Способ получения производных 1,4-бензодназепинона-2 или их солей

 

эCQ(,.

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ и 4l7948

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (6I) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 53/06 (22) Заявлено 16.04.70 (21) 1434201/23-4 (32) Приоритет 18.04.69; 24.04.69; 29.05.69;

03.07.69 (31) 30601/69; 30603/69; 32223/69 и 42213/69; 52868/69 (33) Япония

Опубликовано 28,02.74. Бюллетень № 8

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.8.07 (088.8) Дата опубликования описания 18.09.74 (72) Автор изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото, Сигехо Инаба, Тосиюки Хирохаси, Мичихиро Ямамото, Кикуо Исизуми, Мицухиро Акацу, Исаму Маруяма, Йосихару Куме, Казуо Мори и Такахиро Изуми (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Ко., Лтд» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОНА-2 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Я6 или -СΠ— 14

Я-в

-И от

Изобретение касается нового способа получения производных 1,4-бензодиазепинона-2, которые могут найти применение как лекарственные средства.

Извсстсн способ получения производных 1,4бензодиазспинона-2, заключающийся во взаимодействии о-аминобснзофснона с гидрохлоридом этилового эфира глицина в среде пиридина в присутствии пиперидина как катализатораа.

Выходы производных 1,4-бензодиазепинонов-2 по этому способу колеблятся в пределах от 15 до 75%. С максимальным выходом (75%) получен только 5-фенил-7,8-диметил1,4-бензодиазепинон-2.

Предложен новый способ получения производных 1,4-бензодиазепинона-2, или их солей общей формулы 1 где R> — водород, алкил с C> — С, алкенил с

Се — С.;, алкинил с Сз — С4 или группа формулы

ф̈́— R,-, где и — цслыс п сла от 1 до 4;

Rs — галогсн, трифторметил, цианогруппа, циклоалкнл с Сз — С7, алкоксил с Ci — С, алкилтно с С1 — С4, алкенилоксикарбамоил с

С2 — С4, алкилкарбамоил с С1 — С4, ацилокси, алкилкарбонил с С вЂ” С, фснил, замещенный фсннл или грl ïïhl формул: где Rq — водород, алкил с С вЂ” Сз, 20 R7 — алкил с С вЂ” Сз, при условии, что и R7 H примыка|ощий атом азота могут образовывать незамещсннос или замещенное 5или 6-членнос гстсроциклнческое кольцо, которое Moæåò содержать дополнительнын гетеро25 атом;

R2 — водород, галоген, алкил с С1 — С4, циано-, нитрогруппа, трифторметил, трифторметоксил, диалкиламино с C> — С4, пипериди417948

4, 38-Я, 2

О я„— сн — с ф х

NH — С

О но, алкоксил с CI — С4, алкилтио с CI — С, алкилсульфонил с CI — С4, алкилсульфинил с

CI — С, карбамоил или сульфамоил; а другой R — водород, нитрогруппа, алкил с CI — С4 или галоген;

Е3 алкил с С вЂ” С4, циклоалкил с Сз — С7, циклоалкенил, фен ил, замещенный фен ил, фенилалкил с алкилом CI — Сз или гетерил;

R4 — водород, алкил с С вЂ” С4, алкоксиалкил с алкоксилом CI — С4 и алкилом с CI — С4, алкилтиоалкил с алкилтиорадикалом CI — С4 и алкилом с С вЂ” С4, фенил или фенил, замещенный галоидом или алкоксилом с CI — С, бензил или оксибензил.

Способ заключается в том, что производные аминофенилкетоца общей формулы I I где RI, R и R имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с оксазолидин2,5-дионовым или тиазолидин-2,5-дионовым производным общей формулы III где R4 имеет вышеуказанное значение, а Х— кислород или сера, с последующим выделением целевых соединений известным способом в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей.

Выход целевых продуктов по предлагаемому способу не менее 80%.

Взаимодействие производных аминофенилкетона общей формулы II с 2,5-дионовым производным общей формулы III обычно осуществляют в среде растворителя или смеси нескольких растворителей. В группу подходящих растворителей входят, в частности, хлороформ, четыреххлористый углерод, метиленхлорид, этиленхлорид, простой эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, вода, метиловый спирт, этиловый спирт, диметилформамид, диметилсульфоксид или смесь вышеперечисленных продуктов. В большинстве случаев реакцию проводят в присутствии кислоты. Употребляемыми кислотами, которые могут быть использованы в процессе, являются соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная и полифосфорная, трехфтористый бор и паратолуолсульфокислота. Реакцию проводят при температуре от — 25 С и приблизительно до 120 С, предпочтительно 0—

30 С. Можно, кроме того, проводить реакцию при температуре выше максимальной или минимальной, однако такие варианты осуществ5

65 ления предлагаемого способа менее предпочтительны. В большинстве случаев реакцию можно проводить при комнатной или еще более низкой температуре.

Процесс можно проводить при атмосферном, пониженном или превышающем атмосферном давлении. В случае необходимости процесс ведут в инертной атмосфере в присутствии таких газов, как азот, аргон и т. п.

