Способ получения стероидных (16, 17с)-3'-арил-5'- метилпиразолов

Авторы патента:

А. А. Ахрем, А. В. Скорова, А. В. Камерницкий , Н. С. Павлова Гришина

C07J71 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет конденсирован с гетероциклическим кольцом (спироконденсированное с гетероциклическими кольцами C07J 21/00,C07J 33/00,C07J 43/00)

C07D231/10 - с двумя или тремя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистические

Республик

374307

Зависимое от авт. свидетельства №вЂ”

Заявлено 10.XII.1970 (№ 1497442/23-4) с присоединением заявки №вЂ”

ПриоритетвЂ”

Опубликовано 20.111.1973. Бюллетень ¹ 15

Дата опубликования описания 4Х1.1973.

М. Кл, С 07d 49/18

С 07с 173/10

С 07с 169/22

Комитет по делам изобретений и открытий лри Совете Министров сеср

УДК 547.689.6.07 (088.8) Авторы изобретения

А. А. Ахрем, А. В. Скорова, А, В. Камерницкий и Н. С. Павлова-Гришина

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ (16, 17с)-3 -AP ИЛ-5 -МЕТИЛ П ИРАЗОЛ О В

М вЂ” Аг

N=N â€” А...ОК

Изобретение относится к способу получения новых стероидных (16, 17с) арилпиразолов, которые могут быть использованы в качестве физиологических активных веществ и в их синтезе.

Известные способы синтеза стероидных (16, 17с) -5 -метилпиразолов состоят либо в конденсации гидразинов с 16, 17а-окисями стероидов в щелочной среде, либо в конденсации гидразинов с 16Р, 17Р-окисями или 16, 20-дикетостероидами. Первый из них непригоден для синтеза арилпиразолов, поскольку реакция в этих условиях останавливается на стадии образования "(")"-арилазо-16 -оксистероидов. Второй и третий способы, хотя и пригодны для получения арилпиразолов, но исходят из весьма трудно доступных соединений.

Предлагаемый способ состоит в конденсации 16, 17 -окисей с арилгидразинами с образованием азоаллильных спиртов и дальнейшей циклизации их в арилпиразолы кипячением в диоксане в присутствии кислоты, с выделением целевого продукта известными приемами:

Циклизацпя арилазоаллильных спиртов в арилпиразолы ранее не известна.

Пример 1. 3-Ацетат Ав-андростенол-ЗР(16, 17с)-3 -фенил-5 -метилпиразола. К раствору 200 мг 3-ацетата 20-фенилазо- s т(o)прегнадиендиола-ЗР, 16 в 5 мл абсолютного диоксана добавляют 50 мг сульфосалициловой кислоты и смесь ки пятят в течение 40 пин, после чего разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 125 мг (70% ) 3-ацетата 5-андр остенол-ЗР- (16, 17с) -3 фенил-5 -метилпиразола, т. пл. 181,5 вЂ” 183,5 С

2О (из водного ацетона), ИК-спектр (см- ):

3035, 1730, 1600, 1515, 1245. Найдено %:

С 78,03; Н 8,24; Х 6,38 С29Нз60 4. Вычислено %: С 78,37; Н 8,18; N 6,32.

Пример 2. -Андростенол-ЗР-(16, 17с)3 -фенил-5 -метилпиразол. К раствору 3,5 г

20-фенила зо-, "() -прегнад иендиола-ЗР, 16а в 85 лтл абсолютного диоксана добавляют

850 мг сульфосалициловой кислоты и смесь кипятят в течение 1 час. Выпавший при этом осадок отфильтровывают и промывают ацето374307 вЂ”,0

Х-С,Н, С,1-1,0,Н50

НО

НО ном. Получают 2 г -андростенол-8Р-(16, 17с)3 -фенил-5 -метилпиразола, т. пл. 192 вЂ” 197 (из тетрагидрофуран-гексана), ИК-спектр (7, см- ):

3350, 3450, 1600, 1515, И 3р4 вЂ” 109 (С 1,17).

