Способ получения производных аминопиридина

 

i i1 4 I 6943

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Е.л. С 07d 31/42 (22) Заявлено 15.04.70 (21) 1434702/23-4 (32) Приоритет 22.04.69 (31) А 3889/69 (33) Австрия

Опубликовано 25.02,74. Бюллетень ¹ 7

Государственный комитет

Совета Министров СССР оа делам изобретений и открытий (53) ЪДК 547.822.7.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.08.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер фон Бебенбург и Курт Тиле (ФРГ) Иностранная фирма

«Дегусса» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОПИРИДИ НА этилен-, оксиметия в том, что соедиN К

NH

Изобретение относится к получению физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике. Использование реакции восстановления нитрогруппы 3-нитропиридина и реакции взаимодействия ароматических аминов с ацилирующими агентами, например этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, дикетеном, ацетилхлоридом, дало возможность получить новые соединения с высокой биологической активностью, а также терапевтически приемлемые соли.

Предлагаемый способ получения производных аминопиридина общей формулы где R> и R2 одинаковые или различные и представляют водород, низший алкил, алкоксил или галоид;

R3 — водород, низший алкил, фенил;

R4 — водород, аминогруппа, алкиламиногруппа;

Rq — карбалкоксигруппа, алифатическая ацилгруппа, которая может быть замещена оксогруп пой;

Х вЂ” кислород, метилен-, ленгруппа, или их солей заключаетс нение оощей формулы

5 где R> R4 н Х имеют указанные значения, восстанавливают водородом и полученную

15 при этом реакционную массу подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом, напримев этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты дикетеном, ацилхлоридом, с последующим выделением целевого продукта или переведе20 нием его в соль известным сп.собом.

Восстановление нитрогруппы до аминогруппы может быть осуществлено известными способами, например водородом в момент выделения каталитическим гидрированием.

25 Пример 1. 2-Амино-3-карбэтоксиампно-6(инданил-(I)-амино)-пиридин-гидрохлорид.

21 г 2-ам1шо-3-нитро-6- (ннданил- (1) -амино)-ппридина гндрируют с 15 г никеля Ренея и 30 г сульфата магния в 5000 мл диоксана

30 при температурс 50 С и давлении 40 ат. Гид416943

i l p ii i е p !. 2- IMIIIIO-3-кароэ!Оксиах!ино-6(3-ме Ii.!-Иl!да!!н. !- (1) -амиl!О) -IIHpидин - малонат.

30 г 2-амино-3-нитро-6- (3-метил-инданилО (i)-амино)-пиридина гидрируют по примеру 1 и освобохкдQIIIII IH от катализатора раствор смешивают с 11 мл этилового эфира хлормуравьинои кислоты. Продукт реакции выпадает в виде сиропообразного гидрохлорида с эфи5 ром. Вго растворяют в небольшом количестве метанола, подщелачивают водным раствором аммиака, экстрагируют основание эфиром и промывают экстракт водой. Просушенный раствор эфира перемешивают медленно с раствоО ром из l0 г малоновой кислоты в небольшом количества диоксана, после его выкристаллизовывают малонат. Он перекр.!сталлизовывается из небольшого количества метанола.

1 . пл. 180 — 181 С; выход продукта 12,4 г.

5 TI р и м е р 8, 2-Лмино-3-карбоэтоксиамино-6(тетралил-(I)-амино)-пиридин-гидрохлорид.

9 г 2-амино-3-нитро-о-(тетралил-(l)-амиIlo)-пиридина гидрируют по примеру 1. Отфильтрованный выпавшиЙ раствор смешивают

О с i1,2 мл этилового эфира хлормуравьиной кислогы, а через час — с эфиром до получения мутного раствора. Вещество кристаллизуется в результате трения и перекристаллизовываегся из воды, Выход продукта 20 г; т, пл. 167 — 169 С.

Пример 9. 2-Лмино-3-карбэтоксиамино-6(5-метокси-тетралил- (I) -амино) - пиридин-малеат.

50 г 2-амипо-3-нитро-6-(5-метокси-тетралил(I)-амиио)-пиридина гидрируют по примеру 1 и смешивают отфильтрованный выпавший раствор с 17 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Благодаря добавлению эфира и бензина выпадает продукт реакции в виде сиропа.