Несмотря на то, что на ход процесса существенного влияния не оказывает величина молярного количественного соотношения между 2,5-диоповым и аминофенилкетоновым производным, исходные реагепты следует вводить в реакционную среду по меньшей мере в стехиометрических количествах. Во многих случаях реакцию следует проводить с использованием избыточного количества 2,5-дионового производного формулы I I I.

В случае необходимости исходный реагент можно нагревать в среде подходящего растворителя, такого, как диметилсульфоксид, диметилформамид и т. п., что является необходимым для проведения реакции.

Бензодиазепиновое производное может быть выделено в форме кислотно-аддитивной соли, получаемой путем обработки этого конечного продукта кислотой, например неорганической (соляная, серная, фосфорная) или органической (малеиновая, фумаровая, янтарная, муравьиная или уксусная).

Пример 1. К раствору 0,2 г 2-метиламин5-хлорбензофенона в 20 мл сухого хлористого метилена добавляют 0,2 I. оксазолидин-2,5-диона, после чего в полученную смесь вводят

20 мл эфирного раствора соляной кислоты при постоянном охлаждении. Далее смесь выдерживают при комнатной температуре и периодическом перемешивании и выливают в воду, которую предварительно подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты объединяют и сушат над сернокислым натрием, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из изопропилового спирта. Получают 1-метил-5-фенил-7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. В результате последующей перекристаллизации из изопропилового спирта получают 0,22 r кристаллического продукта с кристаллами призматической формы, температура плавления которых находится в пределах от 129 до

131 С. Выход конечного продукта составляет

90%.

Пример 2. Аналогично примеру 1, однако с использованием Р,р,р-трифторэтиламин-5хлорбензофенона вместо 2-метиламин-5-хлорбензофенона, получают 1-(p,p,f-трифторэтил)—

5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н вЂ” 1,5 — бензодиазепин-2-он, температура плавления которого

164 — 166 С.

Пример 3. Аналогично примеру 1, однако с использованием в данном случае 2-метиламин-5-хлор-2-фторбензофенона вместо 2-метиламип-5-хлорбензофенона получают 1-ме417948

65 тил-5-(о-фторфенил)-7-хлор-1,3-дигидро - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Полученный конечный продукт при обработке раствором хлористого водорода в этиловом спирте с количественным выходом образует гидрохлорид, который после кристаллизации из этилового спирта плавится в пределах 218,5 — 219 С (с разложением).

Пример 4. Аналогично примеру 1, однако с использованием 2-метиламин-2,5-дихлорбензофенона вместо 2-мстиламин-5-хлорбензофенона получают 1-метил-5- (о-хлорфенил) -7хлор-1,3-дихлор-2Н-1,4-бснзодиазепин - 2 - он, температура плавления которого находится в пределах 136 — 138 С.

П р и мер 5. Аналогично примеру 1, однако с использованием 2-метиламин-5,4-дихлорбензофенона вместо 2-метиламин-5-хлорбензофенона получают 1-метил-5- (и-хлорфенил) -7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - он, температура плавления которого находится в пределах 154 †1 С.

Пример б. Аналогично примеру 1, однако с использованием тиазолидин-2,5-диона вместо оксазолид-2,5-диона получают 1-метил-5фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он, температура плавления которого находится в пределах 129 †1 С.

П р и и е р 7. В раствор 0,2 г 2-метиламин-5нитробензофенона в 20 мл сухого хлористого метилена вводят 0,2 г оксазолидин-2,5-диона.

После этого в приготовленную смесь добавляют по каплям 10 мл эфирного раствора хлористого водорода в условиях постоянного охлаждения. Далее конечную смесь подвергают постоянному перемешиванию при комнатной температуре. Затем эту смесь выливают в воду, которую предварительно подщелачивают водным раствором аммиака, и экстрагируют хлористым метиленом. Полученные экстракты объединяют и сушат над серцокислым натрием с последующим удалением растворителя при пониженном давлении, Полученный остаток кристаллизуют из этилового спирта. Получают 1-метил-5-фенил-7-нитро1,3-дигидро-21-1-1,4-бензодиазепин-2-он, температура плавления которого находится в пределах 157 †1 С.

Пример 8. Аналогично примеру 7, однако с использованием 2-метиламин-2-фтор-5-нитробензофенона вместо 2-метиламин-5-нитробензофенона получают 1-метил-5- (О-фторфенил)7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2он, температура плавления которого находится в пределах 170 †1 С.

П р имер 9. В раствор 0,2 г 2-амин-5-хлорбензофенона в 15 мл сухого хлористого метилена вводят 0,15 г оксазолидин-2,5-диона.

В полученную смесь вводят 5 мл эфирного раствора соляной кислоты в условиях постоянного охлаждения. Далее смесь выдерживают при комнатной температуре и постоянном перемешивании и выливают в воду, которую предварительно подщелачивают добавлением водного раствора аммиака, и экстрагируют

5 о

3о

4О

xJIGPtIc1I>I. l IIc T!l,2eH0 I. ЭкстРакты ют, л шат пад сернокислым натрием и концентрируют. Полученный оста Tîê рас t воряю г в 4 мл димстилсульфоксида и цагрева10т при

50 — 60=С с последующим концентрированием раствора при пониженном давлении, Остаток кристал.1изу10т из метилового спирта, в резуль -атс дальцейшсц перекристаллизации из метилово:.0 спирта получают 0,22 (Выход

I 0tIe II0i 0 продукта состаьляс1 91,9",, 5-фснил-7-хлор-1,3-диги 1ро-2H-1,4 - бецзодпазспиц2-она, температура плавления которого находится в прсдслах 213 — 215 С.