Найдено %: N 7,08. C37H340N3. Вычислено %:

N 6,96. Ацетилированием 20 мг пиразола с помощью 1 мл пиридина и 0,5 мл уксусного ангидрида (20, 16 час) получают 3-ацетат 4 К раствору 9,55 г 16а, 17а-эпоксипрогестерона в 50 мл абсолютного диоксана добавляют

10 мл этилформиата и 1,5 мл раствора концентрированной серной кислоты в диоксане (3 капли серной кислоты в 3 мл диоксана) и кипятят в течение 30 мин. После охлаждения к реакционной смеси приливают 1 мл пиридина, метанол и разбавляют раствором бикарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 6,38 г 16а, 17а-эпокси-3этокси- 3, 3-прегнадиенона-20, т. пл. 123 вЂ” 126 (61%) (из метанола с добавлением пиридина). ИК-спектр (7, см ): 1710, 1656, 1630.

)а(р+ 122 (С 0,945) . Найдено %: С 77,24, Н 9,16. С33Н3303. Вычислено %,: С 77,31;

Н 9,27. К раствору 1,5 г 16», 17а-эпокси-3-этокси- 3 3-прегнадиенона-20 и 1,5 г основания фенилгидразина в 100 мл этанола добавляют

20 капель уксусной кислоты и смесь выдерживают при 20 в течение 3,5 час, после чего разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают

1,4 г (77%) 3-этокси-20-фенил азо- " " (о)прегнатриенола-16», т. пл. 190 вЂ” 194 (из водного ацетона), ИК-спектр (, см- ): 3515, 3040, 1660, 1635. Найдено %: С 78,08. Н 8,51; N 6,48.

CggH33O3%. Вычислено % : С 78,02; Н 8,52;

N 6,27. Раствор 950 мг этого фенилазоалильного спирта и 150 мг сульфосалицилловой кислоты в 38 мл абсолютного диоксана кипятят в в течение 30 мин, затем разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Хроматографированием последнего на силикагеле в андростенол-ЗР-(16, 17с)-3 -фенил-5 -метилпиразола, т. пл. 178 вЂ 1 (из водного метанола), не показывающего депрессии температуры плавления в смешанной пробе с вышеописанным образцом.

Пример 3. Л4-Андростенон-3-(16, 17с)-3 фенил-5 -метилпиразол. системе эфир-гексан (1: 1) получают 410 мг

10 (51% ) 4-андростенон-3- (16, 17с) -3 -фенил-5 метилпиразола, т. пл. 167 вЂ” 168 (из водного ацетона). (а)р24 вЂ” 33,5 (С 0,961). ИК-спектр (, см вЂ” ): 1660, 1607, 1590, 1505. Найдено

С 80,42, Н 8,10; N 7,17 C»H330N3. Вычислено

15 %: С 81,00; Н 8,00, N 7,00.

Пример 4. 4-Андростенои-3-(16, 17с)-3 и-хлорфенил-5 -метилпиразол. К раствору 1 г

16, 17 -эпокси З-этокси 5-прегнадиенона-20 в 80 мл этанола добавляют раствор 1 г основания и-хлорфенилгидразина и 20 капель уксусной кислоты, смесь оставляют на 3 час при

20, после чего разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 800 мг (60%) 3-этокси-20-и-хлорфенил-азо 4 7 (")25 прегнатриенола-16, т. пл. 186 вЂ” 8 (из водного а цетона). ИК-спектр (v, см ): 3490, 3020, 1660, 1638. Н айдено %: С 71,93; Н 7,86вЂ”

С29Н3703%С1. Вычислено %: С 72,42; Н 7,70, Раствор 700 мг этого продукта и 100 мг сульфосалициловой кислоты в 15 мл абсолютного диоксана кипятят в течение 20 мин, затем разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Хроматографированием на флоризиле в системе эфиргексан (1: 1) получают 310 мг

З5 (50% ) 4 - андростенон-3- (16, 17с) - 3 -и-хлорфенил-5-метилпиразола, т, пл. 167 вЂ” 169 . ИКспектр (, см вЂ” ): 1680, 1615, 1595, 1505 (а) р4 вЂ” 66 (С 0,836). Найдено %: С 74,15; Н 7,08;

C»H3 0Ы3С1. Вычислено %". С 74,34, Н 7,13.

