Способ получения -талометилозидов

 

О П И С А Н И Е 1»1 448643

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социвлистичеоких

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 29.10.71 (21) 1710159/1897154/

/23-4 (32) Приоритет 25.09.71 (31) Р2147.998.1 (33) ФРГ

Опубликовано 30.10.74. Бюллетень № 40 (51) М. Кл. С 07с 173/02

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам изобретений и открытий (53) УДК 547.918.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.01.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йоахим Хейдер, Вольфганг Эберлейн (ФРГ) и Вальтер Кобингер (Австрия) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-1-ТАЛОМЕТИЛОЗИДОВ

НО

1 0 ) В, ®,ОВ, ul

25 где R» R2, R3 — атом водорода или низшие ацильные радикалы;

R4 — метильная, формильная или оксиметиленовая группа;

К5 — карденолидный радикал, причем, ес- 30

ОАс. ОАс где Hal — хлор или бром, Ас — ацильный радикал, Изобретение относится к способу получения новых гликозидов — а-L-талометилозидов ряда карденолида или буфадиенолида, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения гликозидов взаимодействием соответствующего агликона с ацетобромсахаром с последующим дезацетилированием.

Этим способом получены новые соединения — а-L-талометилозиды ряда карденолида или буфадиенолида, обладающие весьма ценными свойствами.

Предлагается способ получения а-L-талометилозидов формулы получения а-L-талометилозидов формулы ли R4 обозначает формильную или оксиметиленовую группу, то радикалы R — R3 не атомы водорода, или буфадиенолидный радикал;

Кс — водород;

5 R7 — оксигруппа или водород, если Ке представляет собой карденолидный радикал, или К7 вместе с Ке обозначает двойную связь, заключающийся в том, что гении общей формулы

В где К5, Ке, Кт имеют указанные значения и

20 R4 — метильная или формильная группа, подвергают реакции с триацил-а-L-талометилозилгалогенидом общей формулы

448643

1О !

35 40

55 и, если радикал Ас имеет значения, отличные

or значений радикалов Кь К, Кз, то их отщепляют или ацилируют соединение со свободными оксигруппами и выделяют целевой продукт изьестными приемами.

Реакцию ооменного разложения проводят предпочтительно в растворителе, например этиленхлориде или бензоле, и в присутствии соли или окиси тяжелого металла) например окиси сереора, карооната серебра или цианида ртути (ii), при температурах выше температуры кипения применяемого растворителя или в присутствии третичного органического основания, такого как пиридин или 2,b-лутидин, предпочтительно при 0 — 50 С. В качестве растворителя можно применять и избыток рименяемого основания. Последующее отщепление ацильных радикалов от соединений формулы (l) предпочтительно проводят гидролитически, например, в присутствии кислоты или основания и при температурах не выше температуры кипения применяемого растворителя, например при 100 С. ! Iолученное соединение общей формулы I, в котором К вЂ” Кз представляют собой атомы водорода, можно опять ацилировать предпочтительно при комнатной температуре или при охлаждении соответствующим ангидридом или галогенидом кислоты в пиридине или соответствующей карбоновой кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида.

Исходные генины общей формулы (II) известны.

1!рименяемый в качестве исходного вещества галогенид триацил-а-L-талометилозила общей формулы (Ш) получают из соответствующей тетраацил-а-l -талометилозы путем реакции обменного разложения хлористым водородом или бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте.

li р им ер 1. 3Р-а-l -талометилозид-5р,14рдиокси- l9-оксо-кард-20 (22) -енолид. г . 0,202 г (0,5 моль) А-строфантидина,растворенного в 20 мл этиленхлорида, 0,54 г (1 ммоль) трибензоил-и-1 -талометилозилбромида, растворенного в 2 мл этиленхлорида, и

0,26 r (! ммоль) цианида ртути (II) 3 час перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. По окончании реакции (устанавливают при помощи тонкослойной хроматографии) смесь промывают 3 /о-ным раствором бикарбоната натрия, органическую сразу сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха в вакууме.

