Способ получения производных имидазолидинона

 

ОПИСАНИЕ !

ИЗОБРЕТЕН ИЯ еое3 советских

Социалистические

Республик

<и! 448645

Х ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) M Кл, С 07d 49/30

С 07с1 51/64

С 07с1 51/70 (22) Заявлено 06.12.71 (21) 1722266/23-4 (32) Приоритет 07.12.70 (31) 18133/70 (33) Швейцария

Опубликовано 30.10.74. Бюллетень ¹ 40

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.865.7.07 (088.8) Дата опубликования описания 02.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Армии Цюст и Вальтер Шиндлер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба — Гейги А. Г.» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ1Х

ИМИДАЗОЛ ИДИ НОНА

R> — водород или алкилгруппа с 1 — 4 углеродными атомами, заключающийся в том, что соединение общей формулы

1О где Аь Аг, R и R имеют указанные значения, или производное щелочного металла общей

15 формулы (II) подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром 3-(ифторбензоил) -пропанола с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

20 Алкиленостаток А представляет собой этилен-, три-метилен- или пропиленгруппу; алкиленостаток Аг тетраметилен-, этилэтилен- или метилтриметиленгруппу. Алкилгруппы К, или

R представляют собой метил-, пропил-, бутил2в изопропил-, изобутил или втор-бутилгруппу.

Подходящими реакционноспособны ми сложными эфирами 3- (n-фторбензоил) -пропанола являются, например сложные эфиры сульфоИзобретение относится к способу получения новых соединений — производных имидазолидинона, которые могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия пиперазина с реакционноспособным сложным эфиром сульфокислоты, например метансульфокислоты, и позволяет получать новые соединения, проявляющие новые свойства по сравнению с его ближайшими аналогами.

Описывается способ получения производных имидазолидинона общей формулы

К

Н,,С вЂ” С Н., Нг, — (. Н т -1

1 — О-(Е.,) -И !ч-А„-я.. Sм () -з А е с

П

0 где А — алкиленгруппа с 2 — 3 углеродными атомами, Аг — алкиленгруппа с 2 — 4 углеродными атомами;

R — алкилгруппа с 1 — 4 углеродными атомами, Ri !

11 с — ! г ь 2 . — с Н г, i !!

448645 новой кислоты, в частности сложный эфир метансульфоновой или о- или и-толуолсульфоновой кислоты. Такие сложные эфиры подвергают взаимодействию со свободными основаниями общей формулы (П) предпочтительно в присутствии растворителя. Подходящими являются инертные в условиях реакции растворители, например углеводороды (бензол или толуол), галогенуглеводороды (хлороформ), эфиры (простой эфир или диоксан), а также низшие алканоны, диэтилкетон.

Реакционноспособный сложный эфир взаимодействует со свободным основанием в эквимолярных количествах с отщеплением кислоты. Выделяющуюся кислоту можно связывать избыточным основанием общей формулы (II) или же двухосновным продуктом реакции.

Подходящими связывающими кислоту средствами являются, например карбонаты щелочных металлов (карбонат натрия или калия), третичные органические основания (пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин) . Избыточные третичные основания можно также применять в качестве растворителя.

Взаимодействие в соответствующем случае можно ускорять при помощи щелочного йодида, в частности йодида калия. Температура реакции 50 †1 С, предпочтительно около т. кип. применяемого растворителя.

Если вместо свободного основания общей формулы (11) применяют производное щелочного металла этого соединения, например производное натрия, калия или лития, то лучше проводить реакцию в углеводороде, например в бензоле или толуоле. Для получения производных щелочных металлов соединения формулы (II) прибавляют по меньшей мере один молярный эквивалент гидрида щелочного металла, амида щелочного металла или органического соединения щелочного металла, если исходят из одного молярного эквивалента свободного основания. В качестве амидов щелочных металлов применяют амид натрия или лития, в качестве гидридов щелочного металла — например гидрид натрия, и в качестве органического соединения щелочного металла — фениллитий или бутиллитий.

В качестве соединений общей формулы (II) используют, например 1- (2- (1-пиперазинил)этил)-3-метил-2-имидазолидинон, а также соответствующие З-этилсоединения.

Соединения общей формулы (I) можно переводить обычным образом в их аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например, прибавлением к раствору соединения формулы (1) в органическом растворителе кислоты или ее раствора. Желательно использовать органические растворители, в которых получаемая соль трудно растворяется, чтобы ее можно было выделить фильтрацией. Такими растворителями являются метанол, ацетон, метилэтилкетон, ацетон— эфир, ацетон — этанол, метанол — эфир или этан ол — эфир.

