О.А.Банина, Д.В.Судариков, Ю.В.Крымская, Л.Л.Фролова, А.В.Кучин, ХПС, 2015, 2, 231] или двойная связь [Вакуленко И.А., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Артемова Н.П., Фролова Л.Л., Кучин А.В. ХПС. 2005, 6, 585; Gadras, J. Dungues, R. Calas, G. Deleris. J. Org. Chem. 1984, 49, 442]. Из серосодержащих терпеноидов с кето-группой известна сульфокамфорная кислота и некоторые сульфиды с кето-группой в пинановом углеродном скелете [D. M. Vialemaringe, Marie-Josephe Bourgeois, M. Campagnole, E. Montaudon, Helvetica Chimica Acta, 2000, 83(3), 616].

В работе [О.А.Банина, Д.В.Судариков, Ю.В.Крымская, Л.Л.Фролова, А.В.Кучин, ХПС, 2015, 2, 231] (наиболее близкий аналог) получена неразделимая смесь диастереомеров 3-кетотиоацетатов пинановой структуры. Способ включает получение пинокарвона из β-пинена, далее ацилирование тиоуксусной кислотой и дезацилирование алюмогидридом лития (LiAlH₄). Однако известный способ не позволяет получить диастереомерно чистые 3-кетотиоацетаты пинановой структуры, так как в описанных условиях (-5°C, без растворителя, 3 ч) образуется смесь тиоацетатов (R)- и (S)-конфигурации по атому С(2) (de 33%). При деацилировании полученных тиоацетатов LiAlH₄ до тиолов кето-группа восстанавливается до гидрокси-группы, следовательно, данный способ не позволяет получить 3-кетотиол и -дисульфид.

Прямых аналогов получения 2-кетосульфанильных производных пинановой структуры не выявлено. Для их получения необходимо из β-пинена получить 2-норпинанон с последующим ацилированием тиоуксусной кислотой. Известен способ [M. Gianini, A. von Zelewsky. Synthesis. 1996, June, 702. Doi: 10.1055/s-1996-4280], в котором из β-пинена получают нопинон, затем - кетоенол, и далее - 2-норпинанон. Однако стадия получения кетоенола протекает в присутствии NaNH₂ при кипячении в течение 15 ч, а выход продукта не превышает 71%. Стадии ацилирования и дезацилирования по способу [О.А.Банина, Д.В.Судариков, Ю.В.Крымская, Л.Л.Фролова, А.В.Кучин, ХПС, 2015, 2, 231] (наиболее близкий аналог стадий) требует охлаждения до -5°С, времени реакции до 3 ч, а при дезацилировании полученного кетотиоацетата LiAlH₄ до тиола кето-группа восстанавливается до гидрокси-группы.

Задачей настоящего изобретения является синтез новых хиральных γ-кетосульфанильных производных пинановой структуры и разработка эффективных способов их получения.

Технический результат заключается в расширении арсенала новых хиральных γ-кетосульфанильных производных пинановой структуры, полученных в индивидуальном виде, являющихся перспективными субстратами для получения сульфинил- и сульфонилсодержащих соединений - потенциальных биологически активных веществ.

Технический результат способа получения хиральных 2-кетосульфанильных производных пинановой структуры заключается в оптимизации стадии получения кетоенола с повышением его выхода на 25%, сокращением времени реакции в 3 раза и упрощением процесса за счет исключения кипячения; в упрощении стадии ацилирования 2-норпинанона за счет исключения охлаждения и в сокращении времени реакции в 18 раз; а также в хемоселективности стадии деацилирования 2-кетотиоацетата и сохранении кето-группы у целевых продуктов.

Технический результат способа получения хиральных 3-кетосульфанильных производных пинановой структуры заключается в увеличении стереоселективности образования 3-кетотиоацетата (2S)-конфигурации в 3 раза (de 93%), а также в хемоселективности деацилирования 3-кетотиоацетата и сохранении кето-группы у целевых продуктов.

Технический результат достигается получением хиральных γ-кетосульфанильных производных пинановой структуры (RSR¹) формулы (I):

где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется атом серы (-S-), исключая:

.

