Патент ссср 320998

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

320998

Союз Советскик

Социзлистическил

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 11.II.1970 (№ 1404357/23-4)

Приоритет 17.11.1969, № А 1561/69, Австрия

Опубликовано 04.XI.1971. Бюллетень № 34

МПК С 07с 173/00

УДК 547.689.6(088,8) Дата опубликования огшсания 30.111.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Шлегль, Геза Шрамм и Вернер Обендорф (Австрия) вСесоюзнАЯ !

Иностранная фирма

«Остеррайхише Штикштоффверке А Г.» ) 1" 1-"От:т ПЕИЩф.."" (Австрия) 51т Б.пц(" .-цд

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕНАСЫ1ЦЕННЬ1Х АМИНОСТЕРОИДОВ

Изобретение относится к получению новых ненасыщенных аминостероидов, которые являются ценными промежуточными продуктами в синтезе физиологически активных соединений.

Предлагаемый новый способ получения ненасыщенных аминостероидов общей формулы

=т/.: г1(. Р"

H,гH

С

OB ..Н

С

ОЙ

СНз

1 I где X — У вЂ” группа — С вЂ” С̈́— С=СН

Н

I или — С вЂ” СН,; А — С=О,С=NOH, !

R OR", С

К ОК"

Комитет по делам изобретений и открытий ори Совете 1т1инистрое

СССР

R, R" — алкил или аралкил;

R — водород, алкил или ацпльный остаток алифатической, аралифатической или ароматической карбоновой кислоты, или два R" вместе с атомом азота образуют остаток 5- или б-членного гетероцикла;

R"" †водор, алкил или ацильньш остаток алифатической, аралифатичеекой или ароматической карбоповой кислоты, который может быть замещен аминогруппой, или ацпльньш остаток алифатической, аралифатической или ароматической сульфокислоты, причем когда

А — С=О, C =NOH, C=N, N или С

О1

R OR"

25 а группа Х вЂ” У является насыщенной, 4-ый и

5-ый атомы углерода связаны двойной связью, Z и à — водород или один из них водород, а другой окси- или ацилоксигруппа, заключается в TQM, что Л з, з-ненасыщенные аминостеропды

30 общей формулы где Х, У, А, Z и Z имеют вышеуказанные значения, смешивают с органическим рясгворителем, 1шпример с ароматическим или цш(лоялиф11тичсским у Глеводородом, дпялкиловым э(1)и ром, циклическим эфиром, ялкиляцетатом или ииридииом, преиму1цествснпо прп теми(.рятурс кипения растворителя, и присутствии органических карбоиовых кислот, например уксусной кислоты, с выделением целевого продукта известными приемами.

Использование кетопов и ялифятических ylлеводородов в качестве растворителей ие очень желательно из-за незначительной растворимости в пих исходных соединений. В ялифятических спиртах (метиловый и этиловьш, например) указанная реакция HC идет, а в галоидсодержащих растворителях имеют место нежелательные побочные реакции.

Скорость превращения в очень большой степени зависит от природы используемого растворителя. Так, в бензоле превращение заканчивается через 1 час, в то время как для окончания реакции в циклогексане необходимо

15 час. Однако время превращения может быть уменьшено до 60 и даже до 5 — 20 мин, если к реакционной смеси добавить некоторое количество органической карбоиовой кислоты, например уксусной или пропионовой. Для достижения оптимального эффекта добавля1от

1 — 2 эквивалента карбоновой кислоты по отношению к исходному соединеншо. Уменьшение или зпа штельное увеличение количества вводимой кислоты вызывает замедление реакции.

Ускорение реакции происходит только при добавлении органической карбоповой кислоты.

Сульфоновые и минеральные кислоты ие дгпот такого эффекта.

Скорость превращения может быть увеличена путем небольшого повышения температуры реакции, вплоть до температуры кииеш!я растворителя.

Окончание реакции может быть установлено с помощью физических методов измерения, llяпример методом тонкослойиой хроматографии, измерения удельного вращения или циркулярного дихроизма.

По окончании реакции AI) o-аминостероиды выделяют из реакционной среды при уиаривяиии растворителя. Получеииь!й иеочищеши,ш продукт может быть использован для дальнейшей переработки. Но для установления точных физико-химических констант его подвергают тонкой очистке путем сублимации.