П р и м с р 10, Аналогично примеру 9, однако с использованием 2-амин-5-бромбсцзофснона

2-амин-5-x10p001120ô0110ttа, 110, t 1210T

1,3-дигидро-2Н-1,4-0ензодиазепин-2-0 1, температура плавления которого находится в пределах 220 — 221=С (пз ацетона).

П р и м с р 11. Аналогично пример 9, однако с использованием 2-амин-5-тр1111пор»cTIIлбензофснона вместо 2-амин-5- Yëîðáåíçîôåíîна полу-.210. 5-120ttttл-: — tp!IIjIT0pмс1 и.1-1,3-дигидро-2! i-1,;-бс11зодпазспнн-2-0н, 1 рпсталлическос Всlцсс."ВО, тс11псратур2 1.12Влсния КОТОрого находп1ся в пределах 204 — 205 C (из смссп бснзола с гсксаном).

Г1 р tt м е р 12. Аналогично примеру 9, однако с использоваппсм 2-амин-Оснзофсноца вместо 2-ампп-5-xëîp00tiçîôt>ttîí2 получают 5-фснпл-l,Ç-д11г1цро-21 -1 4-octi20дпазспиц - 2 - он, КPИС12ЛЛИЧСCКОС ВСЩСC1 Во, TСЪIIICP21"> Pа плав— лспия которого находится в прсде,1ах 180—

181 С (пз ацетона).

Пример 13. Аналогично примеру 9, однако с использованием 2-амин-5-:лор-2-фтороензофенона вместо 2-амин-5-хлорбепзофенона получают 5- (o-фторфенил) -7-хлор-1,3-дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, кристаллическое вещество, те псратура плавления ко" îðîãî находится в прсдс.1ах 203 — 2056 (II2 пзопропанола). Выхо,1 равсн 93ОО.

Пример 14. Аналогично прпмсру 9, однако с использованием 2-амин-5,2 -дих.1орбензофенона вместо 2-амин-5-..лорбензофснопа получают 5- (о-хлорфенил) -7-хлор-1,3-дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, кристаллическое вещество, тсмпсратура плавления которого находится в пределах 199 — 201 С (пз этанола) . Выход 82,6 "tt.

П р и м ер 15. Аналогично примеру 9, однако с использованием 2-амин-5,4 -ди.<лорбснзофенона вместо 2-амин-5-хлорбензофснона получают 5- (и-хлорфенил) -7-хлор-1,3-дпгидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, 1;pttcTaлличсское вещество, температура плавления которого находится в прсдслах 246 — 247 С (из этанола).

П р и м с р б. Вариантом осущсствлсцпя предлагасмогo способа аналоги 1ВО примеру 9 с использоваписм 4-метилоксазолпд1гн-2,5- ) IIOна вместо оксазолид-2,5-диона получают 3-метил-5-фенил-7-.,10р-1,3-дигпдро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-оп, кристаллическое вещество, температура плазлеHIIÿ которого находи1< я в

417948

15

60

7 пределах 219 — 221 С (из смеси бензола с петролейным эфиром).

I1р и м е р 1i. В раствор 0,2 z 2-амино-5-нитрооензофенона в 15 мл сухого метиленхлорида добавляют 0,2 г оксазолидин-2,5-диона. После этого в приготовленную таким образом смесь вводят !О мл эфирного раствора соляной кислоты в условиях непрерывного охлаждения льдом. Далее смесь выдерживают при комнатной температуре при постоянном перемешивании и выливают в воду, которую предварительно подщелачивают водным раствором аммиака, после чего экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты хлористого метилена объединяют между собой и сушат над сернокислым натрием с последующим удалением растворителя. 11олученный остаток растворяют в 10 мл диметилсульфоксида, нагревают при температуре 50 — 60 С и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют несколько раз из этилового спирта, в результате получают 0,2 г (выход конечного продукта составляет 88 /о) 5фенил-7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4 — бензодиазспин-2-она, температура плавления которого находится в пределах 223 — 225 С.

П р и м ер 18. Аналогично примеру 17, однако в данном случае с использованием 2-амин2 -фтор-5-нитробензофенона вместо 2-амин-5нитробензофенона получают 5- (о-фторфенил)7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин — 2он, температура плавления которого находится в пределах 223 †2 С.

Пример 19. Аналогично примеру 17, однако с использованием 2-амин-2 -хлор-5-нитробензофенона вместо 2-амин-5-нитробензофенона получают 5- (о-хлорфенил) -7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 236,5—

238"С.

П р и мер 20. Аналогично примеру 17, однако с использованием 2-амин-2 -трифторметил-5-нитробензофенона вместо 2-амин-5-нитробензофенона получают 5- (о-трифторметилфенил) -7-нитро-2,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он, температура плавления которого находится в пределах 233 — 234 С.