Технический результат способа получения хиральных 2-кетосульфанильных производных пинановой структуры достигается тем, что из β-пинена получают нопинон, далее - кетоенол, затем - 2-норпинанон, из которого реакцией присоединения тиоуксусной кислоты получают 2-кетотиоацетат, из которого деацилированием - соответствующие тиол и дисульфид; при этом, по изобретению, стадию получения кетоенола модифицируют, а именно к раствору (-)-нопинона в тетрагидрофуране, охлажденному до 0°С, прибавляют t-BuOK, затем прикапывают раствор изоамилформиата в тетрагидрофуране, перемешивают 6 часов при комнатной температуре, стадию ацилирования 2-норпинанона проводят в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 5-15 мин, стадию деацилирования 2-кетотиоацетата проводят с использованием гидразингидрата (NH₂NH₂·H₂O).

Технический результат способа получения хиральных 3-кетосульфанильных производных пинановой структуры достигается тем, что окислением (-)-β-пинена получают транс-пинокарвеол, затем - пинокарвон, далее пинокарвон ацилируют тиокислотами для получения тиокарбоксилатов, последние деацилируют до тиолов и дисульфидов, при этом, по изобретению, стадию ацилирования пинокарвона проводят при температуре - 50 ÷ - 65°C в тетрагидрофуране или дихлорметане, стадию деацилирования тиокарбоксилатов проводят с использованием гидразингидрата (NH₂NH₂·H₂O).

Получение соединений осуществляется следующим образом.

Для получения хиральных γ-кетосульфанильных производных пинановой структуры использовали метод, включающий синтез α-,β-ненасыщенных карбонильных соединений на основе (-)-β-пинена, далее синтез тиокарбоксилатов реакцией присоединения тиокислот по двойной связи α-,β-ненасыщенных карбонильных соединений и последующее деацилирование (схема 1, 2). Способ позволяет получить целевые продукты с сохранением структуры терпенового фрагмента и кето-группы в пинановом скелете с хорошими выходами.

Синтез 2-кетосульфанильных производных на основе β-пинена осуществляли по схеме 1. Из (-)-β-пинена 1 многостадийным синтезом получили 2-норпинанон 2 по методике [M. Gianini, A. von Zelewsky. Synthesis. 1996, June, 702. Doi: 10.1055/s-1996-4280], в которой стадия получения кетоенола 3 была модифицирована, а именно к раствору (-)-нопинона 4 в тетрагидрофуране, охлажденному до 0°С, прибавляли t-BuOK; после растворения t-BuOK в смесь прикапывали раствор изоамилформиата в тетрагидрофуране, перемешивали 6 часов при комнатной температуре. В дальнейшем соединение 3 использовали без дополнительной очистки.

Схема 1. Синтез 2-кетосульфанильных производных на основе β-пинена

Присоединение тиоуксусной кислоты к 2-норпинанону 2 проводили по модифицированной методике [F. Martínez-Ramos, M. E. Vargas-Díaz, L. Chacón-García, J. Tamariz, P. Joseph-Nathan, L. G. Zepeda, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 3095] в присутствии каталитических количеств пиридина в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 5-15 мин. Синтез кетотиоацетата 5 проходит диастереоселективно с образованием единственного (3R)-изомера (схема 1). Деацилирование тиоацетата 5 гидразингидратом (NH₂NH₂·H₂O) в течение 4 ч приводит к 2-кетотиолу (3R)-6 (далее 6) и дисульфиду (3R)-7 (далее 7) в соотношении 3:1 соответственно.

Синтез 3-кетосульфанильных производных на основе β-пинена осуществляли по схеме 2. По методике [M. A. Umbreit, K. B. Sharpless, J.Am.Chem.Soc. 1977, 99, 5526] (-)-β-пинен 1 окисляли t-BuOOH в присутствии каталитических количеств SeO₂ при комнатной температуре до транс-пинокарвеола 8, который затем окисляли активным MnO₂ в СH₂Cl₂ до пинокарвона 9.