4о Пример 5. 44-Андростенон-3 (.16, 17с)-3 и-нитрофеиил-5 -метилпиразол.

374307

Предмет изобретения

Составитель Г. Жукова

Текред Л. Богданова

Редактор А. Батыгин

Корректор Е. Талалаева

Заказ 245/904 Изд. М 346 Тираж 523 Подписное

ЦИИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушскаи наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

К раствору 2 г 16п, 17п-эпокси-б -прегненолЗФ-она-20 в 100 мл этанола добавляют горячий раствор 2 г основания и-нитрофенилгидразина в 100 м г этанола и после охлаждения

0,3 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают сутки при 20, после чего разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 1,4 г (70 ) 20-п-нитрофенилазо-, " < - 1-прегнадиендиола-ЗФ, 16п, т. пл.

203 вЂ” 205 (из водного ацетона), ИК-спектр (, см- ) 3430, 1630, 1610, 1590, 1530, 1440, 1345 Раствор 1,5 г этого соединения и 225 мг сульфосалициловой кислоты в 40 мл абсолютного диоксана кипятят в течение 1 час, затем разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 1,2 г (80 /о) -андростенол-ЗР (16, 17с) -3 -п-нитрофенил-5 -метилпиразола, т. пл. 202 вЂ” 204 (из водного ацетона). ИК-спектр (, см вЂ ): 3568, 3420 вЂ 33, 1605, 1520, 1335, 860. Найдено /о. С 72,24, Н 7,43. C97H3303N3. Вычислено /о. С 72,48;

Н 7,38. От раствора 220 мг этого пиразола, 3,4 л л свежеперегнанного циклогексанона в

20 мл абсолютного толуола отгоняют 5 мл толуола, после чего к охлажденной смеси приливают раствор 250 мг изопропилата алюминия в 20 мл абсолютного толуола и кипятят

1 час. Избыток изопропилата алюминия разлагают 50 мл 50о/о-ной уксусной кислоты и то5 луольный слой отделяют. Водный слой экстрагируют хлороформом и экстракт присоединяют к толуольному раствору, промывают раствором бикарбоната натрия, водой и упаривают. Полученное масло обрабатывают гек10 саном, образующийся при этом осадок отфильтровывают и промывают гексаном. Получают 200 мг (90 /о ) 4-андростенон-3-(16, 17с)3 -и-нитрофенил-5 -метилпиразола, т. пл, 244вЂ”

246 (из водного ацетона). ИК-спектр (, см- ):

15 1673, 1612, 1600, 1515, 1 330, 865, (а) " вЂ” 92,5 (С 0,830). Найдено . С 73,01; Н 7,05.

С 2-,H3j03N3. Вычислено /о. С 72,80, Н 6,96

Способ получения стероидных (16, 17с)-3 арил-5 -метилпиразолов, отличающийся тем, что арилазоаллильные спирты стероидного ряда кипятят в диоксане в присутствии кислоты и продукт выделяют известными приемами.

Способ получения ацетата 5,8-эпидиокси-бис- норхолен-6-ол- зр-аля-22 // 341311

Союзная ;ni.t(kko--lxi{h4eekabl ь;^(бл;--'огнка i // 331547

Всесоюзная iпатектно^техн;1"е:нйп! // 331546

Патент 320998 // 320998

Способ получения 16а,17а,21с, 21а-диизопропил иден- диокси- 20-кетостероидов // 304254

Патент 299062 // 299062

Способ получения соласодина // 259878

Способ очистки соласодина // 211536

Способ получения соласодина // 191546

Способ получения азотсодержащих производных 18- дегидроглицирретовой кислоты // 348562

Способ получения триазолилпиразолов // 245554

Способ получения 3,5-заме1денных пиразолов // 237905

Пиразол[3,4-d]пиримидины, обладающие противосудорожным и антиаллергическим/противоастматическим действием, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция // 2194050

