Способ получения 8-бензофурилметил1,3,8-триазаспиро-/4,5/- деканов

 

О П И С А Н И Е „„4щуу

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Соввтсиих

Социаямстйи@скйх

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено0 .01.72 (21) 1735285/23-4 (51) М. Кл.

С 07É 5/36

С 07е1 57/00 (Я) П1щарите о8.01.71

-2 4.09.7 1 (З1) 106126 = (ЗЗ) США

183694 (43) Опубликовано05.09.75.6толлетень ¹ 3

Гасударствеиаый ааиатет

Сеаета Наааетраа СССР ае делам аеаеретеаай и атауытай (53) УДК547.728 834. .l.07 (088-8) (45) Дата опубликования описания 29.10.75

Иностранец

Чарльс Фердинанд Гюбнер (США) (72) Автор,. . изобретения

I !

Иностранная фирма

11иба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-БЕНЗОФУРИЛИЕТИЛ-1,3,8-ТРИАЗАСПИРО-(4.5)-ДЕКАНОВ мышленности общей формулы i 3

1 1 II н г 1 11 6

РЬ C и. С, !-, О" Н, аЦ N C=3 !

Кф где Р)т — незамещенный или замещенный

1,2-фенилен;

Я, и К вЂ” водород нли низший алкил;

Q.Ö и ЙЙ вЂ” низший алкилен, отде.ляющий атом азота от спироатома углерода двумя атомами углерода в кольце;

: низший алкил или оксогруши;

Я вЂ” водород, низший алкил или низший е

25 оксиалкил, Изобретение относится к способу получения новых 8-бензофурилметил-1,3,8-триазаспиро- (4,5)-деканов, которые обладают лекарстводными свойствами и могут найти применение в фармацевтической проОснованный на известной реакции взаимодействия вторичных аминов со сложными эфирами оксисоединений, приводящей к получению К -алкилэамещенных соединений, предлагаемый способ получения 8-бензофурилметил-1,3,8--триазаспиро-(4, 51-деканов — водород, алифатический, аралифа1

20, тический или ароматический остаток;

Я вЂ” два атома водорода, водород и 42587 их ацплпроизводных, Я -окисей, чегвертичных аммониевых соединений или со-лей, заключается в том, что соединение обшей о м лы ф р у

И

1 3 ,СН...АН

ph С

<0 В где Х вЂ” этерифицированная в сложный эфир окси- или аминогруппа; Р,, 3 и оп я имеют вышеуказанные значения, конденсируют с соединением общей формулы.

О

И 1 г

С а К М-."=Ю, 1

B g д ай,, аЦ,В,R) Я -как

20 указано выше; . (— иминогруппа или две этерифи "ырованные в сложный эфир оксигруппы, причем

30 только один из остатков Х и У содержит атом .азота, и;и металлическая соль э их аминов или иминов, с последующим переводом полученного соединения в другое соединение в пределах указанных значений или

1 5 переводом в его соль, ацилпроизводное, Я -окись или четвертичное аммониевое соединение, или выделением из соли в свободном виде, в виде рацематов или отдельных оптических антиподов.

В получаемых соединениях 1,2-фенилен

Pjg л1ожет быть замешен на один или два один,.ковых или различных . заместителя, например на низший алкил (метил, этил, н-пропил, и опропил, бутил), свободный нли этерифицированный в простой или сложный эфир окси- или меркаптоалкил, преимущественно g -оксиалкил, например алкокси-, алкилендиокси-, алкилтио группу, галоген, низший окси-, алкокси-, моно-, ди- или тригалоидалкил (метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси; метилендиокси; метилтио, этилтио; фтор, хлор, бром;. оксиметил, метоксиметил, хлорметил, трифторметил), 1- или 2- 55 (окси, метокси или хлор)-атил, 1-окси-2-метилпропил; нитро-, амино- или низшую диалкиламиногруппу (диметипамино или диэтиламино), или ацил, например низшие алканоил, алкилсульфинил или алкилсульфо-. 60 нпл (ацетил, пропиоцил или б тирил, метил- или этилсульфинил, метил- или этилсульфонил). Под термином низший" понимают органические остатки,.содержащие не более семи, преимущественно четыре, атома углерода.

В приведенных формулах R, Rg, Й >, "1 > и R 6 обычно представляют собой водород- или низший алкил, преимущественно метил, или К вЂ” водород и низший алкил, например метил; Q,Ь и

ОЯ вЂ” 1,2-этилен, 1,2-пропилеи, 1, 2-! или 2,3-бутилен; Я вЂ” низшие алкил, алкенил, или алкинил, йапример аллил, ме таллил, 2- или 3-бутенил; пропаргил, 2- или 3-бутинил;, низший циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкил- низший алкил или циклоалкенил-низший алкил, например циклопропил, циклопентил, циклогексил;

2-пиклопентенил. или 2-циклогексенил; циклопропилметил; циклобутилметил или

2-циклопентилэтил; циклопент-2-енилметил или циклогекс-3-енилметил; аралифатический или ароматический остаток обшей формулы H-Р) -С Н, где Р) имеет

П 2В вышеуказанное значение; й, — 0 — 4, преимущественно 0 или 1; Я вЂ” оксиметил, 1- или 2-оксиэтил, 1-, 2-, или 3-окс ипропил или 1-, 2- или 3-оксибутил.

В качестве ацилпроизводных соединений формулы., где Й4. и/или Rs — водород, или Ph или К содержат окси-, меркапто- или аминогруппу, могут быть названы их производные от низших алифатических, аралифатчческих или ароматических карбоновых кислот, например от кислот общей формулы H-Ph, -С Н -СООН

2?1, или С Н,-СООН, где и и РЬ как указано выше. Ацилпроизводными явля ются, например, производные ацетила, про- пионила, пивалоила или бензоила.