320998

Исходные Л 2р)-11енасы!цепные ям)!ностеро11. ды могут быть получены при обработке соответствующих App/1-имониевых солей веществом щелочного характера в присутствии смеси воды и смешивающегося с пей органического растворителя. Л. /)ч-11моиисвые соли получают при дегидрировяшш соответствующего Л22/)чнясыщенного стероида, например демиссидииа и соланидиня, в присутствии солей ртути и ио10 следующем разделении путем фракциоиированной кристаллизации из метилового спирта смеси изомеров трудиорястворимой App/р;-имониевой соли и легко растворимой Л!6/)ч-имониевой соли.

5

Пример 1. 100 мг 3-()-ацетокси-5-а-солаиид-22/23/-еия рястворякгг при 25 С в 10 мл этилацетата, свободного от кислоты, и к приготовленному раствору добавляют 26 11л ледя20 ной уксусной кислоты. Сразу после добявлеш!я ледяной уксусной кислоты происходит быстрая изомеризация, которую можно контролировать с помощ)ио тонкослойиой хроматографии или поляриметрически. Через 20 мин

25 ряствop п()омывают 3%-ным двууглекислым натрием, высушивают иад сернокислым натрием и затем в вакууме отгоняют растворитель. Получают ярко-желтого цвета кристаллы 3-(3-яцетокси-5-с/,-солаиид-20/22-ена. Т. пл.

50 (68 — 171 С. Выход почти количественный, (о) 4 ==+131 (н-бутилацетат), R/ 0,84 (бензол:метиловый спирт= 10: 1., окись ал омипии). Характерная полоса иогло.

55 щения в И(-спектре около 1673 см-).

Исходный 3+яцетокси-5-и-соланид-22/23/-ен получают при взаимодействии 3-Р-ацетоксидемиссидииа в уксуснокислом растворе с ацета40 том ртути при температуре кипения, причем после отделения и выделения твердого меркуроацетата из фильтрата, удаления остатков солей ртути с помощью сероводорода, перхлорной кислотой осаждают смесь изомерны:(45 имоиийиерхлоратов. При фракциоиироваиной кристаллизации смеси нз метилового спирта выделяют перхлорат 3-Р-ацетокси-5-а-соланид22/1(-ена (этот продукт выделяется в первой фракции). После обработки гидроокисью нат50 рия в смеси ацетона и воды (3:1) из него получаютют 3+ ацетокси-5-к-сол а н ид-22/23/-ен, R/

0,20 (бепзол:метиловый спирт=10:1, окись яиоминия G).

Пример 2. Раствор 1000 мг 3-Р-ацетокси5-c(-солаиид-22/23-ена в 100 мл циклогексана, содержащего на 1000 об. ч. 0,3 об. ч. ледяной уксусной кислоты, выдерживают 20 мин ири

30 С. Реакционную массу промывают 1N едким иятром до полного удаления кислоты, затем высушивают иад сериокислым натрием и отгоняют растворитель в вакууме. Получают почти бесцветный 3-(>-яцетокси-5-а-соланид20/22/-ен, Т. пл. 170 — 175 С; (сс)зо =+125 С

65 (и-бутилацетат); К/ 0,84.

В последующих примерах за ходом реакции следят по изменению угла вращения (поляриметрически). Прекращение изменения угла вращения свидетельствует о том, ITD реакция закончилась.

З20998

6 ре. После упариванпя растворителя в вакууме желтоватый кристаллический остаток сублимируют в высоком вакууме и получают бес- цветные кристаллы 3-(3-ацетокс||-5-а-соланид5 20/22/-с|и.

I I р и м с р 3. К раствору 100 !lг 3-(3-ацетокси-5-а-«планид-22/23-сна в 10 л|л и-бутнлацет;п»»риб»вл!iDi 26 л|л ледяной уксусной кислоты и нагрев lloT до 50 С. Через 5 л||и! изом»ризац||я з»канчивается. Реакционную смесь промывают раствором двууглскисло! о н||т!3и|! до полного удаления кислоты, высушивают над cc!)Ilol

3-(3-»ö «Iî!

17 1 С; (а) 24 == + 1 28,5 (и- бутил ацет ат);

К, 0,84.

П римср 4. К раствору 100 л|г 3-(3-ацетокси-5-а-соланид-22/23/-ена в 10 л|л и-бутилацет IT» прибавляют 13 л|л ледяной уксусной кислоты. 1(зомеризация зак||н и!в»ется через

l0 л|ин. 1 Ca!

Пример 5. Изомеризаци|! 500 л|г 3-(3-ацетокси-5-а-сола»яд-22/23-сна в 10 л|л н-бутилацетата, к которому предварительно нриба»или 120 мл ледяной уксусиои кис.|о||,|, з»к»нчивается через 10 л|ин. Ilосле обр»богки р.:|ст»ора, как в примере 3, получают 3-(ацетокси5-а-сол анид-20/22/-ен.

