Способ получения 2,3-ahokco-4-(rir2)-amhho- метилпирролидина

 

ОПИСАН ИЕ

ИЗОЬЕЕтЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик.Зависимый от патента №

Заявлено 25.VI.1969 (№ 1343897 1600709. 23-4) Приоритет 27Х1.1968, ¹ 156898, Франция

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 1З.IX.1972. Бюллетень № 27

Дата опубликования описания 08.1.1973

Автор изобретения

Иностранцы

Жак Мартель и Рене Эймес (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) Заявитель

2,3-ДHÎKCO-4-(R,1,)-AMH HОМЕТИЛ П И РРОЛ ИДИ НА

CHzN

H0 ) в

Предлагается способ получения новых аминометилпирролидинов, являющийся частью нового полного синтеза цефаллоспоринов, которые обладают фармакологической активностью.

Известно, что в N-незамещенном 4-карбоксипирролидине невозможно удаление карбоксильной группы без одновременного разрыва гетероциклического кольца. Проведение предлагаемого способа неожиданно позволило провести каталитический гидр огенолиз бензилового эфира 2,3-диоксопирролидин-4-карбоновой кислоты в енольной форме, не сопровождающийся разрывом связи 2 — 3 пирролидинового кольца. Образующийся при этом 2,3диоксо-4-карбоксипирролидин декарбоксилируют, а затем аминометилируют в условиях реакции Манниха.

Предлагаемый способ получения 2,3-диоксо4-(R1R>) -аминометилпирролидина в енольной форме общей формулы

2 где R — водород, незамещенный или замг щенный низший алкил или арил;

R1 и R2 — низший алкил или аралкил или R и К2 вместе с атомом азота обра зуют остаток азотсодержащего гетероцикла, заключается в том, что аминокислоту формулы

RX I I СН,СН,СООН, где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с бензиловым спиртом в присутствии кислого агента. Полученный при этом бензиловый эфир формулы

15 (RNH СН2СН2СООСН2Сбн5) ХЭ где R имеет указанные значения;

Х вЂ” анион кислоты, такой как атом галоге20 11 а, ост а то к с е ро10 и ил 11 с ул ьф о к и сл от ы, подвергают конденсации с низшим алкиловым или аралкиловым эфиром щавелевой кислоты и получают бензиловый эфир 2,3-диоксопирролидин-4-карбоновой кислоты в енольной

25 форме, который подвергают гидрогенолизу в присутствии катализатора на основе палладия или платины. Далее соответствующую

2,3-диоксопирролидин-4-карбоновую кислоту в енольной форме подвергают аминометилиро30 ванию по реакции Манниха путем обработки

351368

НО б0

3 формальдегидом и соотв тствующим амином.

В качестве амина можно использовать морфолин, диметиламин, пирролидин и т. д. Продукты выделяют известным способом.

Схема проведения процесса.

ЗЖН- СНг- Сг.z — ОООН

В 2М-СН2 СН2-СООСЕ24в14

СОО-СНРС Н5

Пример. A. Бензиловый эфир а-толуолсульфоната Р-аланина.

В аппарате, снабженном системой для отделения воды, образовавшейся в реакции и отгоняемой азеотропно с растворителем, нагревают с обратным холодильником в течение

5 час 89 г р-аланина, 210 г моногидрата-птолуолсульфокислоты, 450 слР бензнлового спирта и 500 см четыреххлористого углерода.

В течение этого времени выделено около

45 см воды. Затем уменьшают объем реакционной жидкости перегонкой в вакууме, охлаждают и перекристаллизовывают образовавшийся продукт из эфира, замораживают, фильтруют в вакууме, сушат и собирают 350 г (количественный выход) кристаллов с т. пл.

142 С.

Полученный продукт идентичен продукту, полученному известным способом.

Б. Бензиловый эфир 2,3-диоксопирролидин4-карбоновой кислоты (R=H).

