Способ получения производных бензодиазепина

 

(111 421195

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 53/06 (22) Заявлено 10.02.70 (21) 1400104/

/1691526/23-4 (32) Приоритет 14.02.69 (31) 2255/69 (33) Швейцария

Опубликовано 25.03.74. Бюллетень ¹ 11

Государственный комитет

Совета Министров СССР ао делам изобретений (53) УДК 547.(12,22 (088.8) и открытий

Дата опубликования описания 11.09.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Геллербах и Армии Вальзер (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Хоффманн-Ля Рош и Ко, АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОДИАЗЕП И НА

R !

СН-R

rr0

1 1 — С сн

С К

В.т

Предлагается способ получения новых производных бензодиазепина, обладающих цен.ными фармакологическими свойствами.

Основанный на широко известной реакции способ позволяет получать новые соединения, обладающие большей активностью, чем известные соединения подобного действия.

Предлагается способ получения производных бензодиазе пина общей формулы 1. где RI — галоид или,нитрогруппа;

Rg — фен ил, галоидфенил или пиридилрадикал;

К, — атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, галоидалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксирадикал;

R4 — алкокси-, галоидалкокси-, моноалкиламиноалкокси-, диал киламиноалкокси-, оксиалкилокси-, алкоксиалкокси-, алкилтиорадикал, причем 1<4 не обозначает моно- или диалкиламиноалкокси-, если К вЂ” карбалкоксирадикал, или их солей, заключающийся в том, что соответствующую Х-окись соединения указанной общей формулы (соедш1ение 2) восстанавливают. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии .или в виде соли известными приемами.

10 Под термином «алкил» («алкокси») .надо ,понимать прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1 — 6, предпочтительно с 1 — 4, углерод ыми атомами,,например метил, этил,,изопропил и т. п. Понятие «àöèë»

15 охватывает ацилгруппы, такие как алканоилостатки, например ацетил, проппонил, грег-бутирил и тому подобное, циклоалканкарбонилостатки (циклопропанкарбонил,и т. п.), ароилили аралканоилостатки, например бензоил, 20 фенацетил, фепплпропионил и так далее, которые .в соответствующем случае могут также иметь метоксизяместители. Понятие «галоидалкокси>> Означает моно-, а также ди- и тригялоидялкоксигруппы, такие хя14 хлор25 ацетил, дихлорацетпл и т. п. Под «галоидом» ,нужно понимать фтор, хлор, бром и йод.

Восстагновление исходного соединения может быть проведено, например, путем гпдрпрования в присутствии никеля Репея пред421195 почтительно .в инертном органическом растворителе, таком как углеводороды, например в бензоле, толуоле, спиртах, простых эфирах (диоксане, сложном уксусном эфире и т. п.), при комнатной температуре и нормальном или повышенном давлении или обработкой фосфортригалогенидом, таким как фосфортрихлорид, также .предпочтительно в .инертном органическом растворителе,,на пример в углеводородах (бензол и т.,п.), хлорированных углеводородах, при комнатной температуре. Восстановление можно также осуществлять цинком в ледяной уксусной кислоте,и в органическом растворителе (в ледяной уксусной кислоте, хлорировапных углеводородах, простых эфирах, спиртах и т. 11.) преимущественно при температуре примерно минус 20 — плюс 50 С. ,Применение определенного средства дезокисления,в большей мере зависит от .имеющихся в молекуле функциональныx груlIIII, побы по мере возможности избежать побочных реакций. Поэтому при;наличии галоидалкил-, I алоидалкокси-, алкилтио-,и/или нитрогруппы в молекуле, предпочтительно дезокисля rI фосфортригалогенидом, в то время как при наличии оксиалкил- и/или оксиалкоксигруппы выгодно применять, никель Ренея илн цинк/ледяную уксусную кислоту.

Исходные .соединения формулы 2 получают, например, если соответствующее 1-незамещенное производное соединения общей формулы 1 подвергают реакции обмена с соединением общей формулы 3

R„ !

Х вЂ” СН вЂ” R, где R означает водород, алкил, галоидалкил, карбалкокси- или ацилоксиалкилрадикал;

R6 — алкокси-, галоидалкокси-, алкилтиоили алкоксиалкоксирадикал;

Х вЂ” галоид, и затем алифатически связанный галоид можно заменить MQHOBJIIKHJIBMèío- или диалкиламиногруппой.

