Способ получения производных замещенной фузариновой кислоты
1 ) (Ь
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских Социалистииеских Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 23.05.72 (21) 1789200 23-4 (32) Приоритет 28.05.71 (31) 36220, 76237/71 01.10.71 (33) Япония Опубликовано 05.05.74. Бюллетень № 17 Дата опубликования описания 26.12.74 (51) М. Кл. С 07d 31, 34 Государственный комитет Совета Министров СССР пв делам изобретений и открытий (53) У ДК 547.826.1.0? (088.8) (72) Авторы изобретения Иностранцы Тецуи Мияно, Кунио Сузуки и Хироси Фукацу (Япония) Иностранная фирма «Банью Фармасьютикал Ко., Лтд, Хироеси Хидака» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗАМЕЩЕН НОЙ ФУЗАРИ НОВОЙ КИСЛ ОТЪ| СН,— СН вЂ” СН вЂ” СН Х Y C0Z Изобретение относится к способу получения производных замещенной фузариновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Основанный на известной реакции галоидирования олефинов предлагаемый способ получения производных замешенной фузариновой кислоты общей формулы где X — водород или галоген; l5 Y — галоген; Z — ОМ или аминогруппа, где М вЂ” водород или остаток соли или сложного эфира, заключается в том, что дегидрофузариновую кислоту галоидируют в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением в соответствующие производные по карбоксильной группе известными приемами, К производным замешенной фузариновой кислоты можно отнести галоидфузариновые кислоты, их соли, эфиры и амиды. В указанных производных Х вЂ” водород, хлор, бром, йод; М вЂ” водород, натрий, калий, кальций, магний, алюминий, остаток дибензилэтилендиамина, метил, этил, ацетоксиметил, этоксиметил, фенацилоксиметил, бензоилоксиметпл, пивалоилоксиметил или ацилоксиметил; Z — монометиламино- или диметиламиногруппа. 10,11-Дигалоидфузариновую кислоту получают при обработке галогеном охлажденного раствора дегидрофузариновой кислоты в инертном органическом растворителе, например хлороформе, эфире, и очищают известными способами, такими, как кристаллизация, хроматография на силикагеле. 10,11-дибромфузариновая кислота представляет собой бесцветные иглообразные кристаллы, т. пл. 105 — 106 С, растворимые в спирте, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде и нерастворимые в холодной воде и петролейном эфире. Реакция Бейльштейна положительная. |о: УФ-спектр (метанол): Л 269 к,кк, E>,, 159. УФ-спектр фузариновой кислоты (метанол): Лм„, 269 .члк, Е,",„310. ЯМР-спектр, 6: 2,0 — 2,7; 2Н, мультиплет (— СН!Вг — СНе — СНе — ); 2,7 — 3,2; СН, мультиплет (— СН2 — СН2 — ); 3,4 — 4,3; ЗН, мультиплет (СНуВг — CHBr — СН вЂ” ); 7,7 — 7,9; 1Н, дублет (ароматический Н); 8,05 — 8,25; 1Н, дублет (ароматический Н); 8,65; 1 Н, синглет 427512 N 6,93; (широкий) (ароматический Н); 10,0; 1Н, синглет карбоциклическнй Н). 10-Моногалоидфузариновую кислоту получают при обработке раствора дегидрофузариновой кислоты в воде или другом подходящем органическом растворителе галоидводородом, 10-бромфузариновая кислота представляет собой бесцветные иглообразные кристаллы, т. пл. 112 113 С, растворимые в спирте, хлороформе, ацетоне, бензоле, этилацетате и Ioрячей воде, труднорастворимые в холодной воде и нерастворимые в гексане и петролейном эфире. Реакция Бейльштейна положительная. Вычислено, jо. С 46.51; Н 4,95, N 5,43; Вг 28,52. С>oHд ВrNО . 11айдено, /о.. С 46,53; Н 4,62; N 5,43; Вг 30,96. 1 .о УФ-спектр (метанол): Л „,.„, 269 ммк, EI,,, 214. ЯМР-спектр, б: 1,7 — 1,8; 31-1, дублет (СН вЂ” СНХ вЂ” ); 1,9 — 2 3; 2Н, квартет (— СНХ вЂ” СН вЂ” СН вЂ” ); 2,8 — 3,1; 2Н, триплет (— СН вЂ” СН вЂ” пиридин); 3,7 — 4,3; 1Н, секстет (СН.