Оксигруппа может быть этерифицирована в сложный эфир сильной минеральной или сульфоновой кислотой, например серной, метан-, этан-, бензол-, д-голуол- или камфасульфоновой, в особенности галоидводородной кислотой, например соляной или бромистоводородной.

Реакцию проводят в присутствии разбавителя или без него с использованием катализаторов, агентов конденсации или восста-, новителей, иногда в атмосфере инерта, при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании, при нормальном или поиы442597 лс

О,H—

Пример 2. Аналогично пр«л1еру ) из 2,8 r 2-брол метил-2,3-дигидробензофурана, 3 г 1-+знил-4-оксо-1,3,8-тр«а:лч спиро-(4,5)-декана, 6 г безводного карбо шенпом давлении. При использовании слож«ых эфиров илц других производных кислот в качестве агентов конденсации применяют. карбонаты, гидроокиси или низшие алкоголяты щелочных или щелочноземельных ме-; 5 таллов, например карбонат натрия, калия или кальция, гидроокись натрия или калия, метилат или этилат натрия или калия, органические основания, например алифатические пли ароматические третичные амины, такие, 10

: как триэгиламин, пиридин, коллидин.

Полученные соединения можно переводить в другие соединения, например, при обработке первичным или вторичным амином эфиров соответствующих спиртов, "àêèõ как И низ»шй алканол. Синтезированные первичные .или вторичные амины можно ацилировать производными соответствующей кислоты., например галоидангидридом или ангидридом кислоты, с последующим восстановлением полученных ацильных производных, таких, как эфиры или амиды, гидролизован ные, па«ример, кислыми или основными гидролизую цими средствами, и кегоны или ал иды, в соответствующие Q -оксиалкил-

1, 2«фен«ценовые или низшие алкиламиноил» алкилимипосоединения в присутствии комплексных гидридов металлов, например бор1 идрида натрия или литийалюминийгидрида. Кроме того, из полученных третич- ЗО пых аминов преимущественно при обработке перекисью водорода или перугольными кислотами, например нацуксусной или пербензойной кислотой, можно получить Я

-окиси, пр» обработке низшими алкилгалоген«дами или алкилсульфоиа гами, например алкилхлоридами, алкилброл идами, алкилйодидами или !1-толуолсульфонатами, — чет— вертичпые аммониевые соединения.

И зав«с«мости от условий реакции целе- 4О вой продукт получают в свободном виде или в в«де соли, которую можно перевести в свободное основание с помощью щелочи или ионооомепников. Выделенное свободное осно! (рн добавлении к ацетоновому раствору продукта 6 н. соляной кислоты получают согтветствующий гидрохлорид, т. пл. 290 С. о. (разл.). 60 ванне образует соли с орган«ческими и неорганическими кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, хлорная, муравьиная, уксусная, пропиоповая, янтарная, гликолевая, л олочцая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеи«овая, оксималеиновая, пировиноградная, фенялуксусная, бензойная, п-аминобензойная, антраниловая, п-оксибензойная, салициловая, и-аминосалициловая кислота, эмбоновая, нпкотиновая, метан-, этан-, оксиэтан-, этилен-, галоидбензол-, толуол-, нафталинсуль фоновая, сульфаниловая, циклогексилсульфаминовая кислота, метионин, трпптофан, лизин или аргинин.

Метод перевода соли в основание и обратно может быть использован для очистки полученных соединений. Исходные вещества или целевые продукты, представляющие собой смесь изомеров, можно разделять на отдельные изомеры извест«ыл методом, например дробной псрегонкой, кристаллизацией и/или хроматографией. Рацематы можно разделять на оптические антиподы фракционированпой кристаллизацией d — или

t,-тартратов, (, -манатов, солей i»адальной кислоты, М -аце range«»»aтов или g -ацетилкамфасульфонатов и прев,ращением дпастереоизол1ерных соле«или сложных эфиров в свободные основания.

Пример 1. Смесь 3,7 i 2-Opoi iметил-5-метокс»-2, 3-дигидробепзофу рана, 3,6 г 1-фенин-4-оксо-1,3,8-гриазаспнро-(4,5)-декана, 6 г безводного карбоната натрия и 50 мл 2- пропапола кипятяг тр» дня с обратным холодшплп1кол1, фпльтруюг, выпаривают фильтрат в вакууме, встрял»ва-ют остаток со смесью 50 мл эфира и 50 ли воды и два раза перекристаллизовывают».s этанола. Получают 1 ca»n- 3-оксо-8-(5-метокс «-2, 3-ди гидро-2-бепзофурил 1е гил )—

«1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан, т. шп

191-192 С, формулы

442597. 1,1 r 1-диклогексил-4-оксо-1,3,8триазаспиро-(4,5)-декана, 3 г карбоната натрия, и 25 мл 2-пропанола кипятят три дня с обратным холодильником, фильтруют, выпа«

5 ривают фильтрат в вакууме, обрабатывают остаток смесью 50 мл эфира и 50 мл воды, эфирный слой экстрагируют водным раствором лимонной кислоты, объединенные экстракты подщелачивают гидроокисью ам10 мония и экстрагируют эфиром. Экстракты

I высушивают, выпаривают, перекристаллизоI вывают остаток из, этанола и получают

: l-циклогексил-4-оксо-8-(5-метокси-2,31 ! -дигидро-2-бензофурилметил)-1,3, 8-три15, азаспиро-(4,5)-декан, т. пл. 155-156 С.