1!олученное производное трибензоил-3Р-а-lталометилозил-5Р,14р - дигидрокси-19 - оксокард-20 (22) -енолида имеет значение Rf 0,5 (Ки1-!!.; LM смесь метилэтилкетона и ксилола

i: !).

В. Полученное производное трибензоила растворяют в 50 мл метанола, к нему прибавляют 5 мл 10 "/о-ного водного раствора карбоната калия и омыляют при комнатной температуре. После нейтрализации 2 н. уксусной кислотой реакционную смесь сгущают досуха в вакууме, а остаток очищают путем хроматографирования на колонке силикагеля (0,2—

0,5 мм) смесью хлороформа и метанола 9: i.

Выход О,!ч г (5i "/отеории); т. пл, 247—

249 С; К! 0,4 (KGHF; LM: метилэтилкетон) .

l l р и м е р 2. Зр-а-! -талометилозил-14 -QKси-кард-20 (22) -енолид.

0,19 г (0,5 ммоль) дигитоксигенина, 0,54 г (1 ммоль) трибензоил-а-l -талометилозилбромида и 0,26 r (1 ммоль) цианида ртути (ll) подвергают взаимодействию аналогично примеру !.

Выход 0,12 г (56 /о теории); т. пл. 235—

237 С, К! 0, 5 (I(GHF; смесь метилэтилкетона и ксилола 5: 2) .

il р и м с р 3. 3Р-а-1-талометилозил-148-окси- 9-оксо-оуфа-4, 0,22-триенолид, 0,2 г (0,5 ммоль) сциллиглаукозидина, 0,54 г (1 ммоль) трибензоил-а-! -талометилозилбромида и 0,26 г (1 ммоль) цианида ртути ii подвергают взаимодействию аналогично примеру 1.

Выход 0,14 r (52О/о теории); т. пл. 120—

130"С (вещество аморфно); Rf О, !5 (КОН!. ; смесь метилэтилкетона и ксилола 5: 2).

l l р и м е р 4. 3 -а-1 -талометилозил-146-окси-буфа-4,20,22-триенолид.

О,!9 г (0,5 ммоль) сцилларенина А, 0,54 r (1 ммоль) трибензоил-а-I -талометилозилбромида и 0,26 г (i ммоль) цианида ртути (il) подвергают взаимодействию аналогично примеру i, Выход 0,13 r (49 теории); т. пл. 200—

205 С; К! 0,5 (EKxHF; смесь уксусного эфира и этанола 95: 5) .

Пример 5, 3Р- (2,3,4 -триацетил-а-I -талометилозил) -5(,14 -диокси-19 - оксо-кард-20(22) -енолид. к-Строфантидина и триацетил-к-L-талометилозилбромида подвергают взаимодействию аналогично примеру 1. Т. пл. 142 — 145 С (вещество аморфно); К! 0,6 (KGHF; LM; смесь метилэтилкетона и ксилола 5: 2) .

Пример 6. Зр- (2,3,4 -трипроционил-я-Iталометилозил) -5 Р,14Р-диокси - 19-оксо-кард20 (22) -енолид.

llри 0"С к 0,75 г (1,3 ммоль) Зр-а,-1-талометилозил-5Р,14P-диокси - 19-оксо-кард -20(22)енолида, растворенного в 10 мл пиридина прибавляют 2 мл ангидрида пропионовой кислоты. По окончании реакции (устанавливают тонкослойной хроматографией) температура реакции повышается до комнатной. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и два раза экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают до нейтральной среды, а после сушки на сульфатом натрия сгущают их досуха в вакууме.

Выход 0,91 г (94 /о теории); т. пл. 120—

130 С (вещество аморфно); Rf 0,7 (KGHF;

1.М; смесь метилэтилкетона и ксилола 5: 2); (иj о — — — 29,9 (с = 1; хлороформ).

Пример 7. 3!1- (2,3,4 -трибутирил-и-1 -та448643 лометилозил)-5$,14р-диокси - 19-оксо-кард-20 (22) -енолид.

0,75 г (1,3 ммоль) 3(3-а-1-талометилозил-5р, 14Р-диокси-19-оксо-кард-20(22)-енолида и 2 мл ангидрида масляной кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 5.