- — СНХ вЂ” СН вЂ” ); 7,6 — 8,7; ЗН (ароматический 1-1); 10,3,1Н, синглет (карбоксильмый Н). Ацилоксиметиловый эфир галоидфузариновой или фузариновой кислоты можно получить при взаимодействии галоидфузариновой нли фузариновой кислоты с ацилоксигалоидметилом общей формулы На!СНгОСОК, где R— низший алкил, фенил, аралкил, бензоил или фенацил, На! — галоген. Для этого галоидфузариновую или фузариновую кислоту обрабатывают триэтиламином в смешивающемся с водой органическом растворителе, например формамиде, диоксане, диметилформамиде, полученную растворимую в органическом растворителе соль смешивают с полуторнымдвойным количеством ацилоксигалоидметила н выдерживают 3 — 6 час при 0 — 35 С. Пример 1. 1(раствору 10 г дегидрофузариновой кислоты в 200 мл хлороформа при перемешивании прикапывают бром до появления желтовато-красного окрашивания раствора, перемешивают 10 мин, сушат в вакууме, растворяют остаток в 500 мл горячей воды, фильтруют, оставляют фильтрат на ночь и получают 9,6 г светло-желтых кристаллов, после перекристаллизации которых из горячей воды выделяют 10,11-дибромфузариновую кислоту, бесцветные иглообразные кристаллы, т. пл. 105 — 106 С; реакция Бейльштейна положительная. Вычислено, о/о. .С 35,64; H 3,29; N 4,16; Вг 47,42, С НнВгoNOg. Найдено, /о. .С 35,50; Н 3,33; N 4,30; Вг 46,92. УФ-спектр 159. Продукт растворим в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде и нерастворим в холодной воде, эфире и пет5 65 ролейном эфире. Пример 2. 40 г технической дегидрофузариновой кислоты, содержащей 24 г дегидрофузариновой кислоты, растворяют в 400 мл хлороформа и проводят реакцию, как в примере 1. Получают 28,5 г 10,11-дибромфузариновой кислоты, иглообразные кристаллы т. пл. 104 — 105 С, реакция Бейльштейна положительная, i .„„,, 269 ммк, EI",„161. Пример 3. 10 г сырой дегидрофузариновой кислоты, содержащей 6 г дегидрофузариновой кислоты, растворяют в 500 мл хлороформа, при перемешиваиии и 10 С прикапывают 15,6 мл хлороформного раствора хлора (содержит 2 г хлора), упаривают..в вакууме, остающееся масло растворяют в смеси 100 мл метанола и 100 мл воды, добавляют гидроокись натрия до рН 3,5, упаривают в вакууме до — 50 мл, охлаждают льдом, образующийся желтый осадок отделяют, промывают водой, сушат в вакууме и выделяют 5,56 г желтого порошка. Порошок хром атографируют на колонке с 500 г спликагеля, используя в качестве проявителя смесь изопропилового эфира и метанола, в которой концентрация метанола увеличивается от 1 до 10 /о. Фракции 271 — 340, проявленные и элюированные 5 lo-ным метанолом, собирают, сушат в вакууме, кристаллизуют остаток из смеси бензол. — эфир и получают 1,4 г 10,11-дихлорфузариновой кислоты, т. пл. ! 19 — 120 С, реакция Бейльштейна положительная. Вычислено, /о. С 48,41; Н 4,47; N 5,65; С1 28,58. С, НцС1,ХО . 1-1айдено, . .С 49,28: Н 4,57; CI 27,93. УФ-спектр (метанол): Л„,„, 269 ммк, EI,"„ 228. И!(-спектр, см — : 1710 (С-О, карбоксильная группа). Продукт растворим в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде н нерастворим в холодной воде, эфире и петролейном эфире. Пример 4. Раствор 3 г 10-11-дибромфузариновой кислоты в 300 мл 2н. соляной кислоты смешивают в течение 10 мин с 20 мл 10 /о -ного водного раствора хлористого кальция, добавляют Зн. раствор гидроокиси натрия до рН 6 и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и выделяют 3 г кальциевой соли 10,11-дибромфузариновой кислоты (моногидрат) в виде белого порошка, содержащего (по методу Фишера) 2,8 воды (теоретически 2,52О/О). Реакция Бейльштейна положительная, Л.