Способ получения диуретанов хиназолона

 

(III 448647

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. КЛ. С 07d 51(48 (22) Заявлено 11.10.71 (21) 1705109/1848109/

/23-4 (32) Приоритет 13.10.70 (31) Р 2050092.9 (33) ФРГ

Опубликовано 30.10.74. Бюллетень № 40

Государственный комитет

Совета Министров СССР по лелем изобретений и открытий (53) УДК 547.856.1 (088,8) Дата опубликования описания 20.10.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс-Эгон Кюнцель, Герхард Дитер Вольф, Роберт Бирлинг, Зигфрид Петерсен, Гюнтер Нишк и Дитер Штейнхофф (ФРГ) Иностранная фирма (71) Заявитель

«Байер АГ» (ФРГ) ВЛ (Б (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИУРЕТАНОВ ХИНАЗОЛОНА хс(ч ъсх (6>

3 — R б

N crkf NI-i — г - 03

) ll Х

Изобретение относится к способу получения новых соединений — диуретанов хиназолона, которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов.

Предлагаемый способ, основанный на известной реакции получения диуретанов, позволяет получить новые соединения, обладающие противоопухолевой активностью.

Предлагаемый способ получения диуретанов хиназолона общей формулы

II где Х вЂ” кислород или сера;

R — алкил (может быть замещен диалкиламино, фурилом, тетрагидрофурилом, пирролидинилом, пиперидилом, гексагидроазепинилом, имидазолилом, триазолилом, или одной, или несколькими гидроксильными группами) или циклоалкил (может быть замещен алкилом), R — алкил или фенил (может быть замещен алкилом, алкоксигруппой, галогеном), заключается в том, что диизоцианты или дитиоизоцианты формулы

5 С и где Х и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию со спиртами формулы

R — ОН (111) где R имеет указанные значения.

Растворителем служит предпочтительно из20 быток гидроксильного соединения (111), однако, реакцию можно осуществить также и в присутствии инертных разбавителей, таких как диоксан, ароматические углеводороды, диметилформамид, диметилацетамид или Х-ме25 тилпирролидон.

Реакцию проводят при 10 †1 С, предпочтительно 25 — 80 C. Если соединение формулы

448647

3 (Ш) применяется не как растворитель, то на

1 моль соединения формулы (11) преимущественно вводят — 1 — 10 моль, лучше 2,2 — 6 моль, соединения формулы (Ш).

Если гидроксильное соединение является одновременно растворителем, то рекомендуется добавлять небольшое количество (0,1 — 5 / от веса исходной смеси) основного катализатора, например триэтиламин, пиридин, триэтилендиамин или диметилциклогексиламин.

Пр и мер 1. 2-(3 -(метоксикарбониламино) -фенил) -3 - фенил-6 - метоксикарбониламино-4- (ЗН) -хиназолон.

Смесь из 38 вес. ч. 2-(3 -изоцианатофенил)3-фенил - 6- изоцианато - 4-(ЗН) - хиназолона, 2 об. ч. триэтиламина и 200 об. ч. метанола нагревают 30 мин до кипения. Затем реакционную массу смешивают с водой и выделившийся продукт перекристаллизовывают из этанола. Выход 36 вес. ч. (81 / теории); т. пл.

243 †2 С.

Найдено, /о. С 64,7; Н 4,7; О 18,2; N 12,8.

Вычислено, /, С 64,86; Н 4,54; О 18,0;

N 12,61.

Пример 2 — 13. Аналогично примеру 1, из соответствующего диизоцианата и спирта получают диуретаны хиназолона, представленные в табл. 1.

Пример 14. 2- (3 - (p,у-диоксипропилоксикарбониламино) -фенил)-3 - фенил-6- (P,ó-диоксипропилоксикарбониламино)-4-(ЗН) - хиназолон.

13 вес. ч. 2-(3 -изоцианатофенил)-3-фенил-6изоцианато-4- (ЗН) -хиназолона растворяют в

60 об. ч. диметилформамида. Затем прибавляют 60 вес. ч. глицерина, растворенных в

60 об, ч. безводного диметилформамида, и

5 об. ч. триэтиламина. Потом дополнительно перемешивают 1 час при комнатной температуре и 4 час при 60 С, смесь выливают в воду, осадок отсасывают и высушивают. Выход

15 вес. ч. (67 / теории); т. пл. 172 — 174 С.

5 Найдено, / . С 59,1; Н 5,1; О 24,9; N 10,0.

Вычислено, / . С 59,6; Н 4,96; О 25,55;

N 9,95.

По данным ЯМР-спектроскопии полученный продукт содержит лишь небольшие количестi0 ва изомерного 2- (3 - (бисоксиметилметоксикарбониламино)-фенил) - 3-фенил-6 - (бисметилм етоксикар бонил амино) -4- (3Н) -хин азолона.