1 г ™ о

Пример 5. К раствору 50 гД, -l-фенил-4-оксо-8-(5-метокси-2, 3-дигид; ро-2-бензофурилметил) -1,3,8-триазаспиро— 4,5 !-Пеиана в 1800 мл аиетона нри20 бавляют при перемешивании раствор 26,4г

, Я-ацетил- f, -фенилаланина в 350 мл ацетона, концентрируют смесь до ъ 1500 мл,, выдержива1от в течение ночи в холодильни;ке, получечный осадок отфильтровывают и

И;получают соль А, т. пл. 103-105 С (разл.);

Маточный раствор концентрируют до, 800 мл, охлаждают, отделяют осадок и о !

:получают соль Б, т. пл. 90-105 С.

31 r соли А перекристаллизовывают

З0!из 325 мл этанола, содержащего 6 мл . воды, 26 г очищенной соли перекристаллизовывают из 325 мл этанола, содержа-2,3-ди! идробензофуран, т. кип. 135-139 С/

/15 мм рт.. ст.

Пример 4. Смесь 1,1 г 2-бромл4ртил-5-метокси-l,2-дигидробензофурана, ната натрия и 40 мл 2-процанола после перекристаллизации из смеси ацетон-этанол получают. 1-фенил-4-оксо-.8-(2,3-дигидро-2-бензофурилметил }«1, 3, 8-триазаспиров )4,5)-декан, т. пл. 202-205 С..

Пример 3. Смесь 2,7. r 2-бромметил-5-фтор-2,3-дигидробензофурана, 2,7 г 1-фенил-4-оксо-1,3,8-триазаспиро- (4,5)-декана, 5 r безводного карбоната натрия и 45 мл 2-пропанола обрабатывают, как в примере 1, и получают 1-фенил-4-оксо-8-(5-фтор-2,3-дигидро-2-бензофурилметил) 1,3,8-триазаспиро- (4,5 -декан, т. пл. 188-191 С (этанол).

Для синтеза исходного 2-бромметил-5-фтор-2,3-дигидробензофурана 125. г 4-фторфенола, 300 мл ацетона;, 160 г .карбоната калия и 135 r аллилбромида кипятят 8 час с обратным холодильником, на следующий день разбавляют 600 мл воды, экстрагируют водный слой 2х450 мл ме-! тиленхлорида, объединенные экстракты про-I

I мывают 225 мл 10%-ного едкого натра, высушивают, фильтруют, вьшаривают фильтрат. 60 г выделенного 1-аллилокси 4о

-фторбензола нагревают 2,5 час до 22О С, охлаждают и получают 2-аллил-4-фторфенол.

Сл есь 60 r 2-аллил-4-фторфенола и

102 г Уксусного ангидрида кипятят 3 час с обратным холодильником, офазовавщуюся уксусную кислоту отгоняют в вакууме, перегоняют остаток и получают 1-ацетокси-

-2-аллил-4-фторбензол, т. кип. 118-121 C)

/14 мм рт. ст. !

Раствор 42 г брома, в 12О мл четы реххлористого углерода прибавляют по кап-; лям к раствору 51 г 1-ацетокси-2-аллил

-4-фторбензола в 150 мл четыреххлористсь-, го углерода, перемешивают 1,5 час, обрабатывают 60 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия, и 100 мл воды, отделяют органический слой, высушивают, фильтруют, упаривают в вакууме и получают 1, 2-дибром-3-(2-ацетокси-5-фторфенил )-пропан.

Раствор 15 r метилата натрия в 250мл этанола прибавляют по каплям к раствору

90 г 1, 2-дибром-3-(2-ацетокси-5-фторфенил)-пропана в 125 мл этанола, кипятят I, 2 час с обратным холодильником, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, разбавляют остаток водой. и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт высушивают, фильт, руют, выпаривают фильтрат, перегоняют остаток и получают 2-бромметил-5-фтор35

55 щего 4 мл воды, и 24,5 r выделенных кристаллов перехристаллизовывают из

450 мл этанола. Очищенную соль раство,ряют в воде, подшелачивают водным раст-! вором аммиака и экстрагируют хлорофорРом. Экстракт высушивают, выпаривают и получают -.1-фенил-4-оксо-8-(5-мето) <си-2, 3-дигидро-2-бензофурилметил ) -1, 3, 8триазаспиро-(4,5)-декан, т. пл. 185-!

188 С; fQ)+=-12,4 (хлороформ).

Соль Б растворяют в воде, подщелачивают водным раствором аммиака, экстра гируют хлороформом, после высушивания р выпаривания экстракта 18,1 r остатка растворяют в 450 мл ацетона, вводят в створ 9,55 г g -ацетил-Я-фенилала ина в 180 мл ацетона, концентрируют до ,а 500 мл, охлаждают, отделяют вещество, которое перекристаллизовывают из 400 мл этанола, содержащего 2 мл воды, 17 г ! полученных кристаллов перекристаллизовывают из 300 мл этанола и полученную соль переводят в свободное основание, как " указано выше. Получают Д -1-фенил-4-оксо-8-(5-метокси-2, 3-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро- 4,5)-декан, т. пл. 184-186 С; (01

= +12,4 (хлороформ).

442597

Il р и м е р 6. К раствору 3, г, — или

$ -1-фенил-4-оксо-8- (5-м етокси-2, 3-дигидро-2-бен;>офурилметил )-1, 3, 8-триада» спиро- (4,5j-декана в 100 мл ацетона и

30 мл этанола прибавляют при перемешивании 0,8 мл метансульфокислоты., затем вводят 20 мл воды и 200 мл эфира, отфильтровывают осадок, перекристаллиэовывают его иэ воды и получают метансульфонат А, 1 — или $ -1-фенил-4-оксо-8-(5-метокси-2,3-дигидро-2-бенэофурилметил)-1.3,8-триаэаош р (4,о)-левана в виде полугидрата, т. пл. 188-190 С.

