Способ получения амидов или пептидов n-ацил-а-аминокислоты

 

32857 2

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соаетскик

Социалистических

Респубпик

Зависимый от патента №

Заявлено 23.1Х.1968 (№ 1275038/23-4) .Приоритет 25.IХ.1967, № П1643362.8, ФРГ

М. Кл. С 07с 103 52

Комитет по делам пзобрвтвиий и открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 02.111972. Бюллетень № 6

УДК 547.46 054 (088.8) Дата опубликования описания 30.111.1972

Авторы изобретения

1(ностраицы

Дитер Марквардинг, Ивар Уги, Гельмут Клейманн и Петер Гоффманн (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Фарбенфабрикен Байер АГ (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ

ИЛИ ПЕПТИДОВ N-АЦИЛ-а-АМИНОКИСЛОТЫ

R2

Мс — С вЂ” R, I

5 NH, где К и R — водород, алифатическпе или ароматические радикалы арила, которые могут быть соединены с радикалом металлоцена, 10

Мс — радикал

15 металл, Q — радикал цикло..ентадиена и

R — радикал циклопентадиена или (СО),, 20 где п=1 — 3; в качестве кетона — соединение общей формулы R4 — СΠ— R, где R4 — водород или углеводород, имеющии до 15 атомов углерода, который может быть замещен хлором, кето-, меркапто-, алкилмеркапто-, карб25 алкокси-, гидрокси- или азидогруппами и также может содержать кислород, серу или азот в качестве гетероатома, à R — водород или

С,— С4-алкиловый радикал; в качестве изонитрила — соединение общей формулы

3p R — N=С, где Р— алкил, алкенил, аралкил

Изобретение относится к области получения амидов или пептидов N-ацил-а-аминокислоты, которые могут быть использованы в качестве средств для сгущения лаков, мягчителей для повинилхлорида, а также получения антибиотика — боттромицина.

Известен способ получения амидов или пептидов N-ацил-сс-аминокислоты взаимодействием карбоновой кислоты с шиффовым основанием из кетона и амина, не содержащего металла, с последующей обработкой полученной реакционной массы изонитрилом и выделением целевого продукта известным приемом. Однако при этом получают амиды или пептиды, аминогруппа которых замещена радикалом. Для получения чистых амидов .или пептидов необходима замена радикала водородом, что приводит к рацемизации целевого продукта и снижению его выхода.

С целью упрощения технологии и увеличения выхода целевого продукта, предлагается применять: в качестве карбоповой кислоты— соединение общей формулы R — СООН, где

R — водород или углеводород, имеющий до

20 атомов углерода, который может быть замещен галогеном, азидо-, нитро-, карбалкоксиили аминогруппами, а также может содержать азот в качестве гетероатома; в качестве амина — - соединение общей формулы где Ч вЂ” переходный

М, В.

328572

15

65 или арил, которые могут быть замещены в сс-полок(с»пи группами карбонового эфира или ка1збонсвого амида. Процесс ведут»ри температуре минус 70 — СО С в присутствии в ка;сстве растворителя орга:»ческой кислоты, например трифтор- или трихлоруксус»ой либо п-толуолсу. ьфокислоть .

Пример 1. А) . Получе»ис дпастереоизомерных N-бе»зоил-N-n-ферроце»илэтилвали»Я-трет-бутилà",òдсв.

10 г изобутиральдегид-Х-с -ферроценилэтилимпна, получен»его обычным образом из с.-фсрроценилэтиламипа и изсбутиральдегида, и 4,3 " б н".îé»îé кислоты p.-.o".»oðÿioò в 21,1 г метанола. Размешивая, -,уда х(е вводят»о ка» s.!» 3,5 л!л трет-бутнл изонитрила при

О С. Через 1 чае растворитель вы»ар:!па!от под гакуумом при тем»ературе ьаш.ы 35" С, остаток растворяют 5 г г ля крем»свои "„ .3*слсты и с целыс»pссушиванйя 1:.Онцент13иру!От его под Вакуу мсм. Псглсщс!.:!:ы3! силикагелем продукт подают в наполненную 250 г силикаГЕЛЯ КОЛОННУ И .. Ю»рувт:I <ËOГСКСа»ОМ Эфпром укс с!!ой кпслогы (5: 2).

Получают 6 г М-бе»зоил- 1-я-фср13оцеп»,3этилва-ин-N -трет-бутиламида (т. »л. 147 —148,5 С, из пет13олейпого эф33ра, Rв 0,5 HB Iloкрытых силикагелем G (ИССС1;) С-пластинах и 4,2 г N-бензоил-N-сс-ферроценилэтилвалин-N -трет-бутиламида (т. »л. 192 — 194 С, из петролейпого эфира, Кг 0,3). Общий выход обоих диа тереизомерных производ»! Ix валина 57,5 ;,„от теории.