Этот продукт раствор.нот в небольшом количестве метанола, i,.äùåëà÷èâàloò водным раствором аммиака, смешивают с эфиром. Раствор эфира промывают несколько раз водой, просушивают, затем медленно добавляют к рированный рас!Иор освобохкдаю! от катал!!затора и осуши1еля и смешивьнот с ll>g5 этилового эфира хлормуравьицой кислоты при пере; ешивании.,1(ооав я!От примерно 100 мл эфира. Вещес1 Во па шиасг кристаллизоваться через несколько мину!. Olio перекристаллизовывается! Из этано i I. i . Ил, 187 — -189 C; в!>!хо,!

12 г.

I1 р и м е р 2. 2-Лх! н!о-3-карбоэтоксиам!Ино-6(5,7-диметил-инданил-(1) - амиlio) — пиридип- 1 гидрохлорид.

36 r 2-амино-З-нитро-6-(5,7-диметил-инданил-(1)-амино)-пиридина гидрируют с 15 г никеля Ренея и 50 г сульфата магния в 200 мл диоксана при !емпера-уре 50"С и при давле- 1 нии 40 ат. i èäðèðoIIàllllûé раствор обрабатывают в дальнеишсм в соответствии с прнмсром 1.

Кристаллический продукт кристал и!зу!От из изопропаиола. Т. пл. 170 — i7i "С; выход 30 г. 2

Пример 3. 2-Лмипо-3-(3-оксо-бутириламино) -6- (5,7-диметил-инданил- (I) -амино) - пиридин-малеат.

30 г 2-амипо-3-нитро-6- (5,7-диметил-инданил- (I) -амино) -пиридина гидриру!от с 15 г 2 никеля Ренея и 50 г сульфата магния в 200 мл диоксана при температуре 50 С, и давлении

40 ат. Гидрированный раствор смешивают при перемешивании с 10 мл свехкедис иллированного дикетена. По окончании слабой экзотер- 3 мической реакции добавляют раствор 15 г малеиновой кислоты в 1 0 мл диоксана и 100 мл эфира. Во время прививки продукт кристаллизуется в чистом виде.

T. пл. 135 †1"С,; выход продукта 16 г. 35

Пример 4. 2-Лмино-3-карбэтоксиамипо6- (2-фенил-инданил- (1) -ами Io) -пиридин - гидр охлорид.

20 r 2-амино-3-нитро-6- (2-фенил-инданил(I) -амино(-пиридина гидрируют с 15 r нике- 40 ля Ренея и 30 г сульфата магния в 450 мл диоксана при температуре 60" C и давлении

40 ат. Гидрированный раствор обрабатывают по примеру 1. После смешивания добавляюг бензин до получения мутного раствора. Ыещс- 45 ство кристаллизуется во время прививки и кристаллизуется из этанола.

T. пл. 175 — 177" С; выход продукта 14,5 r.

Пример 5. 2-Лмино-3-карбэтоксиамино-6(5-метокси-инданил-(1)-амино)-пиридин - гид- 50 рохлорид.

28,5 г 2-амино-3-нитро-6- (5-метокси-инданил-(I)-амино)-пиридина гидрируют в соответствии с примером 1 и отфильтрованный от осадка раствор смешивают с 10,4 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После отсасывания кристаллизуют из этанола. Выход 30 г; т. пл. 160 — 162 С.

Пример 6. 2-Лмино-3-карбэтоксиамгн!о-6(5-фтор-инданил-(I) -амино) -пиридин - гидро- бо хлорид.

14 г 2-амино-3-нитро-G-(5-фтор-инданил-(!)-! мино)-пиридина гидрируют по примеру 1 и

:мешивают освобо>кденный от катализатора

)аствор с 5,5 мл этилового эфира хлормуравь- Q5 иной кис.!о!ы. Через один час смешива!от с э!1!Иром,lo !!о !учения му!ного раствора, после чего вещество выкристаллизовывается и !,срекрис гал.!изовывается из этанола.

Выход продукта 12 г; т. пл. 200"С. раствору из 20 г малеиновой кислоты в 100 мл диоксана. оль кристаллизуется и перекристаллизовывается из этанола.

Выход продукта 32 г; т. пл. 146 С.

Пример 10, 2-. .i ино-3-карбэтоксиамино-6(хроманил- (4) -аминь) -пиридин-гидрохлорид.

