Способ получения дяс-4а,106-бензо-[б] [1,6]-нафтиридинов

 

.- =Лсие,= E-.

400090

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл, С 07d 39 10

Заявлено 28Х11.1971 (№ 1688418/23-4) Приоритет 29Х11.1970, № 11440/70, Швейцария

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано ОЗ.Х.1973. Бюллетень ¹ 39

УДК 547.834.2.07 (088.8) Дата опубликования описания 11.111.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Отт и Рудольф Сюсс (Швейцария) Заявитель

Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦОС-4а,10b-БЕНЗО-(с) (1,6)-НАФТИ РИДИ НОВ

СН.

1 1

10 снъ

15

Предлагается способ получения новых соединений нафтиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известных в органической химии условий проведения процесса окисления, например перманганатом калия применительно K соединениям нафтиридинового ряда дало возможность получить новые соединения общей формулы где RI — водород, низший алкил, низший алкоксил, фтор, хлор, бром, трифторметил или нитрогруппа;

К2 — водород, хлор, низший алкил или низший алкоксил;

Кз — мстоксигруппа нлп оба R вмсстс— метилендиокспгруппа, обладающие высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, 5 что соединения общей формулы

20 где Rt, R2 II Rl име!от указанные значения и цис-связаны в положениях 4а, 10b, подвергают окисленшо, например, перманга патом калия в среде инертного органического растворителя.

25 В качестве растворителя используют, например, II!1K:Iï÷eñ!

В качестве окислителей можно применять так400090

20 же двуокись марганца, яцетат ртути, хромовую кислоту.

Низшие алкильпыс и ллкокспгрупt;II в радикалах Г<1 и 1<„.состоят пз 1 — - 1 атомов углерода, предпо г(птсльно пз 1 — 2 апгомов угларолл.

Полу)сшняе соединения могут быть переведены с помощ(по псоргяш!чсскпх или орг iничсских кислот в соответствующие co:Ilt.

Пример 1. цис-1,2,3,4,4а,10()-Гсксагидро8,9-димстокси-2-мстил-б-фепилбснзо- (с) (1,6)паф)ирпдип.

Л. цис-1,2,3,4,1а,5,6,10() - Октягидро-8,9-днметокси - 2-метил-б-фенилбспзо-(с) (1,6)-пафтиридип.

5 r цис-4-амино-3- (3,4-дцмстоксифснил) -1метилпиперадип-дпгидрохлорида и 7 г бсцзлльдсгида нагрева(от до 100 С в 50 мл концентрированной соляной кислоты и 50 мл диоксапа в течение !6 час. Геакционную смесь затем сильно концентрируют в вакууме, разбавляют водой и водную фазу экстрягируют для удQ ления избыточного бепзяльдсгида два разя прост1>lм эфпро >>!. Вод!1у10 ф(1зу дог>од)1т Io щелочной реакции при помощи разбавленного раствора гидроокиси натрия (рН 12) и экстрагируют три раза мстиленхлорцдом. После высушивация соединенных органических фаз цад сульфатом натрия и выпаривания в в".кууме досуха остается сырая с:(!ссь диястсрсоизомеров, которую ilo»

Б. цис-1,2,3,4,4а,106-Гексагпдро-8,9-диме гокси-2-метил-б-фснилбспзо - (с) (! 6)-нафтирпдип.

1 г полученной в пункте Л смеси диастсрсоизомеров растворя(от в 10 мл дпоксаня п к ней прибавля(от прп комнатной температуре раствор 0,5 г пермацганатл калил в 15 мл Воды в течение 15 мпп по I<3.ïëÿ:>I. 30 мпп спусilt раствор отфильтровывают от выпавшей двуокиси марганца, (!)иг!ырят В1.1пяривл)01 досуха, остаток распределяют между метиленхлорпдом и ВОДОЙ, Оргяпи>1сск>> to (раз с 01ят пад

С У Л I> ф ti Т О М П а Т Р И и 1! В 1>! П Я Р И В (! IO 1 В В;-1 К У t> М (. до с ух я . 1 1 О л i"! !1! 0 и l и п с я I I tt c> t II I! I>i l I О с т li To!< растворяют в 5 мл абсолютного спирта н осаждают путем введения хлористого Водорода дигидрохлорпд получаемого вещества. 11з нсго Выдсля(от сиптсзирусмос соединенtlc 0()l>lчным образом и крпстяллпзу(от нз уксусного эфира/петролсйного эфира, т. пл. 126 — -128 C.

Пример 2. цис-1,2,3,4,4а,!0()-Гсксягидро8,9-димстокси-2-метил-б-фснплбснзо- (с) (1,61цаф)црцдцп.

I(раствору 2 г полученной по примеру 1.Л: смеси диястсреоизомсров в 30 м I воды и 3 и 1

yI(lei;11 л ртути (II) и кипятят 10 члс с обратным холодильником. Вьп)явпп1й л,етлт ртути (I) отфильтровывают и из фильтрлтя осаждл:от имеющиеся еще ионы ртути ссровод(пк)дом.