Б), Отщепление защитной груп»ы: а). С помощью трифторуксус»ой кислоты.

500 л!г неполярного N-бензоил-.N-v-ферроценилэтилвалип - N - трет - бутиламида (т. пл.

147 — 148,5 С) поглощают 10 3!л трифторуксусной кислогы. Реакционную смесь осТВВляют на 1 час при 20 С, затем выливают»а лед, дела!от раствор слаоощелочным раствором углекислого пария, после чего экстрагиру3от эфиром. После высушивания с помощью

Na SO4 смесь концентрируют под вакуумом, остаток извлекшст горячим петролейным эфиром (60 — 80 С) и отфильтровывают нерастворепный N-бензоилвалин-N -трет-бутиламид.

Выход продукта 280 г (99% от теории), т. пл. 233 — 234 С (по литературным данным, т. пл. 237 С).

Из 500 л!г N-бензоил-N-а-ферроценилвалнпN -трет-бутиламида (т. пл. 192 — 194 С) аналогично получают 260 мг N-бензоилвалин-N трет-бутиламида (92% от теории, с. т. пл.

236 †2 С), б). С помощью муравьиной кислоты из оптически активного производного валина.

500 г N-бензоил-N-(R)-а-ферроценилэтил(R)-валин-N-трет-бутиламида (т. пл. 144—

145 С, рацемат плавится прп 192 †1 С) растворяют в 5 лл муравьиной кислоты. Через 1 час эту смесь выливают в воду, нейтрализуют водяным бикарбонатным растворо;I, экстрагируют эфиром, промывают эфирную фазу водой, высушивают ее сернокислым натрпем и ко».(снтрируют. Остаток перекристаплизовывают пз» опропапола.

Выход продукта 300 лг (9 1% от теории), т. пл. 233 — 23 C, гсР0 60 Оо (с 2 0

СН;COCI- СНС1З=1: 1), (яЯ = — 60,9 для э»ан3 ио»ера. в). С»омощью соляной кислоты.

0,41 г U-бензоил-N-я-ферроценилэтилвалин." -трет- б у гил амида (т. пл. 147 — 148 С) р астворяют B 5 л!л бензола и прибавляют 1,54 г силакагеля, выпаренного досуха с 1,5 .3!л 2 н. соляной кислоты. Смесь îoTàçëÿþò на 30 мин при комнатной температуре, после чего отсасывают силикагель и несколько раз дополниЗельно промывают бе;3золом. Вещество элюируют из геля кремневой кислоты металлом.

Раствор концентрируют и остаток перекристаллизовывают из изопропанола.

Вы.-:од продукта 200»!г (76,4% от теории), т. пл. 237 — 238 С.

Пример 2. А). Получение диастереоизомср»ых М-бе»зоил-N-2-триметилсилилферроценилметилвалин-N -трет-бутиламидов.

0,97 г изобутиральдегид-2-триметилсилилферроц »илмети. »3!3!Иа с 0,347 г бензойной кислоты рас,воряют в 135 г хлористого метиле»а при температуре минус 60 С вЂ” минус

70 С,:!р»капывают 1 лл трет-бут 3лизо»итрила. Чере"-, 5 час реакцио»ную смесь подают в воду, а загем экстрагуируют путем встряхивания с хлористым метиленом, после чего промывают 2 io-»ой фосфорной кислотой и

2». раствором едкого патра. Фазу хлористого ме! илспа 33ысушивают сернскислым натриеA! и после фильтрации выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в небольшом количестве бензола, содержащем 5% ацетона, подают в наполненную силикагелем колонну

il элюируют бензолом с 5% ацетона.

Получают 320,иг N-бензоил-N-2-триметилсилилферроценилметилвалин -N - трет - бутиламида (т. пл. 142 — 143,5 С, из метанола, Ry 0,7 для G (Мегс1() DC-пластин на силикагеле в бензоле с 5% ацетона) и 920 л!г N-бензоил-N - 2 - триметилсилилферроценилметилвалин-N -трет-бутиламида (т. пл. 166 — 166,5 C из циклогексана, Rz 0,6). Общий выход обоих диастереоизомерных производных валина 80% от теории.

Б). Отщепление защитной группы.

300»!г N-бензоил-Х-2-триметилсилилферроценилметилвалин-N -трет-бутиламида (т. пл.