П р и м ер 21. В раствор 2 г 2-амин-5-хлор2 -метилбензофенона в 100 мл сухого хлористого метилена добавляют 2 г оксазолидин2,5-диона. После этого в полученную смесь по каплям вводят 20 мл эфирного раствора соляной кислоты при темпер атуре, которую непрерывно поддерживают на уровне ниже

5 С путем охлаждения льдом при постоянном перемешивании. Далее эту смесь перемешивают при комнатной температуре и выливают в смесь воды со льдом, предварительно подщелаченную водным раствором аммиака, с последующим проведением операции экстрагирования хлористым метиленом. Экстракты хлористого метилена объединяют, сушат над сернокислым натрием и удаляют растворитель. Полученный остаток нагревают в 30 мл диметилсульфоксида при температуре 65—

70 С и удаляют растворитель при попижен30

55 ном давлении. Остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой и сушат над сернокислым натрием, а затем удаляют растворитель. Конечный остаток, который при последующей выдержке затвердевает, перекристаллизовывают из изопропилового спирта, в результате чего получают 2,1 г 5-(о-толил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н - бензодиазепин-2он, температура плавления которого находится в пределах 179 — 180 С. Выход 90,5 /о.

Пример 22. Аналогично примеру 21, однако с использованием 2-метиламин-5-хлор-2метиленбензофенона вместо 2-амин-5-хлор-2 метилбензофенона получают 1-метил-5-(о-толил) -7-хлор-1,3-дигидро-2H - 1,4 - бензодиазепин-2-он, кристаллическое вещество, температура плавления которого находится в пределах 138 — 139-С (из изопропанола).

П р и м ср 23. Аналогично примерам 1 — 22 получают следующис соединения:

5-фепил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепип-2-он; т. пл. 243 — 245 С;

5-фенил-8-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл, 214 — 215 С;

5-фснил-9-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 174 — 176 С;

5-фенил-8-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т, пл. 252 C (с разложением);

5-фенил-9-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 146 — 147 С;

7-метил-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 209 — 210 С;

7-метокси-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазспин-2-он; т. пл. 216 — 218 С;

8-метокси-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 186 — 188 С;

8-мстокси-7-бром-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4бепзодиазепин-2-он; т. пл. 260 †2 С;

8-трифторметил-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 216 — 2.18 С;

7-метилсульфонил-5-фенил-!,3-дигидро - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 256 — 258 С;

7-метилсульфинил-5-фенил-1,3-дигидро - 2Н1,4-бепзодиазепин-2-он; т. пл. 254 С (с разложением);

7-циан-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т, пл. 238 С (с разложением);

7-диметил амин-5-фенил-1,3-дигидро - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 245 †2 С;

7-пиперидин-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 250 †2 С;

5- (и-хлорфенил) -7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 253 — 254 С;

5- (n-хлорфенил) -1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазспин-2-он; т. пл. 262 — 263 С;

5- (о-метоксифснил) -7-хлор-1,3-дигидро - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он; т, пл. 205 — 207 С;

5-(я-метоксифенил) -7-хлор-1,3-дигидро - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 220 — 222 С;

5- (о-хлорфенил) -7,8-диметил-1,3-дигидро-2Н1,4-бензодиазепин-2-он; т, пл. 259 — 260 С;

5- (о-хлор фенил) -7-ди метил а мин-1,3-дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 245 — 248 С;

5-фенил-7-бром-8-метокси-1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 260 — 261 С;

417948

5

5-(о-трифтормстилфенил) — 7 - трифтормстил1,3-дигидро-21-1-1,4-бензодиазспин-2-он; т. пл.

226 †2 С;

7,8-диметил-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 255 †2 С;

7-хлор-9-метилтио-5-фенил-1,3-дигидро - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 189 †1 С;

1-метил-5-фенил-7-трифторметокси-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; бисульфат, т. пл. 234 — 236 С;

1-метил-5-фенил-7-циан-1,3-дигидро - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 158 — 160 С;

1- (пропил-2-ил) -5- (о-хлорфенил) -7-хлор-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

140 142 С;

1-метил-5- (о-фторфенил) -7-бром-1,3-дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 132 — 133 С;

1-этил-5- (п-хлорфенил) -7-хлор-1,3 - дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 129 — 130 С;

1-изопропил-5- (о-хлорфенил) -7-хлор-1,3 — дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 145—

150 С;

1-этил-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро — 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 132 — 133 С;

1-аллил-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н - 1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 105 — 106 С;

1-бензил-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-21- - 1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 105 — 106 С;

5- (о-хлорфенил) -7-диметил амин-1-метил-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; . т. пл.