Пример 1. 21,2 r (0,1 моль) 1- (2- (1-пиперазинил)-этил) - 3-метил-2 - имидазолидинона, 24,0 г (0,12 моль) 4-хлор-4-фторбутирофенона, 27,6 r (0,2 моль) мелко размельченного карбоната калия и 16,6 г (0,1 моль) размельченного йодида калия растворяют в 200 мл диэтилкетона. Полученную смесь кипятят в течение 30 час с обратным холодильником и фильтруют через Целит М 545.

Остаток на фильтре дополнительно промы10 вают ацетоном, выпаривают фильтрат в вакууме и растворяют в бензоле. Бензольный раствор промывают водой и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Доводят водный экстракт до рН 13 при помощи концентрированного раствора едкого натра и растворяют осажденное свободное основание в бензоле. Бензольный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Перекристаллизовывают остаток из смеси бензола

20 и петролейного эфира. Полученный чистый

1-((2-(4-(3 — (и-фторбензоил)-пропил)-1-пиперазинил)-этил))-3 - метил - 2-имидазолидинон плавится при 92 — 93 С.

25 3,7 r (0,01 моль) полученного свободного основания растворяют .в 5 мл ацетона и добавляют эфирную соляную кислоту до кислой реакции по конго. Осажденный дигидрохлорид плавится при 226 — 230 С, 30 Пример 2. Аналогично примеру 1, исходя из 15,0 r (0,075 моль) 4-хлор-4 -фторбутирофенона, получают следующие конечные продукты:

A. Из 1!,3 г (0,05 моль) 1-(2-(1-пиперази

35 нил) -этил) -3-этил-2-имидазолидинона получают 1-((2-(4-(3- (гг-фторбензоил) -пропил) -1-пиперазинил) — этил))-3-этил-2 - имидазолидинон с т. пл. 65 — 67 С; т. пл. дигидрохлоридполугидрата 236 — 238 С.

40 Б. Из 12,7 г (0,05 моль) 1-(2-(1-пиперазинил) -этил) -3-бутил-2-имидазолидинона получают сырой 1-((2-(4-(3-(n-фторбензоил) -пропил)-1 - пиперазинил) - этил))-3-бутил-2-имидазолидинон, который очищают проявитель45 ной хроматографией. Применяют колонку с

200 г основного силикагеля, пропитанного

0,5 н. водной гидроокисью натрия и высушенного. В качестве растворителя применяют смесь бензола и метанола (100: 1). Элюат вы50 паривают в вакууме, остаток растворяют в ацетоне и прибавляют эфирную соляную кислоту до кислой реакции по конго, Осажденный дигидрохлорид, перекристаллизованный из смеси этанола и сложного этилового эфира

55 уксусной кислоты, плавится при 235 — 237 С.

В. Из 12,0 г (0,05 моль) 1-(2-(1-пиперазинил) -этил) - 3-изопропил-2 - имидазолидинона получают 1- ({2- (4- (3 - (n-фторбензоил) - пропил) -1 - пипер азинил) -этил) ) -3 - изопропил - 250 имидазолидинон с т. пл. 61 — 64 С, т. пл. дигидрохлорида 247 — 250 С.

Г. Из 11,3 г (0,05 моль) 1-(3-(1-пиперазинил) -пропил)-3 - метил-2-имидазолидинона получают сырой 1-((3- {4- (3- (n-фторбензоил)65 пропил)-1 - пиперазинил)-пропил))-3-метил-2448645 имидазолидинон. Сырое основание растворяют в 50 мл ацетона, прибавляют к нему раствор малеиновой кислоты в ацетоне до кислой реакции и простой эфир. Перекристаллизованный из смеси этанола и сложного этилового эфира уксусной кислоты 1- { {3- {4- (3- (n-фторбензоил)-пропил) - 1-пиперазинил}-пропил}}3-метил-2-имидазолидинондималеат плавится при 164 †1 С.

Д. Из 12,0 г (0,05 моль) 1-(3-(1-пиперазинил) -пропил) -3-этил-2-имидазолидинона получают сырой 1-{{3-{4-(3-(и - фторбензоил)-пропил) -1-пиперазинил}-пропил} } - 3-этил-2-имидазолидинон, т. пл. дигидрохлорида 244—

246 С.