Схема 2. Синтез 3-кетосульфанильных производных на основе β-пинена

Для получения диастереомерно чистого тиоацетата (2S)-10 оптимизировали методику [F. Martínez-Ramos, M. E. Vargas-Díaz, L. Chacón-García, J. Tamariz, P. Joseph-Nathan, L. G. Zepeda, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 3095]. Нами варьировались такие условия, как растворитель (дихлорметан, ТГФ), реагент (тиоуксусная, тиобензойная кислоты) и температура (-5 ÷ -65°C). Выявлено, что снижение температуры реакции приводит к повышению стереоселективности в отношении соединений (2S)-10, (2S)-11 от de 33% до 93% (схема 2).

Использование тиоуксусной кислоты для ацилирования пинокарвона 9 является предпочтительным, так как деацилирование тиоацетата (2S)-10 до тиола (2S)-12 гидразин гидратом происходит в течение 4-5 ч с выходом до 90%, в то время как тиобензоата (2S)-11 - с выходом 38-50% вследствие неполной конверсии. Увеличение времени деацилирования (2S)-11 до 24 ч приводит к образованию соответствующего дисульфида (2S)-13 (80%) (схема 2).

Таким образом, оптимальными условиями для стадии ацилирования являются использование тиоуксусной кислоты, тетрагидрофуран в качестве растворителя, присутствие каталитических количеств пиридина и температура синтеза - 60 ÷ -65°C.

Структура соединений 5-7 и 10-13 подтверждена методами ЯМР и ИК спектроскопии и данными элементного анализа. ИК спектры соединений регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в тонком слое. Спектры ЯМР ¹H и ¹³C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для ¹Н и 75.48 МГц для ¹³С) в растворах CDCl₃ и ДМСО-d⁶. Полное отнесение сигналов ¹Н и ¹³С выполняли с помощью двумерных гомо- (¹H-¹H COSY, ¹H-¹H NOESY) и гетероядерных экспериментов (¹H-¹³C HSQC, HMBC). Соотношение (S)- и (R)-производных определяли методом спектроскопии ЯМР ¹Н по величинам интегральных интенсивностей сигналов соответствующих протонов H10b. Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Sorbfil, проявитель - раствор ванилина в EtOH. Элементный анализ выполняли с использованием автоматического анализатора марки ЕА 1110 CHNS-O. Все реакции проводились с использованием свежеперегнанных растворителей. Колоночную хроматографию выполняли на силикагеле Alfa Aesar (0.06-0.2 мм). Температуру плавления определяли на приборе Gallenkamp MPD350BM3.5 фирмы Sanyo и не корректировали. Угол оптического вращения измеряли на автоматизированном цифровом поляриметре Optical Activity PolAAr 3001 (Англия).

(-)-β-Пинен (1) - коммерческий продукт производства Sigma Aldrich, чистота 99%, (чистый). Гидразин гидрат - коммерческий продукт производства Alfa Aesar, чистота 98%.

Получение соединений показано на следующих примерах.

(1R,5R,E)-3-(Гидроксиметилен)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-он (3). К раствору (-)-нопинона (11.4 ммоль, 1.575 г) в 20 мл ТГФ, охлажденному до 0°С, прибавляли t-BuOK (15.38 ммоль, 1.726 г). После растворения t-BuOK в смесь прикапывали раствор изоамилформиата (15.38 ммоль, 1.726 г) в 10 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали 6 часов при комнатной температуре. ТГФ отгоняли, к сухому остатку прибавляли 30 мл воды и доводили до pH = 6-7 10%-м раствором HCl, экстрагировали Et₂O (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над Na₂SO₄, растворитель отгоняли. Получили 1.818 г кетоенола 3. Выход 96%. В дальнейшем соединение 3 использовали без дополнительной очистки. Физико-химические характеристики соответствуют литературным данным [L. E. Nikitina, N. P. Artemova, V. A. Startseva, I. V. Fedyunina, V. V. Klochkov, Chem. Nat. Comp. 2017, 53(5), 811].