112 †1 С;

7-диметиламин-1-метил-5- (о — трифторметилфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин — 2он; т. пл. 111 — 114 С;

7-хлор-3-изопропил-5-фенил-1,3-дигидро - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 226 — 227 С;

7-хлор-3-метоксиметил-5-фенил-1,3 - дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл, 166 †1 С;

7-хлор-5-фенил-3-изобутил-1,3-дигидро - 2Н1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 213 †2 С;

7-хлор-5-фенил-3+метилтиоэтил-1,3 — дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 179—

180 С;

7-хлор-5-фенил-3- (n-оксибензил) 1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 217—

218 С;

7-хлор-3- (и-метоксифенил) -5-фенил-1,3 — дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 237—

238 С;

1-метил-7-хлор-5-фенил-3- (и-хлорфенил) -1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

200 †2 С;

7-хлор-3,5-дифенил-1-метил-1,3-дигидро — 2Н1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 217 — 218 С;

7-хлор-1-метил-3- (n-метоксифенил) -5-фенил1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

177 — 178 С;

5- (о-нитрофенил) -1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 206 — 208 С;

5- (o-нитрофенил) -7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 226 — 228 С;

5- (м-сульфамоилфенил) -7-хлор-1,3 - дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-метил-5- (2,6 -дихлорфенил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- мстил-5- (о-нитрофенил) -7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4-бснзодиазепин-2-он; т. пл. 209—

212 С;

1-мстил-5- (3,4,5 -триметоксифенил) -7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

140 †1 С;

1-метил-5- (2 -хлор-5 -сульфамоилфенил) - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

5- (2 -пиридил) -1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 231 — 232 С (с разложением);

5-(2 -пиридил)-7-хлор-3-дигидро-2Н-1,4 †бензодиазепнц-2-он; т. пл. 224 †2 С (с разложением);

5-(2 -пиридил) -7-бром-1,3-дигидро - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 238 — 240 С;

5- (2 -пиридил) -1-метил-7-бром-1,3 - дигидро2Н-1,4-бсцзодназепин-2-он; т. пл. 135 — 137 С;

5- (2 -пиридил) -З-метил-7-бром-1,3 — дигидро2Н-1,4-бснзодиазепин-2-он; т. пл. 228 — 229 С (с разложением);

5- (2 -пиридил) -7,1,3-дигидро-2Н-1,4 — бензодиазепин-2-он; т. пл. 253 — 255 С (с разложением);

1-метил-5- (2 -тиснил) -1,3-дигидро - 2Н - 1,4бецзодиазепин-2-он; т. пл. 107 — 109 С;

5- (2 -тиснил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 — бензодиазепин-2 —; т. пл. 212 — 214 С;

1-метил-5- (2 -пиридил) -1,3-дигидро-2Н - 1,4бензодиазепин-2-он, т. пл. 199 — 200 С;

5- (2 -пирролил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н вЂ” 1,4бензодназепин-2-он; т. пл. 262 — 263 С.

Пример 24. В раствор 0,2 г 2-амин-5-хлорацетофснона в 30 мл сухого хлористого метилена добавляют 0,2 г оксазолидин-2,5-диона.

После этого в приготовленную таким образом смесь вводят 10 мл эфирного раствора соляной кислоты. Смесь выдерживают при периодическом перемешивании и выливают в воду, которую после этого подщелачивают путем добавления в нсе водного раствора аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты объединяют и сушат на сернокислым натрием с последующим удалением растворителя при пониженном давлении, Далее полученный остаток перскристаллизовывают из этилацетата, в результате получают 5-метил7-хлор-1,3-чигидро-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2он, который представляет собой бесцветные кристаллы, имеющими форму игл; т. пл. 221—

222 C.

Пример 25. Аналогично примеру 24, однако с использованием 2-метиламин-5-хлорацетофсноца вместо 2-амин-5-хлорацетофенона получают 1,5-лнметил-7-хлор-1,3-дигидро2Н-1,4-бензодиазспин-2-он; т. пл. 141 — 143 С (из циклогексапа).

Пример 26 Аналогично примеру 24, однако с использованием 2-амин-5-хлорфенилциклогексилкетона вместо 2-амин-5-хлорацетофенона получают 5-циклогексил-7-хлор-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл, 210 †2 С (из этилацетата).

11

Аналогично описанному варианту осуществления предлагаемого способа получают следующие соединения:

1-метил-5-этил-7-хлор-1,3-дигидро - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 97 С;

1-метил-5-изопропил-7-хлор-1,3-дигидро - 2Н1,4-бензодиазспин-2-он; т. пл. 108 С;

5-бснзил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 156 — 159 С;

1-метил-5-бензил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н - 1,4бензодиазепиц-2-он; гидрохлорид; т. пл. 214—

216 С (с разложением);

1-циклопропилметил-5-бензил-7-хлор-1,3 - дигидро-21-1-1,4-бснзодиазепин-2-он; т. пл, 195 C (с раз.чожением);

5-циклопентнл-7-хлор-l,3-дигидро-2Н-1,4-бензочиазспнп-2-оп; т, пл. 175 — 176 С;

5-пиклогсксил-1,3-дигидро-21-1-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 199 — 201 С;

5-циклогексил-7-хлор-1,3-,чигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 212 С;

5-циклогсксил-7-питро-1,3-,чигидро - 2Н - 1,4бснзодиазепин-2-он; т. пл. 232 — 233 С;

I -метил-5-циклогексил-7-хлор-1,3 - дигидро2Н-1,4-бепзо,чиазепин-2-он; т. пл. 149 — 150 С;

5-циклогсптил-1,,3-дигидро-21-1-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл, 159 — 160 С;

5-циклогептил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазспин-2-он; т. пл. 159 — 161 С;

1-метил-5- (1 -циклогексил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бснзодиазепин-2-он; т, пл. 144 С:

1-мстил-5- (1 -циклогексил) -7-нитро-1,3 — дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 163 С.