Выход 0,9 г (87% теории); т. пл. 115 — 120 С (вещество аморфное); Rf 0,7 (КАНЕ; LM; смесь метилэтилкетона и ксилола 5: 2);

jo) = — 22,1 (с = 1; хлороформ).

Пример 8. 3Р- (2,3,4 -триацетил-а-1 -талометилозил)-14Р-окси-кард-20(22)-енолид.

0,52 r (1 ммоль) Зр-а,-1 -талометилозил-14I1окси-кард-20(22)-енолида и 8 мл ацетангидрида подвергают взаимодействию аналогично примеру 5.

Выход 0,5 г (78% теории); т. пл. 275 — 278 С (из ацетона и простого эфира) Rf 0,4 (КАНЕ;

LM; смесь метилэтилкетона и ксилола 1: 1).

Пример 9. Зр- (2,3,4 -трипропионил-аталометилозил) -14(-окси — кард-20 (22) -енолид.

0,52 г (1 ммоль) Çj1-сс-1-талометилозил-14Рокси-кард-20(22)-енолида и 2 мл ангидрида пропионовой кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 5.

Выход 0,49 г (71% теории); т. пл. 201—

204"С (из простого эфира и и-гексана); Rf 0,7 (KGHF; LM; смесь метилэтилкетона и ксилола 1: 1); (а) = — 39,5 (с = 1; хлороформ).

Пример 10. 3Р-(2,3,4 -трибутирил-а-1талометилозил) -14р-окси- кард-20 (22) -енолид.

0,52 г (1 ммоль) Зр-к-1 -талометилозил-14рокси-кард-20(22)-енолида и 2 мл ангидрида масляной кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 5.

Выход 0,38 г (52% теории); т. пл. 70 — 80 С (вещество аморфное); Rf 0,7 (KGHF; 1 М; смесь метилэтилкетона и ксилола 1: 1).

Пример 11. Зр- (2,3,4 -триацетил-а-1 -та. ометилозил)-14Р-окси - 19-оксо-буфа-4,20,22триенолид.

0,43 г (0,79 ммоль) Зр-а-1 -талометилозил14р-окси — 19-оксо-буфа-4,20,22-триенолида и

2 мл ацетангидрида подвергают взаимодействи;о аналогично примеру 5.

Выход 0,42 г (79% теории); т. пл. 230—

245 С; Rf 0,55 (КОНГ; LM; смесь метилэтилкетопа и ксилола 5: 2).

Пример 12. Çj1- (2,3,4 -триацетил-к-1 -талометилозил) -14р — окси-буфа-4,20,22 - триенолид.

0,7 r (1,32 ммоль) Зр-.а-1 -талометилозил14(1-окси - буфа-4,20,22- триенолида и 7 мл ацетангидрида подвергают взаимодействи;о аналогично примеру 5.

Выход 0,83 г (9б% теории); т, пл. 135—

139 С; а) о = — 72" (с = 0,99; хлороформ);

Rf 0,6 (KGHF; LM; уксусный эфир).

Предмет изобретения

Способ получения а-L-талометилозидов общей формулы

011, (:-:, 15 где RI, R2, К„-— водород или низшие ацильпые радикалы, R< — метильная, формильная или оксиметиленовая группа, .(— карденолидный радикал, причем, 20 если Б : означает формильную или оксимстилеиовую группу, то радикалы RI — R> не атомы водорода, или буфадиенолидный радикал;

R„- — -одород;

R7 — оксигруппа или водород, если Rq

25 представляет собой карденолидный радикал, или R7 вместе с R6 обозначает двойную связь, отличающийся тем, что гении общей формулы

НО

Где R5, Rg и R; имеют у казанные значсния> и

40 RI — мсти.-.ьная или формильная группа, подвергают реакции обменного разложения с триацил-с.-1 -тaëoìåòèëoçIIIIãàëoãåíIIäoì общей фор;,, лы

Ас

0Ас. ОАс

50 где Hal — хлор или бром;

Ac — ацильный радикал, и, если радикал Лс имеет значения, отличные от значений радикалов RI, R, R3, то их отщепляют или ацплируют соединение со свободными оксигруппами и выделяют целевой продукт известными приемами.