Способ получения производного метил-19-норпрогестерона

 

ОП ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (III 439973

Союз Советскик

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента —— (22) Заявлено 09.10.70 (21) 1485042/! 7244! 3/23-4 (5!)М.Кл. С 07с 167/12 (32) Приоритет 10.10.69 (31) 15272/69 (33) Швейцария

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689. .6.07(088.8) Опубликовано 15.08.74. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 19.05.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер и Ярослав Калвода, (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

6а-МЕТИЛ-19- Н О Р П РО ГЕ СТЕ РОНА

Изобретение относится к способу получения нового соединения — производного ба-метил-19-норпрогестерона, обладающего высокой физиологической активностью.

Известны способы получения 19-норстероидов путем восстановления соответствующих дегидросоединений с помощью водорода в присутствии катализатора, например палладия на угле. Применив известную .реакцию, получают новое, физиологически а ктивное соединение, обладающее ценными свойствами.

СН С

=Bi

- л 2

10 соединеили

С 11. СН2

Сн, 1

СН СО

-осо(сн,,) си

20 селективно, например с помощью палладия на карбонате кальция, восстанавливают двойную связь, имеющуюся у углеродного атома в

25 положении 6, причем, если в полученных соединениях и меются кетальные группцровки, то их расщепляют до соответствующей кетогруппы и/или, если полученные соединения содероб- жат свободную гид роксильную группу в поло30 жении 17, то ее капроилируют, из полученной заключающийся в том, что в соединении щей формулы

Предлагается способ получения ния формулы в которой I(< представляет собой свободную или кетализи рованную оксогруппу, например этилендиоксигруппу, Я, представляет собой .свободную .или этерифицированную гидроксильную группу, а Х обозначает группировку

439973 смеси эпимеров, которую при. желании предварительно обогащают ба-эпимером, выделяют ба-метильное соединение формулы 1.

Реакцию осуществляют известным образом. Так, двойную связь, находящуюся у углеродного атома в положении 6 (сравни формулу II), наиболее удобно восстанавливать с помощью каталитически активированного водорода, а именно с помощью водорода в присутствии палладиевого катализатора, например в присутствии палладия на угле или карбоната палладия.

Если в полученных соединениях имеются кетальные группировки, то их гидролизуют обычным способом, например с помощью кислот, преимущественно с помощью таких неорганических кислот, как соляная, серная или перхлорная кислота, или сильных органических кислот,,например трифторук"усной кислоты или сульфоновых кислот, например

fl-толуолсульфокислоты.

В за висимости от исходного вещества в полученных соединениях может быть подвергнута капроилированию гидроксильная группа,,находящаяся в положении 17. Если кислотный остаток не соответствует капроильному остатку, то сложноэфирная гидраксильная группа может быть гидролизована до свободной гидроксильной группы обычным образом под действием кислоты, однако, наиболее удобно проводить гидролиз под действием основания. Затем появившуюся в соединении свободную гидроксильную группу этерифицируют обычным, методом .капроklOBokl кислотой или функциональными производными этой кислоты, а именно галоидангидридом или ангидри дом капроновой кислоты.

Полученное согласно изобретению соединение в большинстве случаев находится в смеси ба- и бр-эпимеро в. Подобная смесь эпимеров поддается разделению лишь с большим трудом, однако, благодаря обработке смеси кислотой, можно обогатить ее ба-формой, обо гащенную форму можно выделить с помощью хроматографии и кристаллизации.

Как обычно, реа кцию проводят в подходящем растворителе, при пониженной или повышенной температуре (указанной в градусах Цельсия).

Пример 1. 85 мл этилацетата предварительно гидрируют в присутствии 100 мг

5О/о-ного катализатора, представляющего собой палладий, Hа несенный на карбонат кальция. После добавления 1,2 г 3,20-диоксо-б-метилен-17п-капроилокси-Л4-19-норпрегнена гидрируют при комнатной температуре до поглощения 70 мл (О /760 мм рт. ст.) водорода.

Непосредственно после этого отфильтровывают катализатор, промывают его этилацетатом и фильтрат упаривают в вакууме водоструйного, насоса. После хромагографи рования полученного остатка на силикателе и в результате последующей многократной перекристаллизации из смеси, состоящей из хлористого метилена, эфира и петролей ного эфи4 ра, получают чистый 3,20-диоксо-би-метил-17а-капронилокси-Л"-19-норпрегнен, имеющий т. пл. 113 — 115 .

Исход|ное 6-метиленовое соединение может

5 быть получено по следующей методике.