Реакцию обмена проводят,,например, в инертном органическом растворителе или .в смесях таких растворителей, на пример в углеводородах (бензоле, толуоле и т. п.), димегил|формамиде, простых эфирах (диоксане, гетрагидрофуране), спиртах (трет-бутаноле и т.,п.). Подходящими температурами являются, например,,минус 50 — плюс 120 С. Вместо

Х в значении галоид можно применять любую эквивалентно отщепляемую группу, .например мезилокси-, тозилоксигруппу и т. д. Целесообразно превращать 1-.незамещенное производное соединения общей формулы 1 перед реакцией обмена с соединением общей формулы 3 сначала в 1-производное щелочного металла, которое, в свою очередь, можно получить путем взаимодействия 1-незамещенного производного соединения общей формулы 1, например, с низшим алкоголятом щелочного металла, например с метилатом натрия, гидридом щелочного металла — гидридом натрия-, амидом щелочного металла — амидом натрия — л другими средствами. Данная ðåàêция может, протекать, однако, также в присутствии основания,,например гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натрия, или триэтиламина.

Соединения общей формулы 1, имеющие oclp новной характер, образуют соли .с .неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная, фосфорная, бромистоводородпая, лимонная, серная, уксусная, муравьиная, янтарная, малеиновая, и-толуол15 сульфоновая кислота и т. д.

Пример. 0,8 мл фосфортрихлорида прибавляют к раствору 1 r 1,3-дигидро-1-(метоксиметил) - 7 - нитро — 5 - фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-оп-4-оксида в 15 мл метиленхло2о рида. После стояния,при комнатной температуре в течение 1 час раствор промывают 10О/оным раствором соды, сушат пад сульфатом патри»,и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из .спирта получают 0,6 г 1,3-дигидро1- (метоксиметил) - 7 - нитро - 5 - фепил - 2Н1,4 - бензодиазепин-2-она, т. пл. 139 †1 С.

Исходный |продукт синтезируют следующим образом.

К раствору 28,8 г 7-нитро-1,3 - дигидро - 53р фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он - 4оксида в 200 мл диметилформамида прибавляют при минус 20 С 8,1 г метоксида натрия и перемешивают,в течение 5 .мин. При минус

20 С,прикапывают при перемешивании 12 мл

55 хлордиметилового эфира. После прибавления продолжают перемешивапие в течение 30 мин без охлаждения. Реакционную смесь выливают на 1 л воды и обрабатывают как обычно.

Путем кристаллизации продукта-,сырца из ме40 тиленхлорида/этилацетата получают 40 г 1,3дигидро-1- (метоксиметил) -7 - нитро - 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он - 4 - оксида, плавящегося после перекристаллизации из такой же смеси растворителей при 212—

45 215 С.

Аналогичным способом получают следующие соединения:

7-хлор-5-(о-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 1(метоксиметил) - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он, 50 т. пл. 139 — 140 С (из метанола);

5- (о-хлорфенил) - 1,3 - дигидро — 1 - (метоксиметил) - 7 - нитро - 2Н - 1,4 - бензодиазепип - 2 - он, т. пл. 136 — 137 С (из метанола);

7-хлор - 1, 3 - дигидро - 5 - (о — фторфенил)55 1- (метоксиметил) -2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он, т.,пл. 113 — 114 С (из метанола);

1-(этоксиметил) - 1,3 - дигидро - 7 - .нитро5 - фенил - 2Н - 1,4-бепзодиазепин-2-он, т. пл, 105 в 107 С (из спирта);

60 7-хлор-1,3 - дигидро - 1 - (1-метоксиэтил)-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 131—

132 С (из метиленхлорида/гекса на);

1,3-дигидро - 1 - (1 - метоксиэтил) - 7 - нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - ан, т. пл.

65 189 — 190 С (из метанола);

40

R, 45

1-(1-этоксиэтил) - 1,3 - дигидро - 7 - нитро5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он, т. пл.

172 †1 С (из спирта);

1,3-дигидро — 7 - нитро-5-фенил-1-(пропоксиметил) - 2Н - 1,4 - бензодиазепин — 2-он, т. пл.

73 — 76 С (из спирта);

1,3-дигидро-1-(гексилоксиметил) - 7 вЂ,нитро5 - фенил — 2Н - 1,4 — бензодиазепин - 2 - он, т. пл. 108 — 109 С (из эфира);

1,3-дигидро-1- ((2 — метоксиэтокси) метил)

7 - нитро — 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он, т. пл. 120 — 121 С (из метанола);

1- (карбметоксиметоксиметил) - 1,3 - дигидро - 7 - нитро - 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т.,пл. 157 — 159 С (из метанола);

1-(карбметоксиметоксиметил) - 7 - хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он, т. пл. 195 — 196 С (из метанола/метиленхлор,ида);

1-((2-хлорэтокси) метил) - 1,3 - дигидро - 7нитро — 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2он, т. пл. 97 — 99 С (из спирта);