Пример 7. Смесь 6,6 г 2-бромметил-7-метокси-2,3-дигидробензофурана, 6,3 г 1-феиил-4-оксо-1,3,8-триазаспиро— (4 5)-декана, 12 г карбоната натрия и

100 мл 2-пропанола кипятят три дня с об--. ратным холодильником, охлаждают, фильтруют, выпаривают. фильтрат в вакууме, растворяют остаток в эфире, встряхивают раствор с 5 то-ной соляной кислотой, полученную суспензию фильтрукт, суспендирукт остаток в воде и подшелачивают водным раствором . аммиака. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом, высушивают экстракт, фильтруют, выпаривают и ггерекристаллизовывают остаток из этанола, получая 1-фенил-4-оксо-8-(7-метокси-2,3-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триаэаспиро- (4,5)-декан, т. пл. 170 С.

Пример 8. Смесь 12,5 г 2-бромл>е тил-4-лютокси- и 2-бромметил-6-метоксн-2,3-дигидробенэофурана (2;1), 12 г .1-фенин-4-оксо-1,3,8-триазаспиро- 4,5—

-декана, 25 r карбоната натрия и 200 мл

2-пропанола кипятят три дня с обратным холодильником при перемешивании, охлажда- . к>т, фи>гьтруют, выпаривают фильтрат и раст-, воряют остаток в эфире. Раствор встряхивают с 5%-ной соляной кислотой; водный слой подшелачивают аммиаком и экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают, вьцгаривают и хроматографируют остаток на колонке с силикагелем, эл)оируя смесью бенэол-метанол (9: 1 ). Сначала выделяют 1-ф)е)г»л-4-оксо-8-(4-метокси-2,3-дигидро-2-бенэофу р илм етнл )-2, 3, 8 -триазаспиро— (4,5)-декан, 8 . 6,0.

ИК-спектр, слг 1: 3193, 1695, 1590, 1195 804, 749 и 690.

Затем элюирук>т 1-фенил-4-оксо-8-(6-).>е токси-2,3-curuapo-2-бензофуриллгетил)— — l,3,8-а риазаспиро- (4,5)-декан, 7,0.

ИК нектрэ см 1: 3193, 1695, 1590, 1 195, 785, 749 и 690.

Для синтеза исходного вещества смесь

L00 г З-метоксифенола, 70 мл аллилбром ида, 1 20 r карбоната келия и 200 мл ацетона кипятят 8 час с обратным холодильником при перемешивании, разбавляют водой и экстрагируют 500 мл эфира. Экст. ракт промывают 5%-ным едким натролг и

5 ВОДОЙ, ВысушиВают, Вьгпаривагот и получают

3-аллилоксианизол, который растворягг>т в

200 мл Ц Я -диметиланилина, кипятят

2 час с обратным холодильником, охлаждают, выливают ма колотый лед, подкисляют

Ip соляной кислотой, экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой и встряхивают с 57-ным едким натром. Водную фазу подкисляют соляной кислотой, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт, выпарн15 вают, кипятят остаток 3 час с обратным холодильником в присутствии 125 мл уксусного ангидрида, кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают, выпаривают фильтрат в вакууме, разбавляют

20 водой, экстрагируют хлороформом, высушивают экстракт, выпаривают и получаю.r смесь 2-бромметил-4-метокси- и 2-бромметил-б-метокси-2, 3-дигидробенэофурана, (2: 1 ), которую очищают перед синтезом.

25 Пример 9. Смесь 3,1 г 2-бромметил-2-метил-5-метокси-2, 3-дигидробензофурана, 2,9 r 1-вменил-4-оксо-1,3,8.-триазаспиро-(4,5)-декана, 6 г карбоната натрия и 50 мл 4-метил-2-пентанона ки30:пятят неделю с обратным холодггльником при перемешивании, охлаждают, фильтруют, промывают фильтрат водой и 57о-ной соля ной кислотой, объединенные водные раст,воры подщелачивают аммиаком, экстрагиру>5 ют Хлороформом, высушивают экстракт, )выпаривают его в вакууме и хроматографируют остаток на колонке с силикаге>>ел>, элюируя смесью хлорофорлг-диэтилалшн (9: 1 ) . Получают 1-фенил-4-оксо-8-(54О -метокси-2-метил-2,3-дигидро-2-бенэофурилметил)-1,3,8-триаэаллнро-(4,о)-декан, Й у 6,0, т. пл. гидрох)горида

280-282 С (раза.).

Для получения исходного вешества

4 смесь 100 r 4-метоксифенола, 73 г 3-хлор-2-метилпропены, 1 17 r карбоната калия и 200 мл ацетона кипятят 1 2 час с обратным холодильником при перемешнвании, охлаждают, разбавляют водой, @> экстрагируют эфиром, промывают экстракт

5%-ным едкилг натром, высушивают, выпаривают в вакууме и получают 4-метиллнлоксианнзол, который разбавляют равнь)л) объемом г>, Я -диметиланнлина, кипятят

55 6 час с обратным хсшодильником, охлаждают, выливают на лед и поикисляют со-ляной кислотой. Смесь экстрагг>руют эфиром, промывают экстракт водой, высушивают, вь)паривают в вакууме, растворяют

442597 остаток в петролейном эфире и экстраги руют раствором, состоящим из 35 г. едкого кали, 25 мл воды и 100 мл метанола. Водную фазу разбавляют водой, подкисляют соляной кислотой, экстрагируют эфирол<, высушенный экстракт выпаривают и получают 2-металлил-4-метоксифенол. 66 г 2-металлил-4-метоксифенола прибавляют к раствору 122 r меркурихлорида в 1300 мл воды, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют, перекристаллизовывают осадок из этанола и получают меркурихлорид 5-м етокси-2-метил-2, 3-дигидро-2-бензофуо рилметила, т. пл. 70 С. 44,5 r этого вещества суспендируют в 150 мл четыреххлористого углерода, прибавляют по каплям о при перемешивании и 0-5 С раствор 5,75 мл брома в 50 мл четыреххлористого углерода, через 6 час фильтруют, выпаривают фильтрат и получают 2-бромметил-2-метил-5-метокси-2, З-дигидробензофуран.