Из суспензии, содержащей 10,0 г 3,20-диоксо-17а-капронилокси-Л4-19-но рпрегнена в

125 мл абсолютного бензола, отгоняют в течение 10 мин приблизительно 15 мл растворителя. Затем к остатку прибавляют 5,0 мл метилового эфира о-муравьиной кислоты, 0,5мл метилового спи рта и 100 мг и-толуолсульфокислоты и реакционную смесь кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником. Непосредственно после этого в течение 30 мин производят отгонку еще 20 мл растворителя, реакцион ную смесь охлаждают приблизительно до температуры 20, прибавляя к ней 1,5 мл пиридина, разбавляют эфиром и производят последующую обра ботку, как обычно. В результате перекристаллизации неочищенчого продукта из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира получают 3-метокси-17а-капронилокси-20-оксо-Л -19-норпрегнадиен. Охлажденный до температуры 0 раствор 4,64 г енольного простого эфира в 15 мл хлористого метилена по каплям добавляют к .реактиву

Вильсмайера, приготовленному из 2,95 мл диметилформамида и 1,45 мл хлорокиси фосфора в 10 мл хлористого метилена при температуре от — 8 до 0 . Раствор красного цвета перемешивают 2 ч при 0, после этого реакционную смесь нагревают в течение 1 ч до комнатной температуры, после чего снова охлаждают приблизительно до температуры 5, добавляя по порциям 10 r ацетата натрия и 35 мл 90 /о-ного метилового спи рта, перемешивают 45 мин при комнатной температуре, разбавляют водой и, как обычно, обра4О батывают хлористым метиленом. 1,8 r полученного указанным способом 6-формильного соединения растворяют в 20 мл метилового спирта и после добавления 180 мг боргидрида натрия реакционную смесь перемешивают

45 в течение 15,мин,при,комнатной температуре. Затем реакционный раствор выливают в

20 мл ледяной воды, дважды экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат и упар ивают .в вакууме водоструйного насоса. 1,4 r неочищен|ного продукта восстановления растворяют, после этого в 14 мл

66 /о-ной уксусной кислоты и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в

250 мл ледяной воды, выделившийся осадок извлекают эфиром, эфирный раствор промывают разбавленным раствором кислого углекислого натрия, охлажденным льдом, а затем

60 водой до нейтральной реакции промывных вод, промывные воды экстрагируют эфиром, обьединенные органические растворы сушат сернокислым натрием и упаривают в вакууме водоструйного насоса при температуре в бане

6Б приблизительно 25 — 30 . Полученный 3,20-ди439973 сн

СН CO

-ОС01С11 2 ),СН, СНН

СНз С= — -К

25

0 г и/7и

СИ СН2

Предмет изобретения

Составитель В. Пастухова

Техред Г. Васильева

Корректор А. Степанова

Редактор Е. Хорина

Заказ ¹ 791 11зд. № 1999 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский цех

5 оксо-6-метилен - 17к - капронилокси-Л"-19-норпрегнен без дальнейшей очистки подвергают гидрированию.

П р:и м ер 2. 170 мл этилацетата предварительно гидрируют в присутствии 200 мг

5 -ного катализатора, представляющего собой палладий, нанесенный на карбонат кальция. Затем прибавляют 2,3 г 3,20-диоксо-6-метил-1 а-капронилоиси-Л4 в -19-норпрепнадиена, гидрируют при комнатной температуре до поглощения 140 мл (О /760 мм рт. ст.) водорода. Непосредственно после этого катализатор отфильтровывают, промывают этилацетатом и фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса. Полученный сырой продукт растворяют в 50 мл толуола и хроматографируют на пятидесяти кратном весовом количестве силикагеля, после чего эл|оируют смесью толуол-этилацетат (90:10), при этом в первых фракциях содержится 3,20-диоксо-6а-метил-17а-капронилокси-Л4-19-норпрегнен. После неоднократной перекристаллизации из смеси, состоящей из хлористого метилена, эфира и петролейного эфира, продукт плавится при

113 — 115, Маточные растворы и высшие хроматографические фракции обогащены бр-метильным производным. Для изомеризации в

6а-изомер смесь растворяют в хлороформе и при охлаждении раствор насьпцают хлористым водородом. Через 1 час продувают азот через реакционный раствор в течение 15 мин, потом промывают водой, раствором бикарбоната натрия и затем водой, высушивают и упаривают в вакууме водоструйного на|соса

Путем хроматографировання на силикагеле (сравни с вышеизложенным) и последующей кристаллизации получают дополнительныс количества чистого 3,20-диоксо-6а-метил - 17к-капронилокси - Л4 — 19 - норпрегнена, т. пл. 113 — 115 .

Способ получения производного 6п-метил-19-норпрогестерона формулы отличаюьцийся тем, что в соединении общей формулы в которой R> представ. яет собой свободную или кетализированную оксогруппу, Rq обозначает свободную или этерифицированную гидроксильную группу, Х обозначает группировку селекти вно, например с помощью палла.1О дия на карбонате кальция, восстанавливают д войную связь, находящуюся у углеродного атома в положении 6, причем, если в полученных соединениях имеются кетальные группи ровки, то их расщепляют с образованием соответствующих кегогрупп и/или, если полу ченные соединения содержат свободную гидроксильную группу в положении 17, то ее капроилируют, и из полученной смеси эпимеров, которую при желании предварительно

5О обогащают 6а-эпимером, выделяют целевой продукт известными приемами.