Способ получения производных алифатических галоидсодержащих непредельных кислот

 

О П И С А Н И Е 385428

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 29ЛЧ.1971 (№ 1646896/23-4)

Приоритет ЗО.IV.1970, № 7015909, Франция

Опубликовано 29.Ч.1973. Бюллетень № 25

M. Кл. С 07с 57f02

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.397.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.XII.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

)Как Мартель и Эдмон Тороманоф (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛИФАТИЧЕСКИХ

ГАЛОИДСОДЕРЖАЩИХ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ КИСЛОТ

15 0- СН <- -— = С-(СН,) — „

Изобретение относится к способу получения новых эфиров непредельных галоидсодержащих алифатичесиих кислот, которые могут быть использованы как промежуточные продукты для синтеза соединений группы простагландинов.

Известен способ получения непредельных алифатичеоких кислот через ацетиленовые соединения, который заключается во взаимодействии галоидалкина с NaCN, полученный цианоалкин омыляют в соответствующую ал.кинкарбоновую кислоту, ацетиленовую связь в последней гидрируют до этиленовой и получают целевые соединения.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что бромгалоидалкан конденсируют с эфиром пропаргилового спирта, образующийся галоидалкиноэфир обрабатывают цианидом щелочного металла и после омыления цианогруппы,получают соответствующее производное ацетиленкарбоновой кислоты, кото рое после этерификации и последующего гидролиза превращают в алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты, после гидрирования ацетиленовой связи и галоидирования выделяют эфиры алифатических галоидсодержащих непредельных кислот.

Таким образом, благодаря указанным отличиям получают новые соединения, являющиеся промежуточными для синтеза веществ, обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных алифатических галоидсодержащих непре5 дельных кислот формулы 1

Х вЂ” СН,— CH=CH — (СН,)„— СО,AIk где Х вЂ” атом хлора или брома;

Алк — низший алкильный радикал; и — целое число, равное 2,3 или 4, заключается;в том, что соответствующий бромгалоидалкан конденсируют с тетрагидропираниловым эфиром пропаргилового спирта с помощью щелочного металла в жидком аммиаке, полученный (и-тетрагидропиранилокси) галоидалкнн формулы II где и и Х имеют вышеприведенные значения, 25 обрабатывают цианидом щелочного металла с образованием (а-тетрагидропиранилокси)цианоалкина и, гидролизуя,последний в щелочной среде, получают (а-тетрагидропиранилокси)-алкиновую кислоту, которую после

30 этерификации и последующего гидролиза пре385428

Зо

65 вращают в алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты, последний гидрируют в присутствии частично дезактивированного катализатора с образованием алкилового эфира оксиалкеновой кислоты, который галоидируют, и выделяют целевой продукт известными приемами.

Образование (а тетрагидропиранилокси).галоидалкина формулы 11 происходит в два приема: вначале при действии амида щелочного металла, образованного в самой среде жидкого аммиака, иа ацетиленовое соединение образуется соль этого соединения, затем происходит реакция между бромогалоидалканом ,и образованной таким образом солью. Наиболее подходящим щелочным металлом является литий.

Для превращения соединения формулы 11 в цианопроизводное употребляют цианид .калия и реакцию проводят в диметилформамиде и воде,при температуре от 50 до 100 С.

Гидролиз циаиопроизводиого осуществляют в щелочной среде посредством гидроокиси щелочного металла,,например едкого калия или едкого натра, в водно-спиртовой среде.

Для этерификации, превращающей (а-тетрагидропиранилокси)алкиновую кислоту в сложный эфир, используют галоидный алкил, например иодистый или бромистый алкил, соответствующий искомому сложному эфиру, которым действуют на натриевую или калиевую соль кислоты.

В качестве реагента этерификации можно также применять диазоалкан, соответствующий искомому слож>ному эфиру, и,вести процесс в среде органического растворителя, например хлористого метилена, хлороформа или дихлорэтана, употребляют также диалкилсульфат, соответствующий искомому сложному эфиру, в,присутствии щелочного средства, например кислого углекислого натрия. В качестве этерифицирующего реагеита используют диалкилацеталь диметилформамида, соответствующий искомому сложному эфиру, или для образования метилового сложного эфира применяют метанол в п рнсутствии ди,метилацеталя ацетона.

Гидролиз алкилового эфира (а-тетрагидропи ранилокси)-алкиновой кислоты ведут в присутствии минеральной кислоты, .например серной или фосфорной. Гидрогенизацию алкилового эфира гидроксиалкиновой кислоты проводят в присутствии палладия иа классическом носителе, в частности на сериокислом барии, а катализатор частично дезактивируют прибавкой уксуснокислого свинца, пиридииа, хииолина илн смеси этих реагентов.

Галоидироваиие оксиалкилового эфира гидрокоиалкеновой кислоты осуществляют прн помощи трехгалоидного фосфора. Реакция галоиди роваиия может быть проведена и другим способом, например действием хлористого тионила, в случае, .когда галоидом, который хотят ввести, является хлор.

Алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты формулы

НΠ— СН,— С вЂ” С вЂ” (СН,)„— COOAlk получают действием этерифицирующего реагента в кислой среде на (а - тетрагидропиранилокси)-алкиновую кислоту.

В качестве кислого агента используют серную кислоту или ц-толуолсульфокислоту.

Этот способ, позволяющий провести в одну фазу этерификацию карбоксильиой группы и гидролиз пираиилового эфи ра, может представить промышленный интерес ввиду п рименения дешевых реагентов.

Алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты можно получить действием соляной кислоты в спиртовой среде на (а-тетрагидропиранилокси) -цианоалкии через соответствующий хлоргидрат имнноэфира, который гидролизуется в реакционной среде с образованием искомого соединения.

Пример. Получение этилового эфира

7-бромо-5-гептеиовой кислоты.

A. 6-(а-тетрагидропиранилокси)-1-хлор-4гексин.

150 смз аммиака охлаждают до — 35 С, прибавляют 0,77 г лития в присутствии небольшого количества азотнокислого железа в качестве катализатора и оставляют в контакте в течение 1 час, после чего вносят при перемешивании 14 г пиранилового эфира пропаргилового спирта в 50 смз эфира и продолжают перемешивать 2 час, затем прибавляют раствор

15,7 г 1-хлор-3-бромпропана в 25 см эфира и перемешивают в течение 3 час при — 35 С, Реакционную смесь нейтрализуют 5,25 г хлористого аммония, выпаривают аммиак, 00IpBбатывают остаток влажным эфиром, затем водой и экстрагируют эфиром. После промывки эфирного слоя водой его сушат и выпаривают досуха. Получают 13 г б-(а-тет рагидропиранилокси) -1-хлор-4-гексина в виде жидкого бесцветного продукта, т. кип. 100 С/0,6 мм, а р

1,485. Вещество растворяется в спирте, эфире, бензоле и хлороформе.

Исходный продукт — пираниловый эфир пропаргилового спирта получают известным способом, Б. Нитрил 7-(а - тет рагид ропиранилокси)5-гептина.

К 34,174 г б-(а - тетрагидропиранилокси)1-хлор-4-гексииа в 75 см" днметнлформамида прибавляют водный раствор 13,6 г цианистого калия, и реакционную смесь перемешивают

8 час при 80 С, после чего охлаждают, приливают 100 см воды и экстрагируют эфиром.

Эфирный слой промывают водой до нейтральности промывиых вод, сушат над сериокислым .магнием, после чего выпаривают досуха. Получают 23 г нитрила 7 - (а-тетрагидропиранилокси)-5-гептииа в виде бесцветной жидкости с т..кип. 115 С/0,1 мм, п 1,481. Вешество растворяется в спирте, эфире, бензоле и хлороформе и не растворяется в воде. B ИК55

65 спектре присутствуют полосы тетрагидропиран илокси и — C = =N-групп.

В. 7- (а-Тетрагидропи ранилокси) -5-гептиновая кислота.

Смесь 22,5 г нитрила 7-(а-тетрагидропиранилокси) -5-гептина, 9,5 г едкого кали и

120 смз 50%-ного этанола нагревают при 80 С

18 час в атмосфере азота, перемешивая, Затем удаляют этанол в вакууме, приливают

50 см воды, охлаждают льдом, вносят 150 см эфира и рН смеси доводят до 4 ледяной 0,5 н. соляной кислотой. Эфирный слой промывают водой, сушат над сернокислым магнием, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Получают 21,3 г 7- (а-тетрагидропиранилокси) -5-гептиновой кислоты в виде бесцветной 2кидкости с по 1,485, растворимой в спирьке, эфире, оензоле,и хлороформе и нерастворимой в воде.

Г. Эталовый эфир 7- (а-тетрагидропиранилокси) -5-гептиновой кислоты.

Смесь, состоящую из 20 г 7-(<х-тетрагидропиранилоксп)-5-гептиповой кислоты, 100 см метанола и 5,4 г мстилата натрия, перемеши,вают 1 час при комнатной температуре, еметанол выпа ривают в вакууме. Получают 22 г натриевой соли 7- (и-тетрагидропиранилокси)5- гептиновой кислоты. К смеси 21 г полученной соли натрия и 70 см диметилфо рмамида прибавляют 27,2 г бромистого этила, и реакционную смесь нагревают при 80 С 2 час, перемешивая, после чего выливают в воду, экстрагируют эфиром, эфи рный слой промывают водой, сушат над сернокислым магнием. Растворитель выпаривают, остаток фракционируют. Получают 13 г этилового эфира 7-(атетрагидропиранилокси) -5-гептиновой кислоты в,виде бесцветной жи ткости с т. кип. 122"C/

/0,1 мл1 п2О 1,47. Вещество растворяется в спирте, эфи ре, бензоле и хлороформе и не растворяется в воде.

Д. Этиловый эфир 7-гид1рокси-5-гептиновой кислоты.