После фильтровяшгя рся1<циоппую массу доВодят до щелошой реакции патровым и;сло25

I

Пример 3, цис-1,2,3,4,4а,10b-Гсксагидро8,9-диметокси-2-мстил-б-фенилбензо- (с) (1,6)паф i при дцп

1 г полученной но примеру 1А диастереоизомсрпой смеси нагревают до кипения в 20 мл толуоля В присутствии 5 r активироваццого угля 24 час с обратным холодильником. После удаления неорганического материала путем филы рования раствор выпарива)от досуха и остаток распределяют между метилепхлоридом и водой. Органическую фазу выпаривают в вакууме и полученный таким образом остаток хроматографируют на силикагеле. После кристаллизации, как описано в примере 1, получа)от указанное соединение, т. пл. 126—

128 С.

Пример 4. цис-1,2,3,4,4а,10b-Гексагичро8, 9-диметокси-2-метил-б-фенилбензо- (с) (1,6)и я(!) > Ир ид1п(.

1(", 1 r полученной по примеру 1Л диастереоизомсрпой смеси, растворенной в 10 мл воды и 0,2 мл серной кислоты, прибавляют раствор

2 г бихромата натрия в 5 мл воды и 1,2 мл концентрированной серной кислоты. Реакциопцу(о массу затем нагревают 3 час до 80 С„

1отом доводят до щелочной реакции натроВым щелоком, фильтруют и остаток па фильтl) e про. >1ь(В Я и)т 0li 1 (ItctIB Iio мстилспхлор идо >!.

Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом патри(1 и выпаривают. Соединение получа:от в (ис)о(! Виде пз сырой реакционной смеси путем .<роматографирования на силикагслс, т. пл. 126 — 128 С.

Лналогично описанным примерам можно получить следующие соединения: цис-б- (3,4-дихлорфспил) - 1,2,3,4,4а,10b-гекслгидро-8,9-диметокси - 2-метилбензо-(c) (1,6)нафтпридин, т. пл. 183 — -184 С; цис- 1,2,3,4,4à,10b-гсксагидро - 8,9-диметоксиб (3,4-димстоксифснил) - 2-метилбепзо - (с) (l,á) -нафтпридип, т. пл. 199 — 201 С; цис - 1,2,3,4,4а,! Ob-гексагидро — 8,9-диметокси-2-мстил-6-(4-нитрофенил)-бензо - (с) (1,6)1 яфтиридин, т. пл, 194 — 195 С, т. пл. дигидрохлоридя с 225 по 230 С; цис-l, 2,3,4,4а,106-гексагидро - 8,9-диметокси-2-мстил-6- (12-толил) - бензо- (с) (1,6) -нафтирпдип, т. пл. дигидрохлорида 257 С; цис-1,2,3,4,4а,10b-гсксагидро — 8,9,-диметоксп-6- (4-мстоксифенил - 2-метилбензо- (с) (1,6)пафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 250—

252 С; ци(- 6-(4-хлорфецил) - 1,2,3,4,4а,10b-гсксагидро-8, 9-диметокси - 2-метилбензо- (с) (1,6)пa(I) t I!pl!:Ièц, т. пл. дигидрохлорида 245 С (разло)кение); цис — б- (2-хлорфенил) - 1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-8,9-диметокси - 2-мстилбензо-(с) (1,6)11афтиридпн, т. пл. 223 — 226 С (разложение);

400090 сн

15

20 сн

М

Составитель С. Дашкевич

Тсхред Jl. Богданова

Редактор О. Кузнецова

Корректоры: Л. Царькова и Н. Учакина

Заказ 176/12 Изд. № 39 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ггис - 6- (4-фторфенил) - 1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-8,9-диметокси - 2-метилбепзо-(c) (1,6)нафтиридин, т. пл. 250 — 255 С;

quc-1,2,3,4,4а,10b - гексагидро-8,9-диметокси2-метил-6- (3-трифторметилфенил) - бензо- (с) (1,6)-нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 215—

217 С;

quc - 1,2,3,4,4а,lOb - гексагидро-2-метил-8, 9метилендиокси-(с) (1,6)-нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 248 С (разложение); ггис-1, 2,3,4,4а,10b — гексагидро-6- (3, 4-диметоксифенил) -2-метил-8,9 - метилендиоксибензо- (с) (1,6) -нафтиридин, т. пл. 6ис-гидрогенмалеинатов 193 — 194 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения quc-4a, 10b-бензо- (с) (1,6) -пафтиридинов общей формулы где Ri — водород, низший алкил, низший алкоксил, фтор, хлор, бром, трифторметил или нитрогруппа;

Rz — водород, хлор, низший алкил или нпз5 ший алкоксил;

Кз — метоксигруппа пли оба R вместе — метилендиоксигруппа, от гичагоиггшся тем, что соединение общей формулы

10 где Кг, R и R3 имеют указанные значения и

25 ггис- связаны в положениях 4а, 10/г, подвергают окислению с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отлачагощиася тем, что

30 окисление ведут перманганатом калия.