225 г трет-бутилата калия добавляют в

900 смз безводного бензола, приливают

500 см бензилового спирта, охлаждают смесь на бане изо льда и метанола и при температуре, не превышающей 30 С, вводят 351 г бензилового эфир a n-толуолсульфоната р-аланина.

Готовят другой раствор растворением 300 г бензилового эфира щавелевой кислоты в

600 см горячего бензола. Оставляют его охладиться до комнатной температуры и нейтрализуют слабый кислый раствор, добавляя 0,4 смз триэтиламина. Этот раствор прибавляют к описанной смеси при охлаждении на ледяной бане и нагревают сначала до комнатной температуры, а затем с обратным холодильником в течение 5 час.

Бензол отгоняют в вакууме, прибавляют последовательно 2 л воды, содержащей 15 см уксусной кислоты, затем 1,5 л изопропилового эфира и наконец 110 см концентрированной

4 соляной кислоты (до получения рН 1). Реакционную массу замораживают при перемешивапии в течение 2 — 5 час, фильтруют в вакууме, промывают водой, изопропиловым эфиром и перекристаллизовывают, растворяя в диметилформами,".с и осаждая в воде. Получают 130,5 г (56%) продукта с т. пл. 186 С, который растворим в спиртах, эфире и ацетоне, не растворим в бензоле и воде.

Найдено, %: С 62; Н 5,1; N 6,3.

С НпО К (233,24).

Вычислено, jo. С 61,8; Н 4,76; N 6,01.

ИК-спскгр этого соединения имеет два максимума в области карбонила 1729 и 1693 см —, поглощение в области объединенных ОН/NH (указывает на присутствие монозамещенного ароматического соединения) . Это соединение в литературе не описано.

В. 2,3-Диоксопирролидин-4-карбоновая кислота (К вЂ” — Н) .

1. Приготовление катализатора гидрогенизации.

В атмосфере водорода перемешивают 0,8 г суспензии активированного угля в 4 см водного раствора 2% хлористого палладия. После насыщения катализатора смесь фильтруют без доступа воздуха и промывают несколько раз безводным диметилформамидом.

2. Гидрогенизация.

Растворяют 9,32 г бензилового эфира 2,3диоксопирролидин-4-карбоновой кислоты в

50 см безводного диметилформамида и прибавляют к смеси приготовленный катализатор, помещают в атмосферу. водорода, затем время от времени перемешивают при охлаждении для предотвращения заметного повышения температуры. Смесь фильтруют, прибавляют к фильтрату 500 см изопропилового эфира, фильтруют в вакууме и сушат.

Получают 4,618 г (96%) продукта, который используют в данном виде далее в синтезе.

Для анализа продукт заново растворяют в

6 объемах диметилсульфоксида и 4 объемах метанола, фильтруют и прибавляют 4 объема метанола. Образуется белый осадок, который фильтруют в вакууме и сушат. Выход после очистки 60%.

Продукт представляет собой белые кристаллы, мало устойчивые из-за декарбоксилирования, Он pac ворим в диметилсульфоксиде и диметилформ амиде, не растворим в изопропиловом эфире и в воде.

ИК-спектр (в «азелиновом масле) имеет поглощспп в области объединенных ОН/NH, сложное и сильное поглощение «области карбоксила: выступ 1 708 сл —, максимум

1 677 см .

Найдено, %: С 41,7; Н 3,8; N 9,9.

С.,Н,О,Х.

Вычислено, /р. С 41,96; Н 3,52; N 9,79.

Это соединение в литературе не описано.

Г. Хлоргидрат 2,3-диоксо-4-морфолинометилпирролидина (Й +Š— — СН СНг — Π— СН вЂ” СН и R>=H).

351368

15 где R имеет указанные значения;

40 Х вЂ” анион кислоты, такой как атом галогена или остаток серной или сульфокислоты, который подвергают конденсации с низшим алкиловым или аралкиловым эфиром щавеле45 вой кислоты, полученный при этом бензиловый эфир 2,3-диоксопирролидин-4-карбоновой кислоты в енольной форме подвергают гидрогенолизу в присутствии катализатора на основе палладия или платины с последующими

50 аминометилиро ва нием полученной при этом

2,3-диоксопирролидин-4-карбоновой кислоты в енольной форме путем обработки формальдегидом и соответствующим амином и выделением продуктов известным способом.