Пример 10. Смесь 15,5 г 2-бромметил-5-метокси-2, 3-дигидрсбензофурана, 10 r 4-оксо-1,3,8-триазаспиро-(4,5j-декана, 20 г карбоната натрия и

100 мл изопропанола кипятят три дня с обратным холодильником при перемешивании, охлаждают, фильтру;от„выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в метиленхлориде, зкстрагируют 5%-ной метансульфоновой кислотой, подщелачивают водную фазу аммиаком и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, выпаривают и получают 4-оксо-8-(5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро 4 5j декан

-1

ИК-спектр, см: 3158, 1700, 1600 и 1204.

Для получения исходного вещества к :меси 38 r 1-бензил-4-пиперидона, 15,5 г ацетата аммония и 120 мл уксусной кислоты прибавлчют при перемешивапии и о

4з С раствор 14,3 г цианида калия в

40 мл воды, перемешивают 24 час при комнатной температуре, выливают на 200 г льда и 260 мл насыщенного водного раст- вора аммиака, зкстрагируют хлороформом, высушенный экстракт выпаривают и получают 4-амино-1-бензилгексагидроизоникотинонитрил.

10 г 4-амино-1-бензилгексагидроизоникотинонитрила в 100 мл 80%-ной серной кислоты нагревают 10 мин при перемешивао нии до 70 С, охлаждают, подшелачивают аммиаком, зкстрагируют хлороформом, высушивают экстракт, выпаривают и получагот 4-амино-1-бензилгексагидроизоникотинамид.

Смесь 20 r 4-амино-1-бепзилгексагидроизоникотинамида и 60 мл формамида

"нагревают 12 час при перемешивании до о

170 С, охлаждают, вливают в 300 мл воды, экстрагируют хлОрОфОрмом, высущен» ный экстракт выпаривают и получают 8 -беиеил 4-оксо-1,3,8-триааасоиро- 4,5 -декан, 20 г которого растворяют в 200мл

90%-ной уксусной кислоты, прибавляют

® 5 r катализатора (109o -ный палладий на

, угле) и гидрируют при 55ОС до поглоще ния теоретического количества водорода., Реакционную смесь фильтруют, выпаривают фильтрат, растворяют остаток в 5; 30 мл воды, подшелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом, высушенный экстракт выпаривают и получают 4-оксо-. . -1,3,8-триазаспиро- (4,5 }-декан.

Пример 11. К раствору 0,668г -2-(тозилоксиметил )-5-метОкси»2, 3; -дигидробензофурана в 5 мл диметилформамида прибавляют 0,475 r 1-фенил-4: -оксо-1,3,8-триазаспиро-(4,5)-декана и

i 0,15 г карбоната натрия, перемешивают о

6 час при 110 С, охлаждают, разбавляют водой и через 2 час фильтруют. Осадок высушивают, перекристаллизовывают из бензола и получают $ -1-фенил 4-оксо-8-(5-метокс и-2, 3-дигидро-2-бензофурилметил) -1, 3, 8- гриазаспиро- „-4, 5j -декан, r т. пл. 188-190 С; Ь)р=--11,9о (хлороформ). Данный продукт тождественен с продуктом, полученным в примере 5.

Для синтеза исходного вещества к

З раствору 0,97 r Д, $ -5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофуранкарбоновой кислоты в 50 мл эфира прибавляют при перемеши вании 0,7 г -амфетамина, отделяют осадок, промывают эфиром, получают со 0 ответствующую кислоту, т. пл. 134142ОС, которую растворяют в 125 мл горячего ацетона, выдерживают 2,5 час при комнатной температуре, отфильтровывак>т осадок, промывают его ацетоном,,ц растворяют в 60 мл горячего ацетона, выдерживают 3 час, фильтруют и получают о соответствующую Д -соль, т. пл. 1 53I

162 С. . Полученные маточные растворы конк0 центрируют до 60 мл, выдержива1от

3 час при кол натной температуре., от- деляют осадок, перекристаллизовывают, из ацетона и выделяют соотвегствуюшую

Д-соль, т. пл. 150-165ОС. Обе соли

55 растворяют в минимальном количестве

6 н. соляной кислоты, зкстрагируют эфиром, промывают экстракт водой и насышенным водным раствором хлористого натрия, высушивают, упаривают и цолуча442597 ют d, -5-метокси-2, 3-дие идро-2-бензо-. о фуранкарбоновую кислоту, (Д) =-+ 37 (хлороформ), и ее t, -антипод, ((() = о

=-38 С (хлороформ ).

К раствору 0,68 r g -5-метокси-2,3-дигидро-2-бензофуранкарбоновой кислоты в 25 мл тетрагидрофурана прибавляют 0,15 г литийалюминийгидрида, кипятят 1 час, охлаждают, прибавляют

0,15 мл воды, 0,3 мл 12%-ного едкого натра и 0,45 мл воды, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в бензоле, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме и получают (-2-оксиметил-5-метокси-2, З-дигидробензофуран, (С() о

=-49 (хлороформ). Аналогичным образом -кислоту переводят в соответствующий

Я -спирт, fQj> =+45 (хлороформ).