Смешивают 10 г этилового эфира 7-(а-тетра гидропиранилокси) -5-гептиновой кислоты, 20 сл11 эфира, 5 сл12 25% ной серной кислоты и

20 сл1 метанола и после часового перемешивапия прибавляют 30 см2 воды, экст рагируют эфиром, п1ромывают эфирный слой водой, сушаl. над углекислым натрием. После упаривапия эфира в вакууме получают 4,3 г этилового эфира 7-гидрокси-5-гептиновой кислоты в виде бесцветной хкидкости, т. кип. 91 С/0,5 мм, TI2o 1 465 BemecTBo растворяется и спир эфире, бензоле.и хлороформе, пе растворяется в воде.

Э т иловый эфир 7-гидрокси-5-гептиновой кислоты может быть получен и другим способом.

Смесь 20 г 7-(n - тетрагидропиранилокси)5-гептиновой кислоты, 12 г этанола, 50 сл1Р бензола и две капли концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 час. Затем дают смеси охладиться до комнатной темпера5

6 1 туры и прибавляют 20 см 12,5%-ной серной кислоты, 30 см этанола и следы сернокислого лаурила натрия. Реакционную массу перемешивают в течение одной ночи при 20 С, нейтрализуют углекислым натрием, экстрагируют эфиром, сушат, выпаривают растворитель под вакуумом и ректифицируют остаток. 11олучают

8,5 г этилового эфира 7-гидрокси-5-гептиновой кислоты, идентичного с тем, который описан выше.

Е. Этиловый эфир 7-гидроксп-5-гептеновой кислоты.

В 20 см этплацетата вводят 300 л1г палладин на 5%-ном сернокислом барпе, пропускают ток водорода и после поглощения 6 см водорода прибавляют раствор 4 г этилового эфира 7-гпдрокси-5-гептпновой кислоты в 7 см этплацетата, содержащего 0,4 см хпнолпна, промывают 14 с112 этплацетата, затем пропускают ток водорода. После поглощения 570 см водорода фильтруют, прополаскивают фильтр этилацетатом, промывают органический слой 0,5 н. co:1Bíîé кислотой, затем водой, сушат HBä сернокислым магнием, обрабатывают активным углем, фильтруют и выпарпваютдосуха. Получают 2,6 г этилового эфира 7-гидрокси-5-гептеноBoIl кпс IQThl в виДс бесЦветной жнДкостп с п о

1,453. Вещество растворимо в спирте, эфире, бепзоле и хлороформе, нерастворпмо в воде.

Ж. Этиловый эфир 7-бромо-5-гептеновой кислоты.

Смешивают при персмсшивани 10 г этилового эфира 7-гидрокси-5-гептеновой кислоты и

120 см петролейного эфира охлаждают до — 10 С и приба вляют раствор 2,9 г трехбромпстого фосфора в 30 с,11" петролейного эфира, перемешивают 30 л1ия при — !О С п 1 час при

0 С. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагпруют эфиром, промывают водой эфирный слой до нейтральности промывных вод, сушат над сернокислым магнием и выпаривают под уменьшенным давлением. Получают

11,55 г маслянистого продукта, который очищают с помощью кремнезема и элюпрованием смесью цпклогексан-этилацетат (85: 15). Выделяют 9,73 г этилового эфира 7-бромо-5-гептеновой кислоты в виде бесцветной жидкости с и 1,4825. Вещество растворпмо в спирте, эфире, бензоле и хлороформе и нерастворимо в воде.

Предмет изобретения

Способ получения производных алпфатических галоидсодержащпх непредельных кислот формулы 1

Х вЂ” СН,— СН= СН вЂ” (СН,),— СО,Alk где Х вЂ” атом хлора или брома, Ллк — низший алкильный радикал; и — целое число, равное 2, 3 нлп 4, отличаюи1ийся тем, что соответствующий бромгалоидалкан конденсируют с тетрагпдропираниловым эфиром пропаргплового спирта с помощ1,ю щелочного металла в жидком аммиаке, 385428

Составитель В. Пастухова

Техред T. Ускова Корректоры: T. Добровольская и Е. Михеева

1зедактор Л. Ушакова

Заказ 325911 Изд. № 871 Тираж 523 Подписное

Ц11ИИПИ Госудерсгвсниого комитета Совета МинHстров СССР ио делам изобретений и открытий

Москва, Я(-35, 1 аушская иаб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 полученный (а-тетрагидропиранилокси) -галоидалкин формулы II где и, Х имеют вышеприведенные значения, оорабатывают цианидом щелочного металла с образованием (а-тетрагидропиранилокси)цианоалкина и, гидролизуя последний в щелочной среде, получают (а - тетрагидропиранилокси )-алкиновую кислоту, которую после эте рификации и последующего гидролиза превращают в алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты, последний гидрируют в присутствии частично дезактивированного катализатора с образованием алкилового эфира оксиалкеновой кислоты, который .галоидируют, и выделя10 ют целевой продукт известными приемами.