Е. Из 13,4 г (0,05 моль) 1-(3-(1-пиперазинил) -пропил)-3 - бутил-2-имидазолидинона получают сырой 1-{{3- {4-(3-(n-фторбензоил)пропил)-1-пиперазинил}-пропил}}-3 - бутил-2имидазолидинон, т. пл. дигидрохлорида 236—

240 С.

П р и м ер 3. A. Аналогично примеру 1.А получают из 11,3 г (0,05 моль) 1- (2- (гексагидро-1Н-1,4 - диазепин -1-ил) -этил)-3 - метил-2имидазолидинона и 15,0 г (0,075 моль) 4-хлор4 -фторбутирофенона сырой 1- { {2 - {4- (3- (пфторбензоил)-пропил) — гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил}-этил}}-3 - метил-2-имидазолидинон, который очищают проявительной хроматографией на колонке с 200 г основного (пропитанного гидроокисью натрия) силикагеля.

В качестве растворителя применяют смесь бензола и метанола (100: 2) . Элюат выпаривают в вакууме. Остаток (8,0 г) растворяют в ацетоне и осаждают 4,63 г (0,04 моль) малеиновой кислоты дималеинат. Перекристаллизованный из смеси метанола и сложного эфира уксусной кислоты дималеинат плавится при

104 †1 С.

Б. 17,2 г (0,1 моль) сложного этилового эфира гексагидро-1Н-1,4-диазепин - 1-карбоновой кислоты, 19,4 г (0,12 моль) 1-(2-хлорэтил)-3метил-2-имидазолидинона и 27,6 r карбоната калия кипятят в 50 мл диэтилкетона в течение

24 час с обратным холодильником. После этого фильтруют горячую реакционную смесь через очищенную диатомовую землю, экстрагируют остаток на фильтре трижды бензолом и выпаривают объединенные фильтраты в вакууме. Маслянистый остаток дистиллируют в глубоком вакууме. Полученный сложный эфир

4- (2- (2-оксо - 3-метил - 1-имидазолидинил)этил)-гексагидро - 1Н-1,4-диазепин-1-карбоновой кислоты кипит при 170 — 180 С (0,01 мм рт. ст.); n r> 1,5030.

В. 25,0 г (0,084 моль) полученного по примеру 3. Б. соединения и 200 мл абсолютного этанольного раствора гидроокиси калия (20 г гидроокиси калия на 100 мл раствора) кипятят 20 час с обратным холодильником. После этого охлаждают реакционную смесь и выпаривают ее в вакууме. Остаток растворяют в бензоле и воде, органическую фазу отделяют, а водную насыщают карбонатом калия и экс5

I0

I5

65 трагируют бензолом. Сушат бензольный экстракт над карбонатом калия, выпаривают растворитель в вакууме и дистиллируют маслянистый остаток в глубоком вакууме. Чистый 1(2- (гексагидро — 1Н-1,4 — диазепин-1-ил) -этил)3-метил-2-имидазолидинон кипит при 125—

128 С (0,01 мм рт. ст.); и р 1,5163.

Пример 4. Аналогично примеру 3. А. получают из 11,3 г (0,05 моль) 1-(2-(3-метил-1пиперазинил) -этил) -3 - метил-2 — имидазолидинона и 15 r (0,075 моль) 4-хлор-4 -фторбутирофенона 1-{{2-{4 - (3-(n — фторбензоил)-пропил) -3-метил-1 - пиперазинил}-этил} } -3-метил2-имидазолидинондималеат.

Исходное вещество 1- (2- (3-метил-1-пиперазинил) - этил) - 3 -метил - 2 - имидазолидинон, т. кип. 142 С (0,01 мм рт. ст.). и п 1,5115 получают аналогично примеру 3. В. Исходят из сложного этилового эфира 3-метил-1-пиперазинкарбоновой кислоты и получают промежуточный продукт сложный этиловый эфир 4-(2(2-оксо-3-метил-1 - имидазолидинил) - этил) -3метил-1-пиперазинкарбоновой кислоты; т. кип.

170 — 180 С (0,01 мм рт. ст.); и о 1,4996.