К раствору 0,5 г g -2-оксиметил-5-метокси-2„3-дигидробензофурана в 5 мл пиридина прибавляют 0,75 мл хлорида и-!

-толуолсульфоновой кислоты, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, прибавляют 5 мл воды, перемешивают 10 мин, разбаве1яют водой и экстрагируют бензолом. Экстракт промьевают 5%-ной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают, упаре1ва1от в вакууме, растирают остаток с эфиром и получают 1, -2-(тозилоксиметил)-5-метокси-2,3-дигидробензофуран, т. пл.

80-81 С.

Пример 12. Смесь 10 г 1-фене1л-5 — бис-(2-тозил оксиэтил ) -2, 3-дигндро-4-имидазолона, 3,2 г 2-аминометин-5-ацетил-2,3-дигидробензофурана, 20 г карбоната натрия и 50 мл изопропанола кипятят три дня при перемешивании, фильтруют в горячем состоянии, упаривают фильтрат в вакуул1е и перел1ешйвают остаток со смесью, состоящей из 50 мл ъодье и 50 мл эфира.

Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетона и получают 1-фенин-4-оксо-8-(5-ацетил-2,3-дигидро-2-бензофуpHJlMi òèë)-1,3,8-триазаспиро- (4,5) -декан, т. rul. 166-168 С.

Для получения исходного соединения к раствору 20 г 1,5-диокси-3-центаеЕойЕа H

15,8 г анилина в 70 мл уксусной кислоты. прибавляют по каплям при перемешивании о

l1 45 (раствор ll, l г цианида калия в

30 мл воды, выдерживают один день при комнатной тел1пературе, выливают на 100г льда и экстрагируют хлороформом. Экстракт, вь1сушивают, упаривают и выделяют нитрил

Ц фее1ила мино Ц -(2-Оксиэтил )» f -Оксе1 масляной кислоты.

Смесь 20 г полученного нитрила и 90 г

80%-ной серной кислоты нагревают 10 л1ин до 70 С, выливают на лед, подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом, вы сушивают и упаривают экстракт и получают соответствующий амид, 30 г которого и б 60 мл формамида перемешивают 12 час при о

170 С, охлаждают, разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, высушивают экстракт, упаривают, растворяют остаток в

100 мл пиридина, охлаждают до 5 С и

10 при этой температуре прибавляют при перемешивании 34 r хлорида и-толуолсульфоновой кислотьь Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, медленно прибавляют 300 мл воды, экст1в рагируют хлороформом, прол1ывают экстрак l

5%-ной соляной кислотой и водой, высушивают, упаривают в вакууме, и получают

1-фенин-5-бис-(2-тозиоксиэтил ) -2, 3-дигидро-4-пмидазолон.

Пример 13. 13,2 г 2-бра:Ел1етил-5-метокси-2, 3-дигидробензофурана, 10,г З-метил-.2,4-диоксо-1.3. 8-триазасппро- (4,5)-декана, 20 r карбопата натрия и 200 мл изопропанола кевеятят три дня при перемешивании с обратным холодильником, фильтруют в горячем состоянии, упаривают фильтрат, растворяют остаток ь метиленхлориде, встряхивают с 5%-ной метансульфоновой кислотой, подщелачивают

ЗО водную фазу аммиаком и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, у па ривают и получают З-метин-2,4-диоксо-8-(5-метокси-2,3-дигидро-2-(«11зофуре1лл1 тил)-1,3,8-триазаспиро- (4,5$-декан, т.

35, пл. 1 83-1 87 С.

Исходное вещество получают следующил1 образом. Раствор 20 v 8-бензил-3-метил-2,4-диоксо-1,3,8-триазаспиро-L4, Я-де.кана в 200 мл 90%-ной уксусной кислоть1

40 гидрируют в присутствии 5 г катализатора (10%-ный палладий на угле) при 55 С до поглощения теоретического количества ьодорода, фильтруют, фильтрат концентрируют, разбавляют остаток водой, подщелачи45 вают аммиаком, экстрагируют хлорофорл1ол1, высушивают экстракт, упаривают и получают 3-л1етил-2,4-диоксо-1.3, 8-триазаспиро— (4, 5) -декан.

Пример 14. Раствор 5 г 2-бром;метил-5-ацетил-2,3-дигидробензофурана в ,40 мл 4-метил-2-пентаиона прибавляют по каплям при перел1ещивании . к слп.си

4,5 r 1-фенил-4-оксо-1,3,8-трпа:1асш1ро-(4,5)-декана, 7,4 r карбоната натрия, кристаллика йодида калия и 200 мл 4-л1»тил-2-пентанона, кипятят три дня, охлаждают и фильтруют. Осадок промывают 4-метил-2-пентаноном и водой, экстрагируют фильтрат 5%-ной соляной кислотой, поди1,—

442597

16 лачивают водный раствор аммиаком, экстрагируют хлороформом, промывают экст- ракт водой, высушивают, упаривают и перекристаллизовывают остаток из ацетона.

Получают 1-фенил4-оксо-8-(5-ацетил2, 3 дигидро-2-бензофурилмети@-1,3, 8-триазаспнро- 4,5)-декан, т. пл. 166168 С.