Пример 27. В раствор 0,1 г 2-циклопропилметиламин-5-хлорбензофенона в 20 мл c)" хого хлористого метилена вводят 0,1 r оксазолид-2,5-диона. После этого к полученной смеси добавляют 9 мл эфирного раствора соляной кислоты, смесь нерио,чически перемешивают и выливают в воду, которую затем подщелачивают путем добавления в нес водного раствора аммиака и экстрагируют хлористым метиленом.

После этого полученные таким образом экстракты ооъединяют и сушат над сернокислым натрием с последующим учалением растворите л я и Р и и о и!! )".< е и и О м д а В л с. н и и.

Остатск кристаллизуют нссколько раз из изопропиловог0 спирта, в результате чего получают 1-циклопропилметил-5-фепил-7-хлор1,3-,игпдро-2! 1-1,4-оепзодиазепин-2-он; т. пл.

142- — 144 C Выход 80 О/О, П р и и с р 28. Аналогично примеру 27, одцако с исполняoBpIIHc м в чанпом слу гас 2-циклопропилмстиламин-2 -фтор-5 - хлорбензофенона вместо 2-циклопропилметиламин-5-хлорбензофенона получают 1-циклопропиометил- (офторфснил) -7-хлор-!,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он. После этого полученное таким образом свободное основание подвергают ооработке раствором хлористого водорода в этиловом спирте и растворитель чдаляют. Далее полученный остаток кристаллизуют из изопропилового спирта в смеси с нзопвопиловым просг .! эскиром, в результате чего получают

417948

12 гидрохлорид основного соединения с т. пл.

195=C (с разложением).

П р и м с р 29. Аналогично примеру 27, однако с использованием в данном случае 2-циклопропилмстиламинбензофенона вместо 2-циклопропилмстиламин-5-хлорбецзофснона получают 1-циклопропилметил-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он в виде маслоподобного продукта. После этого указанное своч0 боднос основание растворяют в простом эфире и подвергают затем обработке раствором хлористого водорода в метиловом спирте, в рсзультате чего получают хлоргидрат основного продукта; т. пл. 204 С (с разложени15 ем)

Пример 30. В раствор 0,2 г 2-ф-диэтиламинэтиламин)-5-хлор - 2 - фторбензофенонгидрохлорида в 20 мл сухого хлористого метилена добавляют 0,2 г оксазолидин-2,5-дио20 па, После этого к указанной смеси добавляюг

9 мл эфирного раствора соляной кислоты в условиях цепрерывного охлаждения реакционной массы. Далее реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при пери25 одическом перемешивании и выливают в воду, которую после этого подщелачивают путем введения в нее водного раствора аммиака и экстрагируют хлористым метиленом.

Полученные экстракты объединяют и сушат

30 пад серпокислым натрием, а затем растворитель удаляют в вакууме, Конечный остаток да Icc подвергают ооработке раствором хлористого водорода в этиловом спирте, в результате чего полх .ают 1-(P-диэтиламин35 этил)-5-(о-фторфенил)-7-хлор - 1,3 - дигидро2Н-1,4-бснзодиазепин-2-ондихлорид, после перекристаллизации которого из изопропилового спирта выделяют конечный бесцветный кристаллический продукт; т. пл. 211 — 212 С (с

40 разложением из изопропропанола).

П р и м с р 31, Аналогично примеру 30, однако с использованием 2-(P-диэтиламиноэтиламин) - 5,2 — дихлорбензофенонгидрохлорида вместо 2- (P-диэтиламиноэтиламин) -5-хлор-2 45 фторбензофенонгидрохлорида получают 1-(Pдиэтиламиноэтил) -5-(о-хлорфенил) - 7 - хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

68 — 70 С (из гексана).

Пример 32. Аналогично примеру 30, од50 нако с использованием вместо 2-(P-диэтиламиноэтиламин) -5-хлор - 2 - фторбецзофенонгпдрохлорида 2-,Р-диэтиламиноэтиламин)-5цитробснзофснонгидрохлорида получают 1-(P,чиэтиламиноэтил)-5-фснил-7-нитро - 1,3 - ди55 гидро-2Н-1,4-бензодиазспин-2 - ондигидрохлорид, в результате перекристаллизации которого из смеси серного эфира с метиловым спиртом получают конечный продукт; т, пл.

232 — 233 С (с разложением).

60 Пример 33, Аналогично примеру 30, однако с использованием 2-(P-диэтиламиноэтиламин) - 5 - трифторметилбензофенонгидрохлорида вместо 2- ($-диэтиламиноэтиламин) -5хлорбензофенонгидрохлорида получают 1- (1365 диэтиламиноэтил) -5-фенил-7 - трифторметил417948

1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2 — ондигидрохлорид, в результате последующей перекристаллизации которого выделяют конечный продукт (из смеси метилового спирта с серным эфиром); т. пл. 218 — 221 С.