„, 270 ммк. Продукт растворим в метаноле и разбавленной соляной кислоте и плохо растворим в 4275i2 ацетоне, воде, хлороформе, этилацетате и бензоле. Пример 5. Проводят опыт, как в примере 4, используя 3 г 10,11-дибромфузариновой кислоты и 10 мл 10О/О-ного водного раствора хлористого алюминия. Получают 2,5 г алюминиевой соли, 10,11-дибромфузариновой кислоты в виде порошка белого цвета. Реакция Бейльштейна положительная. УФ-спектр (метанол): Р,„„, 270 л1мк, Е ;„ 176. Продукт растворим в метаноле и разбавленной соляной кислоте и нерастворим в ацетоне, воде, хлороформе, этилацетате и бензоле. Пример 6. К раствору 3 г 10,11-дихлорфузариновой кислоты, т. пл. 116 — 118 С, в 30 мл 2н, соляной кислоты при перемешивании в течение 10 мин добавляют 10 мл 10 /о-ного раствора хлористого кальция, приливают Зн. раствор гидроокиси натрия до pl-1 6,5 и перемешивают 60 мин при комнатной температуре. Белый осадок отделяют, промывают водой, сушат в вакууме и получают 2,8 г кальциевой соли 10,11-дихлорфузариновой кислоты (моногидрат) в виде порошка белого цвета, Реакция Бейльштейна положительная. УФ-спектр (метанол): Х„„„- 270 ммк, Е1,"„ 202. -1 Продукт растворим в метаноле и разбавленной соляной кислоте и плохо растворим в ацетоне, воде, хлороформе, этилацетате бензоле. Пример 7. В раствор 10 г дегидрофузарнновой кислоты в 1 л хлороформа в течение 30 мин при охлаждении льдом подают газообразный бромистый водород, выделяюгцийcя прн взаимодействии 60 г фенола с 20 мл броMà, смешивают с 700 мл воды, подкисляют до рН 3,5, перемешивают, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме, растворяют остаток в небольшом количестве бутанола, добавляют большое количество изопропилового эфира и получают 2,0 г кристаллов белого цвета. После перекристаллизации из горячей воды получают чистую 10-монобромфузариновую кислоту в виде иглообразных бесцветных кристаллов, т. пл. 112 — 113 С. Реакция Бейльштейна положительная. Вычислено, /о. С 46,53; Н 4,69; N 5,43; Br 30,96. С ОН уВ r NOq. Найдено, /о. С 4551; Н 495; N 543; Br 28,52. УФ-спектр (метанол): Х„., 269 ммк, Е, 214. Продукт растворим в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде и 65 н нерастворим в холодной воде, эфире и гексане, петролейном эфире. Пример 8. 10 г технической дегидрофузариновой кислоты, содержа1цей 6 г дегидрофузариновой кислоты, растворяют в 50 мл 95 -ной фосфорной кислоты, добавляют 16,6 г йодистого калия и выдерживают 5 час при 80 С. После охлаждения смешивают с 150 мл воды, подкисляют до рН 3,5, дважды экстрагируют 200 мл хлороформа, промывают экстракт 100 мл 10 /о-ного водного раствора сульфита натрия, водой, насьцценной хлористым натрием, сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме, кристаллизуют остаток из горячей воды и получают 3,67 г пластинчатых кристаллов. После трехкратной перекристаллизацни из горячей воды выделяют чистую 10-монойодфузариновую кислоту, т. пл. 114 †1 С, Вычислено, : С 39,40; Н 4,00; N 4,60. С„Н,yINO. llайдено, /о.. С 39,58; Н 3,96; N 4,65. 1 о4 УФ-спектр (метанол): Х...,., 269 ммк, Е1",, 196. Продукт растворим в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде и нерастворим в холодной воде, эфире и петролейном эфире. ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), б: 1,9— 2,0; 3Н, дублет (СНЗ вЂ” СНХ вЂ” ); 1,9 — 2,3; 2Н, квартет (— СНХ вЂ” СН вЂ” СН вЂ”.); 2,7 — 3,1; 2Н, триплет (— СН2 — СН2 — пиридин); 3,7 — 4,3; 1Н, секстет (СНЗ вЂ” СНХ вЂ” СН вЂ” ); 7,5 — 8,6; 3Н (ароматический Н); 10оЗ; 1Н, синглет (карбоксильный Н). П р и и е р 9. Раствор 1,!4 г 10-монобромфузариновой кислоты в 15 мл 2н. соляной кислоты смешивают с 10 мл 10О/о-ного водного раствора хлористого кальция, перемешивают 10 мин, добавляют Зн. раствор гидроокиси натрия до рН 6,6 и перемешивают 60 мин прнкомнатной температуре. Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 1,05 г кальциевой соли 10-монобромфузариноновой кислоты (моногидрат) в виде порошка белого цвета. Реакция Бейльштейна положительная. Вычислено, /о. Са 7,0; вода 3,15. C pH>qBr CaNqO4 Н О. Найдено, " . Са 7,1; вода 3,3. )о УФ-спектр (метанол): Х,„., 270 ммн, Е ",„ 193. Продукт растворим в метаноле н разбавленной соляной кислоте и нерастворим в воде, ацетоне, хлороформе и бензоле. Пример 10. К раствору 1,37 г 10-монойодфузариновой кислоты в 15 мл 2н. соляной кислоты добавляют 10 /о-ный раствор хлористого натрия, перемешивают 10 мин, приливают Зн. раствор гидроокиси натрия до рН 7,2, перемешивают 80 мин при комнатной температуре, образовавшийся осадок белого цвета 427512 Предмет изобретения Сн 2 — (.Н вЂ” С̈́— СН. ! C0Z Составитель И. Бочарова Редактор Т. Шарганова Техред T. Курилко Корректор В. Гутман Заказ 1682/542 Изд. № 832 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5 Тнп. Харьк. фнл. пред. «Патент» 7 отделяют, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 1,2 г кальциевой соли 10-монойодфузариновой кислоты в виде порошка белого цвета. Вычислено, %: Са 5,84; вода 2,62. С2ОН22Са1Ng04 Н О. Найдено, %: Ca 6,00; вода 2,90. УФ-спектр (метанол): л..„270 ммк, Ei ",.„ 160. Продукт растворим в метаноле и разбавленной соляной кислоте и плохо растворим в воде, ацетоне, хлороформе, этилацетате и бензоле. Пример 11. 11,5 г 5-(3,4 -дибромбутил)2-пиколиновой кислоты (дибромфузариновая кислота) растворяют в 5 мл диметилформамида, добавляют при перемешивании 1,5 г пивалоилоксихлорметилового эфира и 1 мл триэтиламина, перемешивают 4 час при комнатной температуре до получения концентрата и получают 2,1 г маслообразного продукта. 1,6 г полученного продукта смешивают с 3,3 мл 4,3%-ной (вес: объем) смеси изопропилового спирта и соляной кислоты, перемешивают 30 мин, упаривают досуха, перекристаллизовывают остаток из эфира и из смеси изопропиловый спирт — эфир и получают хлоргидрат пивалоилоксиметилового эфира дибромфузариновой кислоты, т. пл. 92 — 98 С. Вычислено, %: С 39,4; Н 4,54; N 2,87; Cl 7,27; Br 32,77. С гаН22Вr2С1N04 Найдено, %: С 39,31; Н 4,58; N 2,89; Cl 7,,20; Br 32,89. 35 Пример 12, Раствор 1,5 г 10,11-дибромфузариновой кислоты в 5 мл диметилформамида смешивают с 1,5 г хлорметилпивалата и 1 мл триэтиламина, перемешивают 4 час при 40 комнатной температуре, отделяют хлоргидрат триэтиламина, смешивают фильтрат с 60 лл 8 этилацетата и 40 ил воды, добавляют 20%-ный раствор гидроокиси натрия до рН 9, непрореагировавшую 10,11-дибромфузариновую кислоту и диметилформамид удаляют с водным слоем, этилацетатный слой отделяют, сушат безводным сульфатом магния, отгоняют растворитель,и получают 2,1 г маслообразного пивалоилоксиметилового эфира 10,11-дибромфузариновой кислоты, т. пл. 92 — 98 С. ИК-спектр (КВг), с,н — . 2950, 2865, 1750, 1675, 1600,,1480, 1310, 1255, 1220, 1150, 1100, 1030, 980, 710. Найдено, %: С 39,31; Н 4,58; N 2,89; Сl 7,20; Br 32,89. C>gHggBrgCINO4. Вычислено, %: С 39,40; Н 4,54; N 2,89; Cl 7,28; Br 32,77. Способ получения производных замещенной фузариновой кислоты общей формулы где Х вЂ водор или галоген; Y — галоген; Z — ОМ или аминогруппа, где М вЂ” водород или остаток соли или сложного эфира, отлича ощийся тем, что дегидрофузариновую кислоту галоидируют в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением в соответствующие производные по карбоксильной группе известными приемами. Приоритет по признакам: 28.05.71 при Х и Y — галоген; 01.10.71 при Х вЂ” водород, Y — галоген.