10,5 г 2-амино-3-нитро-6-(хроманил-(4)-амино)-пиридина гидрируют в 200 мл диоксана по примеру 1. Отфильтрованный раствор смешивают с 4 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а через час — с эфиром до получения мутного раствора. При размельчении выкристаллизовывается продукт реакции и перекрис!аллизовывается из этанола. T. пл.

170"С; выход продукта 10 г, Пример 11. 2- Амино-3-кярбэто;сиямпноб- (5-хлор-инданил-(1) -ал»ино) - пириднн — гидрохлорид.

20 г 2-амино-3-klk»Tpo-6-(5-хлор-индаш»л-(I)амино)-пиридина гидрируют в 300 мл,чиокслча с добавлением 20 г сульфата магния с 10 г чикеля Ренея при температуре 50 С и дяв,чении 50 ат.

Отфильтрованный гичрированнь»й раствор смешивают затем с 7 мл эт»»ловОго эф»ря хлормуравьиной кислоты. Выпав»пий прочу;<т реакции отсасывают через 30 мин и перекписталлизовывяют из этяноля.

Выход продукта 5 г; т. пл. 210 С.

Пример 12. 2-Амино-3-капбэтоксиамнно-б(3,5,7-триметил-инданил- (I) -а lk»I»o) — пиридпнмалонат.

16 r 2-амино-3-нитро-б- (3,5,7-триметил-инданил (I) -ал»ино) -пиридина гидрируют по примеру 11 и гидрированный раствор смешивают с 6 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Благодаря добавлению эфира выпадает продукт реакции в виде сиропа, его растворяют в небольшом количестве метанола, сл ешивают с избыточным водным раствором аммиака и основание экстр агируют. Раствор эфира, промытый водой и просу»пенный, добавляют при перемешивании к раствору б г малоновой кислоты в небольпюм количестве диоксана, после чего малоцат выкристаллизовывается. Отфильтрованная соль является аналитически чистой. Выход продукта 11 г; т. пл. 150 — 152 С.

Пример 13. 2-Амино-3-карбэтоксиами-б(2,3-дигидро-кумаронил- (3) -амино) - пири 1»11гидрохлорид.

18,5 г 2-амино-3-нитро-6- (2,3-дигидро-кумаронил- (3) -амино) -пиридина гидрипуют каталитически по примеру 11. Гидриповапный раствор смешивают с 7,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через час отсасывают кристаллический продукт реакции и перекристаллизовывают из этанола.

Выход продукта 16 r; т. пл. 193 С.

П р и M е р 14, 2-Амино-3-карбоэтоксиамипо6-(5,7-диметил-хроматил-(4) - амино) - пиридин-малонат.

10 r 2-амино-3-нитро-6- (5,7-диметил-хроматил- (4) -амипо1-пиридина гидриру»от в 300 мл диоксапа по примеру 11. Гидриповянпый раствор смешивают с 3.5 мл этилового эфипа хлормуравьиной кислоты, Диокслн осторожно отсасывают в условиях вакуума, из Остатка водным раствором аммиака освобожчлют основание и смешивают с эфирол». К просушенНОМУ раСтВОру ЭфИра чобяВЛя»,T ПЛСТВО»Л 3 Г малоновой кислоть» в эфирс, после его соль выпадает в виде сиропа. N3 пепви;ного щсЛО»НОГО рЛСТВОПа КрИСтяЛЛИ", ЕТСЯ чОСЛЕ ЯЛПтЕЛЬНОс О ВЬЬЧЕРжИВЛНИя ЧИСТЬ»й Л13",Опат, Выхоч продукта 2 г: т. пл. 150 С.

П и и м е р 15. 2-Амино-3-карбоэтоксия лино6- (6,8-диметил-тетпалил- (I) -гл»1»но) — 111»pklz»! I».

17,5 г 2-лмино-3-нитро-6-(6.8-дил1етил-тетралил-(I) -ами»»о1-пиричина гичрируют в присут5

65 ствпп l;а тллпзлто1.3 по примеру 1, Профильтровя»"п»1" г»»чр»*.pn",ÿ÷ Ih è раствор с ешнвяют при перемен»пг311»и с б мл этилового эфира хлор,»урявьппо :- .-пслоты. Через час дистпллирл»О" 1»О»»слп в вакглмс до 100 мл, зям"гця»от I.o»ным ямм»гаком п 300 л»л эфира и раствор несколько раз пролп»вают во loll. CoС»ЛВПУIO 13 CTh ЗфнчЯ ПРОСУПII»ВЛЮТ, фИЛI.ТРУют и с сп»1»вл»от с бснзнцох1 (I(I»h 60 — 80 ) до появ,-.енп по 1, т. .ен»»я. Ocl»o» 311»le кристаллизуют III»II пе»чел»еп нвяпии. Оно перекристаллизовывяетс из бспзоля 1бен: пна.