55 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве амина используют морфолин, пирролидин, диметиламин. . Полякова

Ускова

Корректоры: А. Степанова и Л. Чуркина

Заказ 4246/16 Изд. 1х з 1518 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Приливают 2 капли соляной кислоты к

10 см раствора хлоргидрата морфолина, приготовленного нейтрализацией 8,71 г морфолина концентрированной соляной кислотой с добавлением 50 смз воды. К смеси прибавляют

2 см формальдегида (30%-ного), а затем

2,83 г 2,3-диоксопирролидин-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают до 60—

65 С при псременивании в течение 30 час, выпаривают досуха и перекристаллизовывают остаток в этаноле. Получают 2,986 г продукта, который может быть использован прямо для продолжения синтеза.

Для анализа растворяют продукт в 1 объеме горячей воды и прибавляют 3 объема этанола, замораживают, фильтруют под вакуумом и получают (выход 80%) соединение в виде белых кристаллов, малорастворимых в этаноле и эфире, растворимых в воде.

Найдено, /о. С 45,8; Н 6,4; N 11,8; CI 15,2.

СзНдОзМвС1 (234,7) .

Вычислено, : С 46,06; Н 6,44; N 11,94;

С1 15,11, ИК-спектр (в вазелиновом масле) имеет полосы поглощения при 3210 см — и в области

3,6 — 4,1 мк, триплет в области карбонила

1711; 1691; 1664 см — . Это соединение в литературе не описано.

Хлоргидрат 2,3-диоксо-4-морфолинометилпирролидина может быть получен из бензилового эфира 2,3-диоксопирролидин-4-карбоновой кислоты без выделения промежуточной свободной кислоты следующим образом.

Добавляют 30,33 г бензилового эфира 2,3диоксопирролидин-4-карбоновой кислоты в

300 см диоксана с 10 /о воды, немного нагревают, чтобы растворить продукт, прибавляют

3 г животного угля и 1 см водного раствора хлористого палладия (20%), смесь помещают в атмосферу водорода и перемешивают очень энергично. Через 1 час 40 мин поглощается

2700 смз водорода (объем, рассчитанный теоретически, равен 2912 см ). Массу охлаждают, продувают азотом и затем добавляют к ней

130 см смеси, состоящей из 43,5 г морфолина, 100 см воды, 40 см концентрированной соляной кислоты, 15 смз соляной кислоты, 50 см формальдегида и до 500 см воды.

Реакционную смесь нагревают до 50 С и собирают в течение 1 час 2325 см углекислого газа.

Теоретически количество выделившегося углекислого газа должно быть равно количеству водорода, первоначально поглощенному в результате реакции. Следовательно, в лучшем случае надо ожидать выделения 2700 см углекислого газа. В течение нескольких минут

Составитель С

Техред Т

6 смесь слегка перемешивают, а затем фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. Остаток может быть использован в данном виде для продолжения синтеза.

Для анализа продукт при помощи этанола переводят в тестообразную массу, затем его промывают эфиром, сушат и получают (выход

63,5% ) продукт, который идентичен описанному выше.

Предмет изобретения

1. Способ получения 2,3-диоксо-4- (RiR )аминометилпирролидина общей формулы

20 где R — водород, низший алкил или арил, которые могут быть незамещенными или замешенными;

R1 и R> — низший алкил или аралкил или Rl

25 и Rv вместе с атомом азота образуют остаток азотсодержащего гетероцикла, отличающийся тем, что аминокислоты формулы

30 RNH CH2CHзСООН где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с бензиловым спиртом в присутствии кислого агента и полуÇ5 чают бензиловый эфир формулы

0+ (RNH СН СНзСООСН СзНз) Х