Для получения исходного вешества 50 ri

4-оксиацетофенона, 44,5 r аллилбромида, щ

51,5 карбоната калия и 80 мл ацетона нагревают 8 час до кипения, выдерживают, в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют 500 мл воды и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают ВОДОЙ, Высуши- 15 вают, упаривают и перегоняют остаток, вы, деляя 4-аллилоксиацетофенон, т. кип..110115 С/0,7 мм. 57 г полученного соединения в течение 90 мин нагревают до

230 С, охлаждают, разбавляют 80 мл ук- 20 сусного ангидрида, кипятят 3 час, упаривают, перегоняют Остаток и собирают фракцию

4-ацетокси-3-аллилацетофенона, т. кип.

122-128 С/0,2 мм, К раствору 52,5 г 4-ацетокси-3-аллил- 25 ацетофенона в 180 мл серорлерода прибавляют по каплям при (-5)-0 С в течение

Пример 16. Смесь 1 97 г

--2-(Д, -10- камфасульфонилоксиметил)-5-метокси-2,3-дигидробензофурана, 20 мл диметилформамида, 1, 15 r 1-фенил-4-оксо-:.

-1,3,8-триазаспиро- (4,51-декана, 1,37 r

1 карбоната калия и трех кристалликов Йодида 45 калия кипятят 15 мнн при перемешивании, упарнвают в вакууме, растворяют остаток в 100 мл хлороформа, промывают 2х50мл воды, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 25 мл горячего 50 этанола, после охлаждения промывают кристаллы 10 мл холодного этанола и вы.— деляют f -1-фенил-4-оксо-8-(5-метокси-2, 3-днгидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспнро- (4,5)-декан, т. пл. 188- 55

190 С, который идентичен с продуктами, о полученными в примерах 5 и 13.

Исходное вещество получают следуюшим образом. К раствору 206.5 г 1, t, -2- бромметил-5-метокси-2, 3-днгндробензо

3 час 38 r брома, упаривают в вакууме и выделяют 1, 2-дибром-3-(2-ацетокси-5-ацетилфенил) -пропан.

К смеси 100 г 1,2-дибром-3-(2-ацетокси-5-ацетилфенил)-пропана и 250 мл эфира медленно при перемешивании прибавляют раствор 30 r метилата натрия в

500 мл эфира, кипятят 2 час, Охлаждают, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме,, растворяют остаток в воде, экстрагируют метиленхлоридом, цромывают экстракт водой, высушивают, упаривают, перегоняют остаток и собирают фракцию 2-бромметил-5-ацетил-2.3-дигидробензофурана, т. кип. 155-157 С/0,07 мм.

Пример 15. К раствору 1,8 г . l-фенил-4-оксо-8-(5-ацетил-2,3-дигидро -2-брнзофурилметил) -1,3, 8-триазаспиро-(4,л1-аннана а л00 мл атанола лрнлааляо ют порш и mðè 50 С и перемешивни!

0,45 r боргидрида натрйя, медленно упари:Вают в вакууме, растирают остаток с водой, фильтруют, промывают водой и перекристал,лизовывают из этанола. Получают 1-фенилt-4-оксо-8-f5-(l-оксиэтил)-2,3-дигидро -2-бензофурилметил)-1,3,&-триазаспиро - 4,5)-декан, т. пл. 196-200 С, формулы фурана и 105 г бензойной кислоты. в 300 мл диметилформамида прибавляют при перемешиванни в течение 14 мин

Взвесь 138,2 г карбоната калия в 500мл диметилформамида, через 12 мин Охлаждают, фильтруют, промывают остаток два раза 100 мл диметилформамида, концент- рируют фильтрат и прибавляют 500 гльда, Полученный осадок отфильтровывают, промывают Водой, растворяют в 200 мл эфира, промывают 100 мл воды, 100 мл

5%-ного Водного раствора бикарбоната натрия и 100 мл Воды, высушивают, упаI ривают, перекристаллизовывают остаток из 800 мл изопропанола, промывают 400 мл ледяного изопропанола и получают

d, f -2- бензоклоксиметил-5-метокси-2,3-дигндробензофуран, т. пл. 67-68 С.

К раствору 43,8 r едкого кали в

500 мл безводного этанола прибавляют

1 50 r Д, В -2-безоилоксиметил-5-мето442597 при перемешивании, фильтруют, промывают остаток ацетоном объединенные фильтраты упаривают в вакууме, растворяют остаток в эфире, промывают раствор 1 н. едким нат5 ром и водой, высушивают, упаривают H nOлучают 4-кротилоксианизол.

4-Кротилоксианизол растворяют в 300 мн

Я, Я -диметиланилина, кипятят 4 час с обратным холодильником, охлаждают, выливаО ют в 3 н. соляную кислоту, экстрагируют .эфиром, промывают экстракт водой, высушивают и упаривают. Остаток растворяют ,в петролейном эфире, экстрагируют раство ром, состоящим из 35 r едкого кали, 5 25 мл воды и 100 мл метанола, разбавляют водную фазу водой, подкисляют соляной кислотой, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт, упаривают и получают 2-(2-.

-бут-3-енил)-4-метоксифенол.

130 r 2-(2-бут-3-енин)-4-метоксифенола и 220 мл уксусного ангидрида кипятят 3 час с обратным холодильником; упаривают в вакууме и выделяют соответствующий фенолацетат, к раствору 30,2 г которого в 80 мл четыреххлористого углерода прибавляют по каплям при перемешива нии и 25 С раствор 22,2 г брома и 80мл четыреххлористого углерода, через 2 час промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают, унаривают и получа1от

4-ацетокси-3-(3, 4-диб ром-2-бутнл )-анизол.