Т, I»,ч. 160 C; ".. 1;o3 ппоч кт", 12» .

П р н i с О 1б, 2- .мино-3-кяпбэтокспямино-613-эт»лl- 7- 1 .мет»»л»" н чан»»ч-(1) — ял»1»по) - пири чин.

23 г 2-ямш»о-3-1 .итро-6- (3-эт»»ч-5,7-:.пмс тилkIII;31!I»3- (11-ямпно -пнршцп»л гидриплот по ппн 11 ру 1. ПООс111»льтроk»3Híhl! г.»дп»»рован"-»й р":cTBGp замещают при перемешивании с

7.6 мл этплового эфира хлормурявьиной к»»слоть». Через час пз релкцпс,нного раствора и.тем»»Обягле»»ия эфира и бензина выпадяет продукт рсякц»»11 в виде сиропа. FIG растворяют в испол -.шол кочпчсствс .»етанола. подщслачпвлют вод»»ыл1 рлcTI»Aport ямл» 31сл 11 сл»еп»1»ва»от с эфнролl. P3cTFiop эфир:I про »ыв".»от

НЕСКОЛ КО Раэ ВОДОЙ, ПРОСх ПНВЯЮТ, ЗатСМ МЕДлепно добавляют к раствору 20 г лталенновой кислсты в 100 л л диоксянл. Соль крпсгяллиз ется и персчсрпсталлизовывастся пз этанолл.

Выход продукта 13 г; т. пл. 138 — 140 С.

П р п м е р 17, 2-Амино-3-кярбэтоксиял»ино-б(3,3,6,8-тетраметил-тетралпл-(I)-ял»ино1 - пиридин.

13 г 2-амш»о-3-питро-6- (3,3,6.8-тетраметилтетралпл- (1)-ямпцо)-пнрпдина гидрируют в присутстг;»и .:3T"-„ »*33Topл по ппимеру 1. Профильтрованпь.й »ч»лрнрованнь и раствор смешивл»ОТ с 4,2 мл этпчового эфира xëoðìóð3âhиной кислоты, Через »лс в,k!3 aeT пз реакционного раствора путел» дооавле эфира и бензп»13 про»укт пеякпип I» виде сиропа. Гго растворяют в небольшом количестве метанола, по.»11»е,чя»иван т водш м раствором ал»л»иа«а и пгремешива»от с эфиром. Раствор эфира промывают несколько ряз волой, просушивают, затем мсчленно обявляют к раствору

20 г мллепповой кислоты в 100 м,т диоксяна.

Соль кристаллизуется, 3 затем перекристаллизов». вается Il; этаполя. Выход проди кта 6 г; т. гл. 146 — 148"С.

П 11 и .: е р 18. 2-Амш»О-3-клрбэтоксиямнно-б(2 5.7-тпнмет »лчп.чянп.ч-(1)-лл»ипо11 - пири,ип.

15 г 2-ял1111»О-3-111»T ро-б- (2,5.7-трнметнлин ™ лППЛ-(11--3 !Ilk»011-ПИПИчпНЛ ИЛПИру»от В ППИСутк:IT3:, I»33 !A03 I»o I»I!11",. c l)i 1, Отфи IhTI oвл111111» I II,и 11»овл1»п1-»й Рлствоп с сп1111»л!от с 5.5 г этн,lовОГО -i(!il»p3 хч01»л»х )члвь»»ной кис,ЧОТ1ч. ЧЕПЕЗ . !C ВЬ»ПЯ-»ЛСТ ОЛЛГО.»; ря ОбяВЛЕнню с111»пя и бспз..шя из Оелк »поппогс паствора и; очукт пся» .1»III в в»»ле спгопл, Его растворяют в с бо »ьп»с х» ко 1» чсствс лтетяноля, прзц»е-13чпв lloT ЛО »пl » t пясTЛО»зом ям мпяка, взбя f Th!1;3IGT с эфиром. Раствор эфира пе416943 сколько раз промывают водой, просушивают, затем медленно добавляют к раствору 20 r малеиновой кислоты в 100 мл диоксана. Соль кристаллизуется и псрекристаллизовывастся из этапола. Выход продукта 6 г: т. пл. !36—

138 С.