Пример 5. А. 22,6 r (0,1 моль) 1-(2-(1пиперазинил) - этил) -3,4 - диметил - 2-имидазолидинона, 30,0 г (0,15 моль) 4-хлор-4-фторбутирофенона, 27,6 r (0,20 моль) карбоната калия и 16,6 г (0,1 моль) йодида калия смешивают с 200 мл диэтилкетона и при интенсивном перемешивании кипятят 24 час с обратным холодильником. Горячую реакционную смесь отфильтровывают через Целит R, остаток дважды выпаривают с ацетоном и фильтруют. Объединенные фильтраты сгущают в вакууме и маслянистый остаток растворяют в

200 мл бензола. После добавления 10 мл 2 н. раствора едкого натра взбалтывают бензольный раствор трижды, добавляя по 100 мл воды. Затем органическую фазу экстрагируют

200 мл 2 н. соляной кислоты, водные кислые экстракты доводят до сильно щелочной реакции (рН 13) концентрированным раствором едкого патра и опять экстрагируют бензолом.

Органические растворы промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме досуха. Полученный перекристаллизацией из смеси эфира и пентана чистый

1- { {2- {4- (3 - (и-фторбензоил) -пропил) -1-пиперазинил}- этил}}-3,4 - диметил-2-имидазолидинон плавится при 73 — 74 С.

Дигидрохлорид получают аналогично примеру 1, т. пл. 228 — 235 С.

Исходное вещество 1-(2-(1-пиперазинил)этил)-3,4 - диметил-2-имидазолидинон получают следующим образом;

Б. 17,8 г (0,2 моль) рацемата 2-метиламино1-пропанола растворяют в 30 мл метиленхлорида и прибавляют по каплям при 0 С раствор 23,2 r (0,22 моль) 2-хлорэтилизоцианата в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь геремешивают в течение 2 час при комнатной температуре, выпаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают из эфира.

448645

Предмет изобретения

К1

И С СН2 И2С С1! 2 в р X СО-(СН21,=-!ч... -А- 1-- ! (- 1

i1

0 где А! — алкиленгруппа атомами;

А2 — алкиленгруппа атомами;

R — алкилгруппа с атомами;

R! — водород или алкилгруппа с 1 — 4 углеродными атомами, с 2 — 4 углеродными или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

1 — 4 углеродными 25 с 2 — 3 углеродными

21 !

Н C — С112 11 6 — СН

2/ 3 - 2i

5 A N N H (!.1) г

А1 !!

0 где А>, А, R и R! имеют указанные значения, пли производное щелочного металла соедине- 3-(п-фторбензоил)-пропанола с последующим пия формулы (II) подвергают взаимодействию выделением целевого продукта известным спос реакционноспособным сложным эфиром 30 собом в свободном виде или в виде соли.

Составитель T. Архипова

Редактор К. Вейсбейн Техред T. Курилко Корректор А. Дзесова

Заказ 1872/9 Изд. № 1220 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Получают 2- (2 - гидрокси-1-метил-этил) -1-метил-3- (2-хлорэтил) -мочевину, которая плавится при 76 — 78 С.

В. 33,4 г (0,172 моль) полученной мочевины растворяют в 80 мл хлороформа и при 0 С прибавляют по каплям раствор 22,5 r (0,19 моль) тионилхлорида в 50 мл хлороформа при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь нагревают до комнатной темпе- ратуры и кипятят 2 час с обратным холодильником.

Растворитель по возможности полностью удаляют в вакууме и полученный маслянистый остаток (40 г) нагревают 12 час до 130—

140 С. Темный реакционный продукт растворяют в хлороформе и раствор промывают небольшим количеством насыщенного водного раствора хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Полученный маслянистый остаток дистиллируют в вакууме.

Полученный 1- (2-хлорэтил) -3,4-диметил-2-имидазолидинон кипит при 151 — 153 С.

Г. Аналогично примеру 3. Б. получают из

5 18,8 г (0,107 моль) 1- (2-хлорэтил) -3,4-диметил-2-имидазолидинона и 18,5 r (0,117 моль) сложного этилового эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты 26,7 г сложного этилового эфира 4- (2- (2 - оксо-3,4-диметил - 1-имидазолиди10 нил) - этил) — пиперазинкарбоновой кислоты; т. кип. 170 — 180 С (0,01 мм рт. ст.) и о 1,4968.

Из этого продукта получают аналогично примеру 3, B. 18,2 г 1-(2-(1-пиперазинил)-этил)3,4-диметил-2-; т. кип. 130—

134 С (0,01 мм рт. ст.).

Способ получения производных имидазоли20 динона общей формулы