Пример 34. Аналогично примеру 30, однако с использованием в данном случае гидрохлорида 2- (у-диметиламинопропиламин)-5хлор-2 -фторбензофенона вместо гидрохлорида 2- (P-диэтиламиноэтиламин) -5-хлор-2 -фторбензофенона получают 1- (у-диметиламинопропил) -5- (о-фторфенил) -7-хлор-1,3 - дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-онгидрохлорид, в результате последующей перекристаллизации которого из смеси метилового спирта с серным эфиром выделяют конечный продукт; т. пл. 202 — 20TС (с разложением).

Пример 35. Аналогично примеру 30, однако с использованием 2-(2-(у-диметиламинопропиламин)-5-бромбензоил)-пиридина вместо

2- (P-диэтиламиноэтиламин) -5-хлор - 2 - фторбензофенона получают 1-(у-диметиламинопропил) -5- (2 -пиридил) -7-бром - 1,3 - дигидро-2Н1,4-бензодиазепин-2-он-дигидрохлорид; т. пл.

181 — 183 С (с разложением).

По аналогии с вышеописанным вариантом осуществления предлагаемого способа в ходе проведения дальнейшей части настоящего эксперимента получают нижеследующие соединения:

1- (3 -метиламинопропил) -5-(о-фторфенил) -7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-онгидрохлорид, т. пл. 193 — 196 С;

1-(3 -диметиламинопропил)-5-фенил-7 - хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

90 — 92 С;

1- (2 -диметиламин-1 -метилэтил) -5-фенил - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-ондигидрохлорид; т. пл. 165 — 168 С;

1- (2 -пирролидиноэтил) -5-фенил-7-хлор - 1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - онмалеат; т. пл. 157 — 159 С;

1- (2 -пиперидиноэтил) -5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-онмалеат; т. пл.

172 — 173 С;

1- (2 -морфолиноэтил) -5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 144—

146 С;

1-(2 -(4"-метил-1"-пиперазинил)-этил)-5 - фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин2-он; т. пл. 159 — 160 С;

1- (3 - 1 4"- (2"-этоксиэтил) -1" — пиперазинил)пропил)-5- (о-фторфенил) -7-хлор-1,3 - дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-онтрималеат; т. пл.

129 †1 С;

7-хлор-5-фенил-1-()-метилтиоэтил)-1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - онгидрохлорид; т. пл. 165 — 167 С (с р азл о жение м );

7-хлор-5-фенил-1- (P-этоксиэтил) -1,3-дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 156 — 158 С;

7-хлор-5-фенил-1- (P-винилоксиэтил) -1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - онгидрохлорид; т. пл. 216 — 218 С (с разложением);

14

7-хлор-5-фенил-1-(этоксикарбонплметил)-1,3дигидро-2Н-1,4-бецзодиазепин-2-он; т. пл.

116 †1 С;

7-хлор-5-фенил-1-(p-ацетоксиэтил)-1,3-дигидро-21-1-1,4-оензодиазепин-2-он; т. пл. 102—

103 С;

1- (р-ацстоксиэтил) -5- (о-фторфенил) -7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

103 — 105 С;

1- (P-auezoxcnaтил) -5- (о-фторфенил) -1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 135—

137 С;

1-р- (3,4,5 -тр и метоксибензоилоксиэтил) — 5(о-фторфенил) -7-хлор-1,3-дигидро — 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 161 †1 С;

1-(P-этоксиацетоксиэтил)-5-(о - фторфенил)1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазеппн-2-он; т. пл.

154 †1 С;

1-((3-никотиноилоксиэтил)-5-(о-фторфенил)7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2он; т. пл. 138 †1 С;

1-(P-изоникотпноилоксиэтил)-5-(о - фторфенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2H - 1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 139 — 142 С.

Пример 36, В раствор 0,7 г 2- (цианметиламин) -5-хлорбецзофенона в сухом хлористом метилене добавляют 0,7 г оксазолидин-2,5-диона. После этого в приготовленную таким образом реакционную смесь вводят 7 мл раствора хлористого водорода в серном эфире при температуре, которую постоянно поддерживают на уровне ниже 5 С. Далее конечную смесь подвергают перемешиванию при температуре, значения которой находятся в пределах от 0 до 5 С, после чего эту реакционную смесь перемешивают прп комнатной температуре, 3атем реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, нейтрализуют конечную массу водным раствором аммиака и экстр агируют хлористым метпленом. Экстракты объединяют, сушат Hàg сернокислым натрием с последующим удалением растворителя. Получают 1-цианометил-5-фенил-7-хлор-!,3-дигидро-2Н - 1,4бензодиазепин-2-он. Далее этот конечный продукт растворяют в серном эфире и подвергают обработке раствором хлористого водорода в серном эфире, в результате чего получают гидрохлорид основного продукта.

После завершсния последующеп операции перекристаллизации указанного конечного продукта из смеси хлороформа с изопропиловым спиртом получают 1-цианометил-5-фенил-7хлор-1,3-дигилро-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - ондигидрохлорид, представляющий собой кристаллическое всщество, кристаллы которого имеют форму призм; т. пл. 219 — 221 С (с разложением) .