Пример 15. 2-(3 -(метокситиокарбониламино) -фенил) -3 - фенил-6 - метокситиокарбо15 ниламино-4- (ЗН) -хиназолон.

5 вес. ч. металлического натрия растворяют в 150 об. ч. абсолютного метанола. Затем прибавляют 34 вес. ч. 2-(3 -изотиоцианатофенил)2-фенил-6-изотиоцианато-4-(ЗН)-хиназолона и

20 дополнительно перемешивают 1,5 час при комнатной температуре (20 С) и 1 час при

40 С. Раствор отсасывают и удаляют небольшое количество нерастворившегося осадка. К фильтрату добавляют воду и подкисляют его

25 соляной кислотой. Осадок отсасывают и высушивают при 50 С в вакууме.

Выход целевого продукта 30,5 вес. ч. (78 / теории); т. пл. 155 — 158 С.

Найдено, / . .С 60,1; Н 4,5; О 10,4; N 12,0; зо S 13,0.

Вычислено, / . С 60,5; Н 4,2; О 10,1;

N 11,75; S 13,4.

Пример 16 — 17. Аналогично примеру 15

35 из 2- (3 -изотиоцианато) -3-фенил-6-изотиоцианато-4- (ЗН) -хиназолона и соответствующих алкоголятов натрия получают указанные в табл. 2 дитиоуренаты хиназолона.

448647

Т абл пца 1

Выхол, % от теории

Точка пл., (С ) Пример формула

108 †1

126 †1

127 †1

99

189 †2

155 †1

93 н

И (j

145 — 150

AH — (— -0

H,С, .Ч-СН; СН,-О-С-Х«

Н С

4с 5

N-CH„-СН -0-С-ХН ц

H I(- 3 0

H(." — (.H

11 ll

У С- СН;0- С-NH

Н С вЂ” С Н, 1 I

Н С СН вЂ” (."Н.— 0 — С вЂ” ЪН",/ 11 („(0 О - сн - o- с- щ

И

Il

С,, N

ФС

С,, С ф

0

ll (,, Х

С ф (1

ll

С,, Х ! С

lI (I

I (1

N ф °

NH-С-O- СН -СН.-N<

СН, 2 F ("H-, С-,Н

NH (- 0 СНГСН2 Х

lI

С Ч, -1

Нс — СН и !(-С-0 -СН -С СН

1(/ и

Нас (- H! 1

М вЂ” С вЂ” 0 — (Hp — СН (На,/

NH-(1- -н,-СО>

448647

Выход, % от теории

Точка пл., (С) Пример формула

90 — 95

50

161 †1

175 — 178

10

171 †1

146 †1

95

160 — 165

О

2 2 !!

Н N-СН.;Си -О-С-ХН

II

Н N-СН-.— СН.;0- С- Н

II

0 г о

II

СНг СНг0 — .-Щ у Г

О и

Д СН2 ГН2-0 С Хн у о

II с

1 ф

0 и

Ъ

0

Ц

1.

NI l

П

С

Х

I Ч

pgÑ жН-С-О-СНг-.СН2- 1 Q

-0-0-:Hг- СНг-N Н

II о

МН- С вЂ” 0-Снг-i .Í;N Н1

П

- ."- 0-0Ц,,— ц „- g

II

Продолжение

448647

Пример

Выход, % от теории

Т. пл.

-С формула

H-,1.— }4 ) — 0 — С 11

II

72,5

91 — 93

0 н

С.

N н,с»

N — СНз- СН з — Π— С-5Н и

HsC

128 †1

17

Пр едм ет изобретения .1

Il 1 — К

Х(Ъ м -m«â€”

II

Ni Х (Л) М-1 — С- ОВ

Х

Е) Составитель А, Лукьянов

Техред Т. Курилко

Корректор А. Дзесова

Редактор К. Вейсбейн

Заказ 2821/16 Изд. № 1220 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2

1. Способ получения диуретанов хиназолона общей формулы где Х вЂ” кислород или сера;

R — алкил (может быть замещен диалкиламиногруппой, фурилом, тетрагидрофурилом, пирролидинилом, пиперидилом, гексагидроазепинилом, имидазолилом, триазолилом или одной или несколькими гидроксильными группами) или циклоалкил (может быть замещен алкилом), R — алкил или фенил (может быть замещен алкилом, алкоксигруппой или галогеном), отличающийся тем, что диизоцианаты или дитиоизоцианаты общей формулы где Х и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию со спиртами об15 щей формулы

R — OH (Ш) где R имеет указанные значения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 20 что реакцию проводят при 10 — 120 С.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии инертного растворителя.