S-(((1R,3R,5R)-6,6-Диметил-2-оксобицикло[3.1.1]гептан-3-ил)метил) этантиоат (5). К 3.0 г (0.02 моль) 2-норпинанона 2 при комнатной температуре в 18 мл ТГФ при перемешивании добавляли 2 капли пиридина (1 мол. %) и 3.0 г (0.04 моль) тиоуксусной кислоты. Время синтеза 0.08-0.25 ч. Контроль за ходом реакции проводили по ТСХ (элюент - CH₂Cl₂, проявитель - раствор ванилина в EtOH). Добавляли для экстракции CH₂Cl₂ и насыщенный раствор NaHCO₃. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, удаляли растворитель при пониженном давлении. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюент - CH₂Cl₂). Выход 3.6 г (79%, de 98%). Светло-желтая жидкость. (с 0.35, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 0.77 (с, 3H, H⁸), 1.35 (с, 3H, H⁹), 1.61 (dd, 1H, H^4а, J=13.1, 8.1), 1.72 (d, 1H, H^7a, J=10.5), 2.23-2.31 (м, 1H, H⁵), 2.36 (s, 3H, CH₃^Ac), 2.38–2.53 (m, 2H, H^4β, H^7b), 2.63 (t, 1H, H¹, J=5.1), 2.78-2.92 (m, 1H, H³), 3.00 (dd, 1H, H^10а, J=13.3, 7.84), 3.41 (dd, 1H, H^10b, J=13.5, 5.5). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.9 (C⁸), 25.2 (C⁷), 26.3 (C⁹), 28.2 (C⁴), 28.5 (C¹⁰), 30.5 (C^Ac), 40.7 (C⁵), 42.8 (C³), 43.4 (C⁶), 57.5 (C¹), 195.8 (C²), 213.8 (C^Ac=O). ИК спектр (KBr, ν, cm^–1): 628, 954, 1024, 1109, 1136 st (C-O), 1199, 1253, 1352, 1419, 1460, 1693 st (С=O), 1708 st (С=O), 2872 st, 2927 st; Вычислено (%) для С₁₂Н₁₈O₂S: C 63.68, H 8.02, S 14.16; Найдено: С 63.65, Н 7.96, S 14.20.

(1R,3R,5R)-3-(Тиометил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-он (6). К раствору 0.23 г (1 ммоль) тиоацетата 5 в 2.3 мл ТГФ, охлажденного до 0°С, добавляли по каплям 0.1 г (2 ммоль) гидразин гидрат, перемешивали 4 ч. К реакционной смеси добавляли 1 Н раствор HCl (2 ммоль) для отмывания от гидразин гидрата, экстрагировали Et₂O (3×20), промывали насыщенным раствором NaCl. Экстракт сушили над Na₂SO₄, удаляли растворитель при пониженном давлении. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюент - CНCl₃). Выход 0.14 г (75%). Прозрачная жидкость. (с 0.27, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 0.75 (с, 3H, H⁸), 1.33 (с, 3H, H⁹), 1.56-1.62 (m, 1H, H^4a), 1.65 (t, 1H, SH, J=8.6), 1.71 (d, 1H, H^7a, J=9.9), 2.25-2.34 (м, 1H, H⁵), 2.40-2.54 (m, 3H, H^4b, H^7b, H^10а), 2.54–2.62 (m, 1H, H¹), 2.72-2.86 (m, 1H, H³), 3.15 (ddd, 1H, H^10b, J=13.5, 8.9, 4.6). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.9 (C⁸), 24.4 (C¹⁰), 25.4 (C⁷), 26.3 (C⁹), 28.0 (C⁴), 40.7 (C⁵), 43.2 (C⁶), 45.5 (C³), 57.5 (C¹), 214.1 (C²). ИК спектр (KBr, ν, cm^–1): 472, 534, 628, 954, 1026, 1087, 1172, 1199, 1253, 1315, 1346, 1369, 1386, 1458, 1707 c (С=O), 2567 (SH), 2870 c, 2931 c; Вычислено (%) для С₁₀Н₁₆OS: C 65.17, H 8.75, S 17.40; Найдено (%): С 65.35, Н 8.76, S 17.49.