П р имер 37. Аналогично примеру 36, однако с использованием 2-(цианометиламин)-5нитробензофенона вместо 2- (цианометиламин) -5-хлорбензофенона получают 1-цианометил-5-фенил-7-нитро-1,3-дигидро - 2Н вЂ” 1,4бензодиазепин-2-он. В результате последующей перекристаллизации полученного таким образом конечного продукта из этилового

417948

16 спирта получают кристаллическое вещество с т. пл. 207 — 208 С (с разложением).

В ходе проведения дальнейшей части эксперимента в соответствии с вариантом осуществления предлагаемого способа, аналогичного описанному выше, получают следующие соединения:

7-хлор-1-(N,N-диэтилкарбамоилметил)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - он; т. пл. 146 †1 С; 10

7-хлор-1- (N,N-диметилкарбамоилметил) — 5фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4 — бензодиазепин — 2он; т, пл. 178 — 180 С;

7-хлор-1- (N-метилкарбамоилметил) — 5 - (офторфенил) -1,3-дигидро-2Н - 1,4 - бензодиазе- 15 пин-2-он; т. пл. 212 — 214 С;

7-хлор-1- (N-этилкарбамоилметил) -5 - фенил1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

210 †2 С;

7-хлор-1- (N-метилкарбамоилметил) -5-фенил- 20

1,З-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

253 †2 С;

1-карбамоил метил-7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т, пл. 234—

235 С.

1. Способ получения производных 1,4-бензодиазепинона-2 или их солей общей формулы

35,О

Кч-СН вЂ” С ! гХ m

NH — С

Вг

Rg 1

40 где 84 имеет вышеуказанное значение, а Х— кислород или сера, с последующим выделением целевых соединений известным способом

45 в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя в присутствии кислоты.

50 3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в интервале температур от — 25 до +120 С.

Приоритет по признакам

18.04.69 при R> — водород; R — нитрогруп55 па; Ra — фенил или фенил, замещенный галоидом, трифторметилом, нитрогруппой; R4— водород, низший алкил; X — кислород;

24.04.69 при Ri — низший алкил; R — водород, галоид, трифторметил;

60 29,05.69 п р и R — цикл о ал кил алкил;

29.05.69 при Ri — группа — С„Н „— К, в которой и= 1 — 4; Rq — галоид, тригалоидметил, низший алкоксил, низший алкоксикарбонил, низший алка ноилоксигруп па; Rg — низший

65 алкоксил, цианогруппа; R — пиридил; в

-М р

iR6 или -СО-N к

Предмет изобретения где R> — водород, алкил с CI — С4, алкенил с

С вЂ” С, алкинил с C> — С или группа формулы

С„Нм„— R-„ где n — целые числа от 1 до 4;

Rq — галоген, трифторметил, цианогру ппа, циклоалкил с C — С7, алкоксил с Ci — С4, алкилтио с С вЂ” С4, алкенилоксикарбамоил с

С вЂ” С4, алкилкарбамоил с С вЂ” С4, ацилокси, алкилкарбонил с С вЂ” С4, фенил, замещенный фенил или группы формул: где R6 — водород, алкил с C> — C>,.

R7 — алкил с Сi — С, при условии, что Rs и Rz и примыкающий атом азота могут образовывать незамещенное или замещенное 5или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом;

R — водород, галоген, алкил с Ci — С4, пиано-, нитрогруппа, трифторметил, трифторметоксил, диалкиламино с С вЂ” С4, пиперидипо, алкоксил с С вЂ” С., алкилтио с С вЂ” С4, алкилсульфонил с С вЂ” С4, алкилсульфинил с

C> — С, карбамоил или сульфамоил; а другой Rg — водород, нитрогруппа, алкил с Ci — С4 или галоген;

К3 алкил с Ci — С:i, циклоалкил с Сз — С7, циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, фенилалкил с алкилом C> — C> или гетерил;

R4 — водород, алкил с C> — С4, алкоксиалкил с алкоксилом С вЂ” С и алкилом с Ci — С4, алкилтиоалкил с алкилтиорадикалом С вЂ” С4 и алкилом с С вЂ” С., фенил или фенил, замещенный галоидом или алкоксилом с С вЂ” С, бензил или оксибензил, о тл и ч а ю щи и с я тем, что, с целью повышения выхода продуктов, производные аминофепилкстона общей формулы где R>, Rq u Rq имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с оксазолидин2,5-дионовым или тиазолидин-2,5-дионовым производным оощсй формулы

417948

l8

Составитель Ф. Михайлицын

Редактор Л. Герасимова Техред Г. Васильева Корректор T. Хворова

Заказ 17527!4 Изд. М 1325 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ осударственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

113.07.69 при R> — фенил или фенил, замещенный галоидом или низшим алкилом фенил; R3 — низший алкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, насыщенный или ненасыщенный 5- илн 6-членный гетероцикл, содержащий азот, кислород или серу, и который может быть моно- или дизамещен галоидом или низшим алкилом.