166 — 166,5 С растворяют в 5 мл бензола и прибавляют 2,5 г силикагеля, выпаренного досуха 2,5 мл 2 н. соляной кислоты. После

30»!ин стояния при комнатной температуре отса.сывают и промывают силикагель бензолом, пока фильтрат не станет бесцветным.

Зате:i силикагель элюируют метанолом, отгончют последний и перекристаллизовывают остаток из изопропанола.

Выход продукта 130 л!г (84,4% от теории), т. »л. 235,5 — 237 С.

328572

Взятый для реакции пзобутпрачьдегпд-2триметилсилплферроценгглм. тилимип готовя." следующим образом.

238 г N-триметилсилилферроценилметилN,N-диметилйодистого аммония растворяют в смеси 1,2 л гликолевого диметилового эфира и 800 лл воды. После добавления 238 г азида натрия реакционную смесь размешивают 2 час при 100 С, затем ее подают в большое количество воды и экстр агируют хлороформом.

После высушивания фазы хлороформа с помощью Na>SO4 смесь концентрируют. Остаток сейчас ке обрабатывают дальше.

Выход г родукта 144 г (88% от теории), I 1К-спектр: полосы азида при 2100 с,я .

12,5 г 2-триметилсилилферроценилметилазида растворяют в 300 1гл гликольмонометилового эфира. При 25 С вводят по каплям раствор из 14 г хлорида олова II и 35 г КОН в 105 мл воды. Когда азот больше не выделяется, реакционную смесь выливают в воду.

Далее смесь экстрагируют хлороформом, промывают органическую фазу водой, высушивают с помощью NaqSO4 и концентриру|от.

Остаток дистиллируют под ва,»уумом.

Выход продукта 7,5 г (65% от теории), т. кпп. 93 — 97 С,0,03 иан.

4,9 г 2-триметилсилилферроценилметиламина растворяют в15,лл xiiopèI .ого метилена.

При температуре 0 С в реакционную смесь вкапывают 1,23 г пзобутиральдегпда и оставляют ее на ночь прн 0 С. Выделившуюся воду удаляют с помощью Na S04, фильтруют и концентрируют фильтрат под вакуумом. Остаток дистиллируют под вакуумом. Вы: од продукта 5,1 г (89фр), т. кип. 106 — 108 С.

Пример 3. А). Получение N -карбэтоксиметиламида N-n-ферроценил-N - феноксиацетил-1-аминоциклогексанкарбоновой кислоты, 11,5 г а-ферроценилэтиламина и 4,9 е циклогексанона растворяют в 30 лл хлористого метилена, куда вводят по каплям раствор

7,5 г феноксиуксусной киcëîòû в 50 лл метанола. Затем туда хке медленно подают 5,7 е растворенного в 10 ял метанола этилового эфира изоциануксусной кислоты. Через 4 дня реакционную смесь выливают в 250 »гл воды, экстрагируют путем встряхивания с хлористым метиленом, высушивают органическую фазу с помощью Na3SO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток кристаллизуется после нескольких дней. Кашу из кристаллов дигерируют и кристаллы отсасывают.

Выход 19 г (63% от теории относительно примененного а-ферроценилэтиламина), т. пл.

119,5 — 120,5 С.

Б). Отщепление защитной группы.

2 г N -карбэтоксиметиламида N-n-ферроценилэтил - N - феноксиацетил - 1-аминоциклогексанкарбоновой кислоты растворяют в 10 I»i

98%-ной муравьиной кислоты, через 45 ягин смесь подают в 150 мл воды, нейтрализуют водным раствором NaHCO3 и экстрагируют путем встряхивания с эфиром. Эфирную фазу концентрируют, остаток подают в 2 н. раствор сдкого натра и нагревают 2 час до 50 С.

Неполярнь е - асти ферроцена экстрагпруют хлороформом, подкисляют концентрированную соляным раствором водную фазу и несколько раз экстрагируют хлороформом, после чего объединенные фазы хлороформных экстрактов высушивают с помощью Ха250», а затеH концентрируют их. Остаток растворяют H бензо.ae, HpHoaa;LHICT большое co. IHHeство петролейного эфира и отсасывают выпавшие кристаллы.

Выход продукта 1 г (88,р от теории), т. пл.

159 — 160-"С. Метиловый эфир плавится при

86 — 87 С.

Пример 4, А). Получение четырех диастереоизомерных N-бензоил - N-ферроценилэтил-3-метил-3- фенилаланин - N - трет - бутилампдов.

