Йсесоюзная i

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл, С 07с 61/00

С 07с 69/74

Заявлено 27.VI11.1969 (№ 1358680/23-4)

Приоритет 29 т/П1.1968, № 756294, США

Комитет ло делам изобретений и открытий лри Совете Министров

СССР

УДК 547 39(088 8) Опубликовано 07.Х11.1972. Бюллетень № 1 за 1973 г, Дата опубликования описания 13,11.1973

Автор изобретения

Иностранец

Брус Бейли Фаррисс (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Дзе Апджон Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

Е,11 с -. rСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА Fu

Изобретение относится к способам получения новых аналогов простагландина Ги общей формулы

В О . (CHq) 00 1 1 (1) (СН,); -(с Н2)„-СН

В О Н 0К, где R — водород, или алкил с 1 — 8 атомами углерода, или фармакологически допустимый катион;

Кз и R3 — водород или ацилгруппа с числом углеродных атомов от 1 до

8 прп условии, что когда R3— ацилгруппа, то Rq также ацилгруппа; р = 3 или 5.

Если Rq u Кз в соединении формулы 1 оба являются ацилгруппами, то они могут быть одинаковыми или различными.

Эти соединения могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Примерами алкила с 1 — 8 углеродными атомами являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомеры.

Примерами ацилгруппы, имеющей 1 — 8 углеродных атомов, являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, гсксанопл, гсптанопл, октаноил и их изомеры.

Фармакологически допустимыми катионами являются четвертичные аммониевыс ионы или катионы металла, аммония или амина.

Предпочтительными катионами металлов служат катионы щелочных металлов, например лития, натрия и калия, и щелочпозсмельных металлов, например магния и кальция, но мо10 гут служить и катионы таких металлов, как алюминий, цинк, железо.

Фармакологически допустимыми аминнымп катионами R> являются катионы первичны.;, вторичны. илп третичных аминов. Примерами тч таких аминов могут служить метиламин, диметиламин, триметилампн, этиламин, дибутиламин, триизопропиламин, N-метилгексиламип, дециламин, додецилам ш, аллиламин, кротиламин, циклопентиламтш, дициклогексиламин, 20 бснзиламин, дибензиламин, сс-фенилэтиламин, Р-фенилэтиламин, этилендиамин, диэтилентриамин, аналогичные алифатические, циклоалифатические и аралифатические амины, содержащие до 18 углеродных атомов, гетероциклическис амины, например пиперидин, морфолин, пирролидин, пиперазин и низшие алкилпроизводные их, например I-метилпиперидин, 4этилморфолин, 1-изопропилпирролидин, 2-метилпирролпдин, 1,4-диметилпиперазин, 2-метилпиперидин и т. п., а также амины, содержа36l56i

R3O, СН2- -(СН ) -COOH

Н OR2

1!

Х С СН2 2 (CH2) Снь (IV) 0QH

НО, сооя (ш

HO щие водорастворимые или гидрофильные группы, например моно-, ди- и триэтаноламин, этилдиэтаноламин, N-бутилэтаноламин, 2-амино-1-бутанол, 2-амино-2-этил-1,3-пропандиол, 2-амино-2-метил-1-пропанол, трис (оксиметил)аминометан, N-фенилэтаноламин, N- (и-гретаминофенил) -диэтаноламин, галактамин, N-метилглюкамин, N-метилглюкозамин, эфедрин, фенилэфрин, эпинефрин, прокаин и т. п.

Примерами фармакологически допустимых четвертичных аммониевых катионов Ri служат тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, бензилтриметиламмоний, фенилтриэтиламмоний и т. п.

Новые соединения формулы 1 несколько похожи на некоторые природные простагландины, которые считаются производными простановой кислоты, имеющей следующую структуру

Встречающееся в природе производное простановой кислоты — простагландин Fg, (PGFa,) имеет следующее строение

Соединение формулы 1 (где Rt, R> и Кз — водород) имеет на один углерод меньше (0)-нор), чем известное соединение PGFt„.

Новые со-нор- и а-гомо-PGF. соединения формулы 1 являются очень сильными веществами по биологическому действию общего типа, вызываемому известными природными

PGF. соединениями, поэтому их можно использовать в фармакологических целях.

Несмотря на сходство строения новых соединений и природных PGF, ñîåäèíåíèé (например, дигидро-PGFi., PGF,, и Р(лаз, ) первые являются более полезными. Природные

PGF, соединения постоянно вызывают различные реакции даже при низких дозах. Новые соединения являются более специфичными при вызывании биологических реакций PGF типа. Каждое из них является более полезным для фармакологических целей, поскольку имеет более узкий и отличный спектр биологической активности, чем природные PGF. соединения, вызывая меньше нежелательных побочных реакций, чем природные соединения.

Новые соединения формулы 1 получают восстановлением углерод — углеродной связи соответствующих соединений формулы

65 где Ri, R, R3 имеют вышеуказанные значения; гп О или 2;

Х вЂ” транс-CH = СН-группа;

Y u Z — CH> — СН -группа или Y — аис— — CH=CH-группа и Z — СН вЂ” СН - или аис— — СН = СН-группы.