Изобретение относится к новым пиразол[3,4-d]пиримидинам, обладающим противосудорожным и антиаллергическим/противоастматическим действием, способам их получения (вариантам) и фармацевтической композиции на их основе

Арилзамещенные пиразолы или триазолы, фармацевтическая композиция, способ лечения, профилактики или снижения интенсивности различных нарушений или состояний у животного (варианты) // 2276141

Изобретение относится к арилзамещенным пиразолам или триазолам общей формулы I их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где Х - O или S; Het - одна из групп R1-Н, С1 -С6алкил, аминокарбонил, С(O)R 10; R2 и R3 независимо - Н и аминокарбонил, R5, R 6, R7 и R8 независимо - Н, галоген, галоген C1-С 6алкил, NO2; R10 -OR11, где R11 - H, C1-С6алкил

Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств // 2339614

Антагонисты crf-рецепторов и способы, относящиеся к ним // 2394035

Изобретение относится к 3-(2-метокси-4-пиразол-1-илфенил)-2,5-диметил-7-(3-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидину или его фармацевтически приемлемым солям, сольвату, стереоизомеру, имеющему приведенную ниже структурную формулу, которые являются антагонистами CRF-рецепторов и могут быть применены в лечении разнообразных расстройств, вызывающих гиперсекрецию CRF у теплокровных животных, такую как при внезапном приступе

Производное пиримидина в качестве ингибитора pi3k и его применение // 2448109

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям

Способ получения 3-хинуклидинилпропаноатов // 2005721

Способ получения производных пиразола или их фармацевтически приемлемых солей // 2021990

Изобретение относится к области химии азотсодержащих гетероциклических соединений, конкретно к способу получения новых производных пиразола общей формулы I R или R$ где R1 - арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими как низший алкил, галоген, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, гидрокси, низший алкилсульфонилокси, нитро, амино, низший алкиламино, ациламино или низший алкил (ацил)амино, или 4-пиридил, R2 - водород, метил, замещенный амино, низшим алкиламино, галогеном или ацилокси, ацил, ациламино, циано, низший алкилтио, низший алкилсульфонил или тетразолил, R3 - арил, замещенный низшим алкилом, низшим алкилтио, низшим алкилсульфонилом, галогеном, амино, низшим алкиламино, низшим алкокси, циано, гидрокси или ацилом, 5-(метилсульфонил)-2-тиенил, или 5-(метилтио)-2-тиенил, при условии, что когда R2 имеет значения карбокси, этерифицированный карбокси или три(гало)метил, тогда R1 - арил, замещенный одним или более заместителем, такими как низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, гидрокси, низший алкилсульфонилокси, нитро, амино, низший алкиламино, ациламино или низший алкил (ацил) амино, или 4-пиридил или R3 - арил, замещенный низшим алкилтио, низшим сульфинилом, амино, низшим алкиламино, ациламино, низшим алкил(ацил)амино, гидрокси или ацилом, 5-(метилсульфонил)-2-тиенил, или 5-(метилтио)-2-тиенил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противовоспалительным, обезболивающим и противотромбическим действием, и могут найти применение в лечении и/или профилактике воспалительных состояний, различных болей, коллагенезов, аутоиммунных заболеваний, различных болезней иммунитета и тромбозов у людей или животных, а более конкретно при лечении и/или профилактики воспаления и боли в суставах и мышцах (например, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагрического артрита и т.д.), воспалительного состояния кожи (например, солнечного ожога, экземы и т.д.), воспалительного состояния глаз (например, конъюнктивита и т.д.), нарушения деятельности легких, при котором имеет место воспаление (например, астмы, бронхита, болезни любителей голубей, астматического бронхита сельскохозяйственных рабочих и т

Производные амина или их соли и инсектицидная композиция на их основе // 2038352

Изобретение относится к новым аминовым производным, процессам их получения и инсектицидам, содержащим в качестве селективных соединений указанные производные