7-хлор - 1 - ((2-хлорэтокси).метил) - 1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4 — бензодиазепин - 2-он, т. пл. 96 — 98 С (из метанола);

7-хлор-1-((2-хлорэтокси) метил) - 5-(о-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 92 — 93 С (из эфира), вторая кристаллическая модификация плавится при

131 — 133 С;

1- (2-хлор-1-метоксиэтил) - 1,3 - дигидро-7нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - он, т. пл. 162 †1 С (из .метиленхлорида/метанола);

7-хлор-1-(2-хлор - 1 - метоксиэтил) - 1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2-он, т. пл. 152 — 155 С (из метиленхлорида/метанола);

7-хлор-1,3 - дигидро - 1 - ((2-оксиэтокси) метил) - 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2он, т. пл. 129 — 131 С (из эфира);

1-((2-ацетокси-1-метокси) этил) — 7 - хлор1,3 - дигндро - 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он, т. пл. 110 †1 С (из спирта);

7-хлор - 1,3 - дигидро - 1 - ((2-окси-1-метокси)этил) - 5 - фенил - 2Н - 1,4 — бензодиазепин-2-он, т. пл. 157 — 159 С (из спирта);

1,3-дигидро - 1 - ((метилтио)метил) — 7

:нитро - 5 — фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он, т. пл. 142 — 143 С (из спирта);

7-хлор — 1,3 — дигидро - 1 - ) (метилтио) метил) - 5 - фенил — 2Н - 1,4 - бензодиазепин2-он, т. пл. 115 — 117 С (из эфира/гексана);

7-хлор-5-(о - хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 1((метилтио)метил) - 2Н - 1,4- бензодиазепин2-он, 127 —,129 С (из этилацетата/гексана);

1,3-дигидро-7-;нитро-5-фенил - 1 ((2, 2, 2-трихлорэтоиси) метил) - 2Н-1,4 - бензодиазепин2-он, т. пл. 113 †1 С (из спирта); гидрохлорид 7-хлор - 1,3 - дигидро - 5 - фенил - 1 - ((2-(1-пирролидинил)этокси)метил}2Н-1,4 - бензодиазепин — 2 - она, т. пл. 163—

166 С (из ацетона/эфира); гидр о хлор ид 7-хлор-1,3-дигидро-1 - { (2- (диметиламино)этокси)метил} - 5 - фенил - 2Н1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 175 — 177 С (из ацетона эфира);

1-((1-этокси)этил) - 1,3 - дигидро - 7 - нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

170 — 173 С (из эфира); соль щавелевой кислоты 7-хлор-1,3-дигидро((2-(метиламино)этокси)метил} - 5 - фекил2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - она, т. пл. 208—

210 С (из спирта);

7-хлор-1,3 - дигидро - 1 - (1-метокси-2-ливалоилоксиэтил) -5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2 - он, т. пл. 101 — 103 С (из эфира/гексана);

7-хлор-1,3 - дигидро - 1 - (1-метокси-2-(3,4, 5-триметоксибензоилокси) этил) - 5 - фенил1Н-1,4 - бензодиазепин-2-он, т. пл. 146 — 148 С;

7-хлор-1- (2- циклопропанкарбонилокси - 1метоксиэтил)-1,3 - дигидро - 5 — фенил - 2Н1,4 - бензодиазепин-2-он, т. лл. 113 — 115 С (из этанола);

7-хлор-1,3-дигидро-1-(1-метокси - 2 - (n-,ìåтоксифенилацетокси)этил) - 5 - фенил - 2Н1,4 - бензодиазепин - 2 - он, т. пл. 95 — 97 С (из эфира/гексана);

1,3-дигндро-1-(метоксиметил) - 7 - бром - 5(2-пиридил) - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2-он;

7-хлор-1,3 - дигидро - 1 - (метоксиметил)

5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Предмет изобретения

Способ получения 1производных бензодиазе,пина общей формулы где R> — галоид или нитрогруппа;

К вЂ” фенил, галоидфенил или пиридилрад,икал;

Ra — атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, галоидалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил .или карбалкоксирадикал;

R4 — алкокси-, галоидалкокси-, моноалкиламиноалкокси-, диалкиламиноалкокси-, оксиалкилокси-, алкоксиалкокси-, алкилтиорадикал, причем R< не означает моно-,или диалкиламиноалкокси-, если R3 — карбалкоксирадикал, или их солей, отличающийся тем, что соответствующую N-окись соединения указан.ной общей формулы .восстанавливают с последующим выделением целевого продукта в свободном,состоянии или в виде соли известными приемами.