ГI р и м е р 6. 11зомеризу|от !00,||г 3-(3-ацстокс»-5-с.-«планид-22/25 еи»» !0,||л! э! ил<|цет||та, к к<»|о!3ому пред»ар!!тельно добавили 24,4 ||л

Iil3oIIIrD»o!3ol кислоты, Реакция заканчивается через !5 л|ия. Продукт реакц|ш 3-(3-ацетоксн5-а-сол»нид-20/22/-сн выделяют, как в примере 3.

Пример 7. IÜD! Iåð!Iç;Iöl!ÿ l00 л|г 3-(3-ацетокси-5-а-сол»иид-22/23-ен» !3 10 л|л ацетона с предварительно доб»вленными 26 л|л ледяной уксусной кислоты заканчивается через

20 л|||н. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в эфире и промыв»ют раствор двууглскислым и|прием.

11осле сушки эфирную фазу уиаривьчот в вакууме. ГIолучают кристал.шческий 3-(3-ацетокси-5-а-соланид-20/22-сн.

П р и м с р 8, Сразу же после окон шния пзомеризации 154 л|г 3+ацето|<си-5-а-соланид22/23-еи», растворенных в 15 л|л бснзола, отгоняют в вакууме растворитель, оставшийся аморфный продукт сублимируют в вакууме и получают 3-!3-ацстокси-5-а-соланид-20/22-ен в виде бесцветных кристаллов.

II р и м е р 9. Раствор 107 л|г 3-(3-ацетокси5-а-соланид-22/23/-ена в 10 л|л диоксана выдерживают 15 |ас при комнатной температуПример 10. 11зомеризация раствора

100 л|г 3-(3-ацетокси-5-а-соланид-22/23-ена в

100 л!.г ниридина, к которому предварительно

1ю доба»или 26 л|л ледяной уксус|юй кислоты, заканчивается через 90 л ин ири комнатной тем- иср пуре. От реакционной массы в вакууме отгоня|от раствор»тель, остаток растворя|от в эфире и нромывак|т эфирный раствор двууг15 лекислым натрием. От эфирной фазы после высу пи!вани|! в вакууме о гон;|к3т !3аствори|ель. Гонкокрист||ллич<скllll ос!|! |ок сублимируют в высоком вакууме. Получают бесцветный субли||<|т 3-(3-ацетокси-5-а-солаш|д-20/22/. гЮ <иа.

Полученные в примерах 4 — 10 продукты име|от Tc iI<0 <1)изические константы, что и ве

i!ic«l»D, полученное в примере 1.

Г(р и мер !1. Раствор 1,0 г 5,22/23/-солани. диеи 3-(3-ола» 100 л|л абсолютного бензола выдержива|от 3 час при 20 С. После oTI îíêè р;|створителя в вакууме желтоватый тонкокристаллический остаток сублимируют в вы30 соком ||акууме. Получ»ют бесцветные кристаллы 5 20/22/ сол<3|шдиеи 3-(3-ола, Т. пл. 198—

200-IÒ (c.)2о =- - 110"С (бензоч) Я! 0,60 (бензол: метиловьш спирт=-10:1, окись алюминий

И ) .

5,22/23/-Соланидиен-3+ол можно получить, как в Ill»lìcÐå 1, »13!I деп|дР»Ро; lllllll cDë;Iø!дин» и |юследующей обработке |целочью иолуче|шой имониевой соли. 1<, 0,05 (бензол: MOTil4Ю ловый спирт=10:1).

А»ало! и и|ым образом 3+|| цетокси-5,20,22сол»иидиеи нзмери.|уется в 3-(3-ацетоксп5,22,23-сола»»дион. Т. »л. 3-(3-»цегок<н|-5,20,22сол|пшдиена 184 — 186 С, (аJ " = — — +42,4 (бен45 зол); g; 0,86 (бе»зол:метиловый с|шрт=-- !О:1, окiici. »люминия ЙГ), 11 р и м е р 12. Г1о окончанш| изомеризации