(1R,1'R,3R,3'R,5R,5'R)-3,3'-(Дисульфандиил-бис(метилен))бис(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-он) (7). Получен аналогично тиолу 6. Выход 0.05 г (25%). Белый порошок. Т. пл. 97-99°С. (с 0.51, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 0.72 (с, 3H, H⁸), 1.32 (с, 3H, H⁹), 1.58 (dd, 1H, H^4a), 1.74 (d, 1H, H^7a, J=10.6), 2.23-2.32 (м, 1H, H⁵), 2.40-2.53 (m, 3H, H^4b, H^7b, H^10а), 2.60 (t, 1H, H¹, J=5.28), 2.94-3.07 (m, 1H, H³), 3.52 (dd, 1H, H^10b, J=13.2, 3.9). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 22.0 (C⁸), 25.3 (C⁷), 26.2 (C⁹), 28.6 (C⁴), 38.4 (C¹⁰), 40.7 (C⁵), 41.7 (C³), 42.9 (C⁶), 57.6 (C¹), 214.3 (C²). ИК спектр (KBr, ν, cm^–1): 472, 536, 1024, 1197, 1253, 1311, 1705 c (С=O), 2868 c, 2941 c; Вычислено (%) для С₂₀Н₃₀O₂S₂: C 65.53, H 8.25, S 17.49; Найдено (%): С 66.05, Н 8.36, S 17.30.

S-(((1S,2S,5R)-6,6-Диметил-3-оксобицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил) этантиоат ((2S)-10). Раствор 3.0 г (0.02 моль) пинокарвона 9 в 18 мл ТГФ при перемешивании охлаждали до -65°С, добавляли 2 капли пиридина (~1 мол. %), а затем по каплям раствор 3.0 г (0.04 моль) тиоуксусной кислоты в 18 мл ТГФ. Контроль по ТСХ (элюент - петролейный эфир : этилацетат = 5:1, проявитель - раствор ванилина в EtOH). Смесь перемешивали 6 ч, затем добавляли для экстракции Et₂O и насыщенный раствор NaHCO₃. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, удаляли растворитель при пониженном давлении. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюент - CH₂Cl₂:Et₂O = 30:1). Выход 3.8 г (84%, de 92%). Светло-желтая жидкость. (с 0.25, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 0.95 (с, 3H, H⁸), 1.17 (д, 1H, H^7а, J=10.3), 1.33 (с, 3H, H⁹), 2.11-2.18 (м, 1H, H⁵), 2.22–2.30 (м, 1H, H¹), 2.34 (с, 3H, H¹²), 2.46-2.60 (м, 2H, H², H^4а), 2.64-2.73 (м, 2Н, H^4b, H^7b), 2.96 (дд, 1H, H^10a, J=13.9, 9.8), 3.47 (dd, 1H, H^10b, J=13.2, 4.6). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.7 (C⁸), 26.7 (C⁹), 30.1 (C¹⁰), 30.4 (C¹²), 33.9 (C⁷), 38.6 (C⁵), 39.1 (C⁶), 41.6 (C¹), 44.6 (C⁴), 56.6 (C²), 195.3 (С¹¹), 211.5 (C³). ИК спектр (KBr, ν, cm^–1): 628, 756, 822, 957, 1047, 1134 c, 1199, 1325, 1411, 1469, 1691 c (С=O), 1712 c (С=O), 2877 c, 2929 c, 2968 c; Вычислено (%) для С₁₂Н₁₈O₂S: C 63.68, H 8.02, S 14.16; Найдено (%): С 63.65, Н 8.16, S 14.20.

S-(((1S,2S,5R)-6,6-Диметил-3-оксобицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил) бензотиоат ((2S)-11). Получали реакцией пинокарвона 9 с тиобензойной кислотой аналогично тиоацетату (2S)-10. Выход 68% (de 93%). Прозрачная жидкость. (с 0.23, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 1.01 (с, 3H, H⁸), 1.19 (д, 1H, H^7а, J=10.3), 1.34 (с, 3H, H⁹), 2.10–2.19 (м, 1H, H⁵), 2.34 (т, 1H, H¹, J=6.2), 2.52–2.78 м (м, 4H, H², H^4а, H^4b, H^7b), 3.16 (дд, 1H, H^10а, J=13.6, 10.0), 3.69 (дд, 1H, H^10b, J=13.9, 4.7), 7.45 (т, 2H, H^Ar, J=7.7), 7.53-7.62 (м, 1H, H^Ar), 7.98 (д, 2H, H^Ar, J=8.7). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.7 (C⁸), 26.7 (C⁹), 29.9 (C¹⁰), 33.9 (C⁷), 38.6 (C⁵), 39.1 (C⁶), 41.7 (C¹), 44.7 (C⁴), 56.7 (C²), 127.1 (С^Ar), 128.5 (С^Ar), 133.3 (С^Ar), 136.8 (С^Ar), 191.4 (С^Ar), 211.5 (C³). Вычислено (%) для С₁₇Н₂₀O₂S: C 70.80, H 6.99, S 11.12; Найдено (%): С 70.65, Н 7.06, S 11.20.