Пример 19. 2-Метнламино-3-карбэтоксиамипо-6-ипданил-(I) -амипопнридин.

35 г 2-метиламино-3-нитро-6-инданил- (1)аминопиридипа гидрируют в присутствии катализатора по примеру 1. Отфильтрованный гидрированный раствор смешивают с 13 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Кристаллизуемый гидрохлорид аналитически чистый. Выход продукта 25 г; т. пл. 198—

199 С.

Пример 20. 2-Индапил- (1) -амино-5-карбэтоксиамино-пиридин.

16 г 2-инданил- (I) -амино-5-нитропиридина гидрируют по примеру 1. Отфильтрованный гидрированный раствор смешивают с 7 мл этилового эфира хлормуравьипой кислоты с добавлением 6 мл пиридина при перемешивании. Через 3 час упаривают раствор в вакууме, остаток помещают в небольшое количество ацетона и помещают с эфиром для кристаллизации. Вещество перекристаллизовывается трижды из этанола. Выход продукта 4 г; т, пл. 119 — 120 С.

Пример 21. 2-Амино-3-ацетиламино-6- (5,7диметилинданил- (1) -амино) -пиридин - гидрохлорид.

20 г 2-амино-З-нитро-б-(5,7-диметилннчанил(I)-амино)-пиридина гидрируют в 200 мл дноксана с добавкой 10 г сульфата магния и

5 г никеля Ренея при 50 С и 50 ати. К отфильтрованному гидрированному раствору прикапывают 5 мл ацетилхлорида. Через некоторое время выкристаллизовывается продукт реакции, а еще через 2 час проводят отсасывание и перекристаллизацию из этанола.

Выход продукта 13 г; т. пл. 196 С.

Пример 22, 2-Амино-3-карбэтоксиамино-6(З-этил-5,7 - диметилинданил- (I) -амино) - пиридин-малеат.

23 г 2-амино-3-нитро-6- (З-этил-5,7-диметилинданил-(I) -амино)-пиридина гидрируют

400 мл диоксана с добавкой 25 r сульфата магния и 10 г никеля Ренея при 60 С и 50ати.

К отфильтрованному гидрированному раствору прикапывают 7,6 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты.

В результате дооавки эфира и оензина из раствора диоксана вытесняется соль — НС1 указанного соединения. Растворитель отстаива1от. Масло р,".створяют в метаноле. Этот раствор смешивают с гоlIILfM аммиаком, причем основание сое ни|ения выпалает как масло.

Оно поглощается эфиром. В результате добавлсния рассчитанного количества малеиновой кислоты к раствор!- эфира выкристаллизовывается указанное соединение. Оно перекристаллизовывается из спирта, Выход продукта 13 г; т. пл. 138 — 140 С.

Пример 23. 2-Амипо-3-карбэтоксиамино-6(инданил-(1) -амино) -пиридин-гидрохлорид.

К 5! г (0,2 моля) 2-амипо-3-нитро-6-(инданил-(I)-амипо)-пиридипа в 1 л диоксана добавляют 10 г ама.льгамы алюминия, затем прикапывают стехиометрическое количество воды (8 мл) и перемешивают в течение 2 час.

После этого фильтруют и приоавляют при перемешивании 26 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После добавления простого эфира вещество выкристаллизовывается, а затем перекристаллизовывчют из этанола. Т. пл.

188 †1 С. го

Предмет изобретения

Способ получения производных аминопиридина общей формулы 5

NHR, NH

Зо где R и R одинаковые или различные и представляют водород, низший алкил, алкоксил или галоид;

35 Ra — водород, низший алкил, фенил;

R4 — водород, амино-, алкиламиногруппа;

Rs — карбалкоксигруппа, алифатическая апилгруппа, которая может быть замещена оксогруппой;

40 Х вЂ” кислород, метилен-, этилен-, оксиметиленгруппа; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

50 где Ri — R4 и Х имеют указанные значения, восстанавливают водородом и полученную при этом реакционную массу подвергают вза55 имодействию с ацилирующим агентом, например этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, дикетеном, ацетилхлоридом с последующим выделением целевого продукта в виде основания пли переведением его в соль извест60 ным способом,