Полученное соединение растворяют в

75 мл этанола, смешивают с раствором

7,6 г метилата натрия в 180 л л этанола, перемешивают 2 час прн комнатной температуре, фильтруют, концентрируют фильтрат в вакууме, разбавляют остаток водой, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт, унаривают и перегоняют остаток, отделяя фракцию 2-бромметил-3-л етин-5-метокси-2,3-дш идробензофурана, т. ки .

115-118 C/0.1 мм.

ПредлIe r изобретения

Способ получения 8-бензофурилл етии-1,3,8-трназасниро-(4,5)-деканов общей формулы

50! 6 с=в кси-2,3-дигидробензофурана, кипятят .75 мин, постоянно добавляя по 10 мл воды, чтобы смесь была гомогенной. Реакционную смесь упарнвают в вакууме, растворяют остаток в 200 мл воды., концентрируют в вакууме, экстрагируют. остаток Gx300 мл эфира, высушивают экстракт, уГ аривают, перегоняют остаток и выделяют фракцию Д, -2-оксиметил-5-метокси-2,3-дигидробензофурана, кипящую 1 при 108-110оС/0,1 мм, т. пл. 42-43 С.

К раствору 39,08 r. Д,,,f -2-оксиметил-5-метокси-2, 3-дигидробензофурана в

350 мл пиридина в течение 15 мин прибавляют при перемешивании 56,. 3 г d — 1

-1O-камфасульфонилхлорпда, поддерживая температуру 18 20 С, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, упаривают в вакууме, встряхивают остаток со смесью 600 мл метиленхлорида и 1370 20 мл 4%о-ной ледяной соляной кислоты.

Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из

875 мл метанола, промывают два раза 25

125 мл метанола, снова перекристаллизовывают пз 600 мл кипящего метанола, охлаждают до комнатной температуры, отделяют осадок, промывают его два раза

125 мл метанола и получают (-2- 30

-(Д, -10-камфасульфонилоксиметил)-5-метокси-2,3-дигидробензофуран, т. пл. 11 1112 С; fdj>= 205 (ром).

Пример 17. 5 г 2-бромметил-31

-метин-5-метокси-2,3-дигидробензофурана, 35

4,5. r 1-фенин-4-оксо-1,3,8-1риазаспиро— (4,5)-декана, 8 г сухого карбоната натрия, 0Ä1 г йодида натрия и 100 мл 4-метил-2-нентанона кипятят три дня с об- : ратным холодильником при перемешивании, 40 фнльтру1от в горячем состоянии, промывают остаток ацетоном, объединенные фильтраты унарнвают в вакууме, растворяют остаток в 200 мл эфира, энстрагируют 200 мл

1 н. соляной кислоты, охлаждают экстракт и отделяют 1-фенин-4-оксо-8-(3-метил-5-метокси-2, 3-дигидро-2-бензофурилметил)-1,3,8-трназасниро-14,5) — декан, т. нл. 295 С, который суспендирук т в 100

MJl Me Ãèëeíõ)1o(ýèäÂ, Встряхивают с водным раствором аммиака до растворения твердой фазы, органическую фазу отделяют, упаривают в вакууме и перекристаллизовывают остаток из зтаноиа, получая соответствующее свободное основание, т. пл. 200-205 С о.

Для получения исходного вещества 92 r

4-метоксифенола, 100 г кротилбромида, 100 r карбоната калия и 300 мл ацетона кипятят 6 час с обратным холодильником и О

1 (11

Сн Сн atk, б 1

Ph С N< С и аЬ Й

442587

20 й, ц з

СН СН .

/.Р г С Х l

3 l

g, где й,И(, Q4k>, К, К, и R как указано выше," (- имино- или две этерифицированные

s сложный эфир оксигруппы, причем только один из остатков Х и У содержит атом азота, или металлическая соль этих аминов или иминов, с последуюппгм выделением продуктов или йревращейием полученного соединения в другое в пределах указанных значений, или переводом в его соль, ацилпроизводное, Я -окись или четвертичное аммониевое .соединение, или превращением ,.полученной соли в свободное соединение, :,,или разделением полученной смеси иэомеров ;или рапематов на отдельные изомеры. или рацематы, нли расщеплением полученных рацематов на оп.-.:лческие антиподы.

Приоритет но признакам: 08.01.71 при ,. Н„- водород; л — низший алкил, циклоалкил или ароматический остаток;

О,,два атома водорода или водород и низший алкил; X — этерифицированная в сложный эфир.оксигруппа; (— иминогруппа.

24.09.71 при Я вЂ” низший алкил;

t — водород, алиглтический, аралифати,ческий остаток; R g — оксогруппа; Х—, 20 ! !

О и

afk С N и и — C= s

Й

R аминогруппа; Y — этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, Состав ительф. Мяхайлицьгн редактор т.жарганова Техред Н.х ва

Корректор A.Дзесова

Заказ ЗЮ

Изд. И Ц)3

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент>, Москва, Г-59, Бережковская наб,, 24 где Р— незамещенный или замещенный

1, 2-фенилен;

R и К - водород или низший

Rt * а алкил;

ВУ(4 и ФЦ вЂ” низший алкипен, . отделякиций атом азота от спироатома углерода двумя атомами углерода в кольце;

Я - водород, алифатический, аралифатический или ароматический остаток; 1й два атома водорода, водород Ъ g и низший алкил или оксогруппа;

Я вЂ” водород, низший алкил или низ6 ший оксиалкил, или их ацилпроизводных, Я -окисей, четвертичных аммониевых соединений или солей, отличающийся тем, что соединение общей формуль1. где Х вЂ” этерифицированная в сложный эфир окси- или аминогрунпа; Рй

3 и 8 имеют вышеуказанные значения, 2 конденсируют с соединением обшей формулы

Тираж 506 Подписное