(1S,2S,5R)-2-(Тиометил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-он ((2S)-12). Получали аналогично тиолу 6 из тиоацетата (2S)-10. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюент - CH₂Cl₂ : Et₂O = 30:1). Выход 90%. Прозрачная жидкость. (с 0.22, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 0.83 (с, 3H, H⁸), 1.19 (д, 1H, H^7а, J=10.8), 1.33 (с, 3H, H⁹), 1.56 (т, 1H, SH, J=8.21), 2.09-2.18 (м, 1H, H⁵), 2.31-2.41 (м, 1H, H^10а), 2.44–2.52 (м, 2Н, H¹, H²), 2.54-2.29 (м, 1H, H^4а), 2.60-2.74 (м, 1H, H^4b, H^7b), 3.27-3.38 (м, 1H, H^10b). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.7 (C⁸), 25.6 (C¹⁰), 26.7 (C⁹), 33.8 (C⁷), 38.5 (C⁵), 39.0 (C⁶), 40.6 (C¹), 44.5 (C⁴), 60.2 (C²), 211.6 (C³). ИК спектр (KBr, ν, cm^–1): 486, 734, 952, 1047, 1080, 1159, 1201, 1271, 1323, 1409, 1467, 1710 c (С=O), 2567 (SH), 2877 c, 2923 c, 2970 c; Вычислено (%) для С₁₀Н₁₆OS: C 65.17, H 8.75, S 17.40; Найдено (%): С 65.65, Н 8.76, S 17.49.

(1S,1'S,2S,2'S,5R,5'R)-2,2'-(Дисульфандиил-бис(метилен))бис(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-он) ((2S)-13). Получен аналогично тиолу (2S)-6 из тиобензоата ((2S)-11. Время синтеза 24 ч. Выход 80%. Белый порошок. Т. пл. 93-95°С. (с 0.23, CHCl₃). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Hz): 0.88 (с, 3H, H⁸), 1.26 (д, 1H, H^7а, J=10.6), 1.37 (с, 3H, H⁹), 2.18 (дд, 1H, H⁵, J=5.9, 2.8), 2.42-2.58 (м, 2H, H¹, H^10а), 2.58-2.82 (м, 4Н, H², H⁴, H^7b), 3.53 (дд, 1H, H^10b, J=13.3, 3.6). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 21.9 (C⁸), 26.7 (C⁹), 33.9 (C⁷), 38.7 (C⁵), 38.9 (C¹⁰), 39.1 (C⁶), 40.9 (C¹), 44.6 (C⁴), 55.7 (C²), 212.1 (C³). ИК спектр (KBr, ν, cm^–1): 470, 489, 1047, 1078, 1157, 1999, 1321, 1409, 1467, 1710 c (С=O), 2883 c, 2924 c, 2972 c. Вычислено (%) для С₂₀Н₃₀O₂S₂: C 65.53, H 8.25, S 17.49; Найдено (%): С 65.85, Н 8.30, S 17.40.

Обоснование применения.

Синтез ацилсульфанильных и сульфанильных производных открывает пути к получению разнообразных классов соединений: дисульфидов, сульфоксидов, тиолсульфонатов и -сульфинатов, сульфоновых кислот, сульфин- и сульфонхлоридов, сульфин- и сульфонамидов, сульфен-, сульфин- и сульфониминов и др., которые являются потенциальными биологически активными соединениями или полупродуктами в тонком органическом синтезе (схема 3).