1,0 г 5-а-соланид-22/23/-е»-3-0»а, раствореино5ю го в 50 л|л этил»цстата, к которому иредваригел|и|о добавили 2 эквивалента ледяной уксусной кислоты (ll(3 DTIIollli.íøo к взятому количЕству »|!амин|), реакционную смесь 3|ром||в||ют двууглекислым натрием и у»арин!пот в ва55 ку i èå досуха, Чуть желтоватый крис галл ич< ск|||! 5-и-сола н ид-20,22-ен-3-он можно о п|стит! в»куум|юй дистилляцией. Т. нл. 194 — 202 С; (а) О =- + 165 С (бензол); 1<; 0,88 (бснзол: меи тиловый спирт=10:1, окись алюминия GF) бЮ 5-а-соланид-22/23-ен-3+он получают, как ука:3III!cpa !. „0,23 (бензол:ме||ы|овый сгшрт=10:1), Аналогичным образом 5-а-cDJI»íèä-22,23-еи65 3-(3-ол изомеризуется в 5-а-соланид-20,22-ен320998

3-ол. Т. пл. 5-я-соланид-20,22-ен-З-р-ола 197—

199 С; (а)зр1 =+172 (абсолютный диэтиловый эфир); Вт 0,63 (бензол: метиловый спирт

=10:1, окись алюминия Ст1о).

П р и и е р 13. Раствор 1,0 г 5+соланид22/23/-ен-3-она в 100 ил этнлацетата, к которому предварительно добавили 2 эквивалента ледяной уксусной кислоты (в расчете на введенное количество основания), встряхивают с 10 раствором двууглекислого натрия сразу же по окончании изомеризации. От реакционной массы после высушнвания в вакууме отгоняют растворитель, Остаток сублимируют в вакууме. Получают мелкокристаллпческий 5-р-со- 15 ланид-20/22-ен-3-он. Т, пл. 180 — 183 С; (я) р

=+ 192 (бензол); R7 0,92 (бензол:ацетон:

:метнловый спирт=7:3:2, окись алюминия

GF) .

5+ С ол а ни д-22/23-ен-3-он можно получить, как указано в примере 1. К/ 0,22 (бензол: метанол=10:1, окись алюминия GF).

Ой"

С

ОК"

А — С=О, C=NOH, C=N, И

R/// R///

С "р C .т>

) ) Н Н QR"",.Н ,С

ОК"

Пример 14. По окончании нзомеризацпп

100 яг 4,22/23/-соланидиен-З-она, растворенно- 25 го в 10 ил свежеперегнанного я-бутилацетата, к которому предварительно прибавплн 2 эквивалента ледяной уксусной кислоты (в расчете на введенное количество основания), реакционпую массу обрабатывают, как в приме- 30 ре 3. Полученный 4,20/22/-соланиднен-3-оп сублимируют в вакууме и получают мелкокристаллический бесцветный продукт. Т. пл.

189 — 193 С; (с ) рв — — +190 (бензол); Я, 0,92 (бензол: ацетон: метиловый спирт = 7; 3: 1, 35 окись алюминия GF).

4,22/23/-Соланидиен-3-он получают, как в примере 1. R 0,26 (бензол:ацетон:метиловый спирт=7:3:2, окись алюминия GF).

Предмет изобретения где радикалы X, Y А, Z и Z имеют вышеуказанные значения, смешивают с органическим

45 растворителем, например с ароматическим или циклоалифатическим углеводородом, диалкиловым эфиром, циклическим эфиром, алкилацетатом или пнридином, с выделением целевого продукта известными приемами.

СНз

55 3, Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что реакцшо проводят в присутствии органических карбоновых кислот, например уксусной кислоты.!

С вЂ” CHÄ â€” C=CH или — С вЂ” СН„ ! I

Н Н

"де Х вЂ” У

Составитель Г. )Кукова

Техред E. Борисова Корректор Е. Михеева

Редактор Т. Шарганова

Заказ 1350/8 Изд. № 1575 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР

Москва, /K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения ненасыщенных аминостероидов общей формулы

c ×

Г, R" — алкил илп аралкил;

R " — водород, алкил или ацильпый остаток алифатической, аралифатической или ароматической карбоновой кислоты, или оба остатка R" вместе с атомом азота образуют пяти- или шестпчленный гетероциклический остаток;

R — водород, алкил или ацильный остаток алифатических, аралифатических или ароматических карбоновых кислот, который мо>кет быть замещен амнногруппой, ацильный остаток алифатической, аралифатической или ароматической сульфокнслоты, причем когда

R ОК"

А — С=О, C=NOH C=N N или С

R ОК" а группа X — т является насыщенной, четвертый и пятый атомы углерода связаны двойной связью; Z, Z — водород или один из радикалов водород, а другой окси- или ацилоксигруппа, отличающийся тем, что Лзя,яз ненасыщенные аминостероиды общей формулы

СНз

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре кипения растворителя.