Для восстановления углерод — углеродных двойных связей в различных ненасыщенных промежуточных продуктах, применяемых с целью получения соединений формулы 1 (где Х, Y u Z — СН СН -), используют каталитическое гидрирование диимида, которое осуществляют в присутствии палладиевых катализаторов, желательно на угольном носителе, лучше в присутствии инертного жидкого разбавителя, например этанола, метанола, диоксана, этилацетата. Давление при гидрировании колеблется от атмосферного до 3,5 атм, а температура— в пределах от 10 до 100 С. Восстановленную кислоту или эфир формулы 1 выделяют из реакционной смеси обычными методами, например отделением катализатора фильтрованием или центрифугированием с последующим выпариванием растворителя. Целевой продукт очищают обычным способом, предпочтительно таким, который применяют для очистки простагландинов, желательно тонкослойной хроматографией, Ненасыщенную кислоту или эфир смешивают с солью азодимуравьиной кислоты, преимущественно с солью щелочного металла, например динатриевой или дикалиевой, в присутствии инертного разбавителя, предпочтительно низшего алканола, такого, как метанол или этанол, в отсутствии заметных количеств воды. На каждый мол. эквивалент реагента расходуется, по крайней мере, 1 мол. эквивалент соли азодимуравьиной кислоты. Полученную суспензию перемешивают, лучше в отсутствии кислорода, и смесь подкисляют карбоновой кислотой, например уксусной. При использовании кислотного реагента эта кислота также служит для подкисления эквивалентного количества соли азодимуравьиной кислоты. Температура реакции находится в пределах от 10 до 40 С. В пределах этого температурного диапазона реакция завершается менее чем за 24 час, Целевой продукт восстановления выделяют обычными методами, например выпариванием разбавителя, с последующим отделением от неорганических веществ экстракцией растворителем. Продукт очищают, как описано выше.

Кислоту формулы 1 (Rt — водород) перево" дят в фармакологически пригодные соли ней трализацией соответствующими количествами неорганических или органических оснований, катионы которых соответствуют катионам и аминам, перечисленным выше. Для этого используют различные известные способы полу361561 чения неорганических солей. Выбор способа частично зависит от растворимости получаемой соли. Для получения неорганических солей обычно кислоту формулы 1 растворяют в воде, содержащей стехиометрические количества гидроокиси, карбоната или бикарбоната, соответствующих нужным солям. Например, при использовании гидроокиси, карбоната или бикарбоната натрия получают раствор натриевой соли производного простановой кислоты.

Выпариванием воды или добавлением смешивающегося с водой растворителя умеренной полярности, например низшего алканола или низшего алканона, получают твердую неорган и чес кую сол ь.

Для получсния соли амина кислоту формулы 1 растворяют в подходящем растворителе умеренной или низкой полярности. Примерами первого растворителя являются этанол, ацетон и этилацетат, а второго — диэтиловый эфир и бензол. Затем в этот раствор вводят, по крайней мере, стехиометрическое количество амина, соответствующего требуемому катиону. Если образовавшаяся при этом соль не осаждается, то ее получают в твердом виде добавлением смешивающегося с водой растворителя низкой полярности или упариванием. Если амин сравнительно летуч, то его избыток легко удаляют упариванием. Предпочитают использовать стехиометрические количества менее летучих аминов.

Соли, в которых катионом является четвертичный аммоний, получают смешением кислоты формулы 1 со стехиометрическим количеством соответствующей гидроокиси четвертичного аммония в воде с последующим испарением воды.

Пример 1. о-нор-дигидро-PGF, (формула 1, где R>, Rg u Rg — Н).

Раствор 100 мг а-нор-PGFi, в 8 мл этилацетата встряхивают с водородом при давлении около 1 атм и 25 С в присутствии 15 мг

5 /О палладия на древесном угле. 1 эквивалент водорода поглощается приблизительно за

100 мин. Затем гидрирование прекращают и отфильтровывают катализатор. После упаривания фильтрата получают смолистый остаток, который хроматографируют на силикагеле смесью этилацетат-гексан (3: 1) и получают в-нор-дигидро-PGF<, .

По методике, описанной в примере 1, о-норР(лР, и о-нор-РбГз„превращают в а-«ор-дигидро-PGI „ïðè использовании 2 и 3 эквивалентов водорода- соответственно.

По примеру 1 в-гомо-РОГ1,, а-гомо-PGFq„ и к-гомо-РЙГз, превращают в ь-гомо-дигидро-PGF>, при использовании 1, 2 и 3 эквивалентов водорода соответственно.

Пример 2. о-нор-дигидро-PGFi, (формула 1, где R>, R2) R3 — Н)50 мг оз-нор-PGF>, растворяют в 10 мл абсолютного этанола. Воздух из реакционной колбы вытесняют током сухого газообразного азота и создают небольшое избыточное количество азота. Затем добавляют суспензию

50 мг динатрийазодиформиата в 5 мл абсолютного этанола, полученную смесь перемешива10 ют приблизительно при 25 С и подкисляют несколькими каплями ледяной уксусной кислоты.

Перемешивание при 25 С продолжают 8 час.

Далее реакционную смесь упаривают досуха, а полученный остаток растворяют в смеси ди15 этилового эфира и воды. Диэтиловоэфирный слой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении н получают со-нор-дигидро-PGF>., с теми же свойствами, что и у вещества, приготовленно20 го по примеру 1.

Предмет изобретения

Способ получения аналогов простагландина

F. общей формулы

К,О (CH ) СО О (CH ) ю С-(2)р нь

R70 н ок7

30 где К, — водород или алкил с 1 — 8 атомами углерода;

R H К3 водород или ацилгруппа с 1 — 8 атомами углерода, причем, если

Rg — ацил группа, то Я также ацилгруппа; р=Зили5, отличающийся тем, что соединение общей формулы

1 ь0, CH2 — Ъ вЂ” t CHg ) — COOR, И ОН

\,!

Х с- Сн (СН2)щ 113

820

45 где R, R и R имеют вышеуказанные значения;

50 п1 = 0 или 2;

Х вЂ” транс — СН =СН-группа; и Z — СН вЂ” СН -группа или Y — иис—

--СН= — СН-группа и

7 — СН вЂ” СН- или иис — СН=СН-группа.

55 подвергают восстановлению по двойной углерод — углеродной связи с последующим выделением целевого продукта известными прием амп.