Схема 3. Синтез γ-кетосульфинил- и -сульфонилпроизводных пинановой структуры

Серосодержащие монотерпеноиды проявляют противогрибковую, противовоспалительную, антихеликобактерную, противоопухолевую и другие виды биологической активности [Nikitina L.E., Artemova N.P., Startseva V.A., Fedyunina I.V., Klochkov V.V. Chem. Nat. Comp. 2017, 53 (5), 811-819. DOI: 10.1007/s10600-017-2131-z].

Сульфокамфорная кислота используется в производстве лекарственных препаратов, обладающих коронарорасширяющей способностью, антибактериальной активностью, болеутоляющим свойством (сульфокамфокаин, полусинтетические пенициллины и цефалоспорины). Тиолсульфонаты (RSO₂SR) обладают бактерицидной и фунгицидной активностями [D.R. Hogg. In Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 3, Sulphur Compounds. (Eds. D. Barton, W.D. Ollis). Pergamon Press: Oxford, 1979]. Сульфокислоты RSO₃H и сульфохлориды RSO₂Cl используются в качестве полупродуктов в органическом синтезе лекарственных препаратов [Котегов Н. А., Белогурова Н. В., Зырянов В. А., Тупикина В. Г., Петров А. Ю., Пат. 2119332 (1995). РФ. Б.И. 1998, № 27]. Пинановые гидрокситиолсульфонаты (RSO₂SR) проявляют антимикробную активность в отношении Candida albicans, Staphylococcus aureus и Cryptococcus neoformans [Гребенкина О.Н., Лезина О.М., Изместьев Е.С., Судариков Д.В., Пестова С.В., Рубцова С.А., Кучин А.В. ЖОрХ. 2017, 53 (6), 844.]. Монотерпеновые сульфонамиды (RSO₂NR¹) на основе камфоры обладают ингибирующей активностью в отношении вирусов Эбола и Марбург [А.С.Соколова, Д.В.Баранова, О.И.Яровая, Д.С.Баев, О.А.Полежаева и др. Изв. АН, Сер. Хим., 2019, 5, 1041]. Энантиомеры транс-миртанилсульфонамида, содержащие группы NH₂, пиперазиновый и хлорфенильный фрагменты, являются антагонистами белок-белкового взаимодействия Bcl-2 [N. Yusuff, M. Dore, C. Joud, M. Visser, C. Springer, X. Xie, K. Herlihy, D. Porter, B. B. Toure. ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3(7), 579. doi: 10.1021/ml300095a].

1. Хиральное γ-кетосульфанильное производное пинановой структуры (RSR¹) формулы (I):

где звездочкой обозначена связь, к которой присоединяется атом серы (-S-), исключая:

2. Способ получения хирального γ-кетосульфанильного производного пинановой структуры (RSR¹) формулы (I) по п.1, где в случае хирального 2-кетосульфанильного производного пинановой структуры способ заключается в том, что из β-пинена получают нопинон, далее – кетоенол, затем – 2-норпинанон, из которого реакцией присоединения тиоуксусной кислоты получают 2-кетотиоацетат, из которого деацилированием – соответствующие тиол и дисульфид, при этом стадию получения кетоенола модифицируют, а именно к раствору (−)-нопинона в тетрагидрофуране, охлажденному до 0°С, прибавляют t-BuOK, затем прикапывают раствор изоамилформиата в тетрагидрофуране, перемешивают смесь 6 часов при комнатной температуре, стадию ацилирования 2-норпинанона проводят в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 5–15 мин, стадию деацилирования 2-кетотиоацетата проводят с использованием гидразингидрата, а в случае хирального 3-кетосульфанильного производного пинановой структуры способ заключается в том, что окислением (–)-β-пинена получают транс-пинокарвеол, затем – пинокарвон, далее пинокарвон ацилируют тиокислотами для получения тиокарбоксилатов, последние деацилируют до тиолов и дисульфидов, при этом стадию ацилирования пинокарвона проводят при температуре – 50-65°C в тетрагидрофуране или дихлорметане, стадию деацилирования тиокарбоксилатов проводят с использованием гидразингидрата.