14,7 г гидротропальдегид-Х- (S) -а-ферроценилэтиламина (т. кип. 482 С/0,35 лглг), изготовленного обы ным образом из гидротропальдегида и (S) - х - ферроценилэтиламина ((а)о2Р == — 20,6""), и 5,2 г бензойной кислоты раст,opHioт в 27,7 г метанола. При размешивапии ь смесь гводят 4,26 л.г трет-бутплизоэптрпла при ком гатпой температуре. По истечении 5 lQC реак. Il0HH310 C)ieCb KOHLICHTp14pyIo;;io;1 вакуумом и отделяют диастереоизо.»еры перез колонну спликагсля, элюируя смесью пз петро..ейного эфира H 25% уксусного эфира. Отдельные дпастереоизомерные

3-метил-3-фенилаланп производные нельзя сохрани1ь кристаллическими, Ih значения Ry на покрытых силикагелем G (Мегс14) DC-пластинах при испо. ьзовании смеси петролейный эфир — 25% уксусного эфира в качестве растворителя следующие:

Диастереоизомер 1 0,55

Диастереоизомер II 0,37

Диастереоизомер I I I 0,25

Диастереоизомер IV 0,1 7.

Б). Отщепление защитной группы. а). 400,яе диастереоизомера 1 подают в

5 лл муравьиной кислоты и оставляют на

1 час при комнатной температуре. Затем смесь выливают в воду, нейтрализуют 10%-ным содовым раствором и экстр агируют эфиром.

Эфирную фазу промывают водой, высушивают и концентриругот ее под вакуумом. Остаток дигерируют кипящим петролейным эфиром и после охлаждения отфильтровывают. Твердый остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира.

Выход продукта 170 г (69% от теории), т. пл. 273 С, (а), 55 = — 151,0 (c=0,84, бензол: метанол=4: 1). б). Из 500 лг диастереоизомера II аналогично получают 210 мг N-бензоил-3-метил-3фенил алании-N -трет-бутиламнда (68,5% от теории) с т. пл. 229 — 230 С (изопропанол) и (Ix)3/5 — 23,1 (c=0,82, бензол; метанол =

=4: 1). в). Из 210 лге диастереоизомера III, как описано выше, получают 20 лгг N-бензоил-3328572 где М вЂ” переходный ф

Мс — радикал

R2 !

С 1 в

NH, Состав: тель T. Калн ина

Техред Е. Борисова

Корректор О. Зайцева

Редактор Л. Ильина

Заказ 663/18 Изд. ¹ 192 Тираж 448 Подписное

III-IИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров ССС1

Москва, 7К-35, 1 аушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

7 метил - 3 - фенилаланин - N трет - бутиламида (69,8% от теории), с т. пл. 274 С (пзопропапол) и (а) = — 150,0 (с=0,80, бензол: метанол =4: 1) . г). Из 500 яг диастереоизомера 1Ч аналогично получают 200 юг N-бензоил-3-метил-3фенил алании-N -трет-бутил амида (65,5% от теории) с т. пл. 228 — 229 С (изопропанол) и (а)ф =+ 23,0 (c=-0,80, бензол: метанол =

=4: 1).

Предмет изобретения

Способ получения амидов или пептидов

N-ацил-а-аминокислоты взаимодействием карбоновой кислоты с шиффовым основанием из кетона и амина с последующей обработкой полученной реакционной массы и".oIIèòðèëîì и выделением целевого продукта извесьII!.!Ii приемом, от.гииающийся тем, что, с целью получения целевого продукта с высоким выходом и упрощения технологии, приз!сияют в качестве карбоновой кислоты соединение обшей формулы R — СООН, где R — водород пли углеводород, имеющий до 20 атомов углерода, который может быть замещеп галогеном, азидо-, нитро-, карбалкокси- или ам!шогруппами, а также может содержать азот в качестве гетероатома; в качестве амина— соединение общей формулы где R и R — водород, алифатические или ароматические радикалы арила, которые могут быть соединены с радикалом металлоцена, металл, Q — радикал циклопентадиена, 15

R — радикал циклопентадиена или (СО) и, где п=1 — 3; в качестве кетона — соединение общей формулы R — СΠ— R5, где R4 — водород илп углеводород, имеющий до 15 атомов угле20 рода, который может быть замешен хлором, кето-, меркапто-, алкилмеркапто-, карбалкокси-, гидрокси- или азидогруппами и также может содержать кислород, серу или азот в качестве гетероатома, à R — водород или

25 Ст- С.i-алкиловый радикал; в качестве изопитрила — соединение формулы К вЂ” N=C, где R — алкил, алкенил, аралкил или арил, которые могут быть замещены в а-положении группами карбонового эфира или карбоново30 го амида, и процесс ведут при температуре минус 70 — 80 С в присутствии в качестве органического растворителя органической кислоты, например трифтор- или трихлоруксусной либо п-толуолсульфокислоты.