Способ получения 5-арил-(или гетероарил)-3-окси-1н-1,5- бензодиазепин-2,4(3н,5н)-дионов
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
<"> 465791
Союз Советских
Соцнаттмстннеских
Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 24.01.72 (21) 1740811/23-4 (32) Приоритет 27.01.71 (31) P 2103745.6 (33) ФРГ
Опубликовано 30.03.75. Бюлле-.ень № 12 (51) М, Кл. С 07d 53/04
Государственный «оыитет
Совета Министров СССР оо делам изооратений и открытии (53) УДК 547.892 (088.8) Дата опубликования описания (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Карл-Гейнц Вебер, Адольф Бауэр, Петер Даннеберг и Клаус Миик (ФРГ) (71) Заявитель
Иностранная фирма
«К. Х. Берингер Зон> (ФРГ) g p г (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-(или гетероарил)-3- ОКСИ-1Н-1,5-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2,4-(ЗН, 5Н)-ДИОНО — с с=0 !! ъ — с
10! Ъ о
15 г N — с ! сн-он
Rã,0
Изобретение относится к способу получения новых 1,5-бензодиазепинов с ценными фармакологическими свойствами.
Способ основан на известной реакции восстановления поликарбонильных соединений неблагородными металлами в кислой среде, что позволяет получать разнообразные 5-арилвЂ(или гетероарил)-3-окси-1Н-1,5 - бензодиазепин-2, 4- (ЗН, 5H) -дионы, которые обладают лучшими фармакологическими свойствами.
Предложен способ получения соединений формулы 1 где R> означает водород, прямую или разветвленную алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода, которая в ц-положении может быть замещена оксигруппой, аллил- или циклопропилметилгруппу, Кг — фенильный радикал, который в случае необходимости может быть замещен атомом галогена, трифторметильной или нитрогруппой, или пиридильный радикал H
R> означает атом фтора, хлора или брома, или трифторметильную, или нитрогруппу.
Согласно изобретению бензодиазепины формулы 1 получают восстановлением соеди нения общей формулы 11 где R>, Rð и Кз имеют вышеуказанные значения, или его гидрата, восстановительными средствами, например цинком в ледяной уксусной кислоте или оловом в соляной кислоте, предпочтительно при нагревании. Восстановление можно проводить каталптически или с помощью боргидрида натрия.
Целевые продукты формулы l, в которых
R< означает водород, могут быть проалкили25 рованы обычными алкилирующими средствами, например алкилгалогенидами или диалкилсульфатом.
Если в соединение формулы 1 R, означает оксиалкильный радикал, то оксиалкильная группа может быть введена посредством ре465791
3 акции обменного разложения соединения общей формулы I, где К означает водород, с алкиленоксидом в присутствии сильного основания, например тритона В.
Предлагаемым способом можно получать, ь например, следующие продукты:
3-окси-5-фенил-7-трифторметил-1Н-1,5-бензодиазепин-2, 4- (ЗН, 5Н) -дион;
7-бром-3-окси-5-фенил- l Н-1,5 - бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион:
7-хлор-Ç-окси-5-фенил-l Н-1,5 - бензодиазепин-2,4-(ÇH, 5Н) -дион;
3-окси-1-метил-5-фенил-7-трифторметил-I Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;
7-бром-3-окси-I -метил-5-фенил-l Н-1,5-бен- 15 зодиазепин-2,4-(ÇH, 5Н) -дион;
7-хлор-Ç-окси- I -метил-5-фенил-l Н-1,5 - бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;
7-фтор-Ç-окси-,l-метил-5- фенил-lН-1,5 - бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион; 20
3-owe -1-метил-7-нитро-5-фенил-1Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;
I-этил-7-бром-3-оеси-5-фенил-l Н-1,5-бензодиазепип-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;
1-этил-3-окси-5-фенил-7 - трифторметил-I Н- 25
-1,5-бензодиазепин-2,4-(ÇH, 5Н) -дион;
3-окси-1-метил-5- (о-тр и фтор метил фен ил) -7-трифторметил- l Н-1,5-бензодиазепин-2,4 - (ЗН, 5Н) -дион;
3-окси-5- (о-трифторметилфенил) -7-хлор-I Н- l,5-бензодиазепин-2,4 (3H, 5Н) -дион;
3-окси-1-метил-5- (м-нитрофенил) - 7 - трифторметил- l Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н)-дион;
5-(n-хлор фенил) -3-окси-1-метил-7-трифторметил-I Н-1,5-бензодиазепин - 2,4 - (ÇH, 5Н)-дион;
3-окси-1-изопропил-5-фенил - 7 - трифторметил-l Н-1,5-бензодиазепия-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;
3-окси-1-гидроксиэтил-5-фенил-7 - трифторметил-l Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;
1-аллил-3-окси-5-фенил-7-трифторметил-I Н-1,5-бензодиазепин-2,4-(ÇH, 5Н) -дион;
3-окси-1-метил-5- (л -нитрофенил) - 7 - триф торметил- I Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н)-дион;
5- (n-хлорфенил) -3-окси-1-метил-7-трифторметил-l Н-1,5-бепзодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н) -дион;
7-хлор-3-окси-1-метил-5- (сс-ниридил) -I Н-I, 5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;
7-бром-3-окси-1-метил-5-(а - пиридил) - IH- I,5-бензодиазвпин-2,4- (3H, 5Н) -дион.
Пример 1. 7-бром-З-окси-5-фенил-lН-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион.
10 г (0,027 моль) 7-бром-3,3-диокси-5-фенил-l Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -диона в 150 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают с 12 r цинкового порошка в течение
30 мин с одновременным нагреванием раствора до кипения. Горячий раствор отделяют от цинка, который дополнительно промывают уксусной кислотой. Затем раствор разбавляют 600 мл ледяной воды, кристаллизуют в течение 1 час, отсасывают выпавшие кристаллы, промывают их водой. После высушивания получают 9,1 r сырого продукта, который перекристаллизовывают из спирта. Выход 9,0 г (94% от теории); т. пл. 264 — 266 С.
Пример 2. 7-бром-3-окси-1-метил-5-феппл-1.Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион.
К 6,9 г (0,02, моль) 7-бром-3-окси-5-фенил-I Н-1,5-бензодиазепин-2,4-(ЗН, 5Н) -диона (получают аналогично примеру 1) в 350 мл тетрагидрофурана прибавляют 500 мг 50%-ной дисперсии гидрида натрия. Размешивают
30 мин, добавляют 40 мл метилйодида, размешивают далее в течение 5 час при комнатной температуре, упаривают и остаток забирают в метиленхлорид. Промьггый и высушенный распвор метилепхлорида упаривают, а остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 5,3 г (74% от теории); т. пл. 269— — 271 С.
Пример 3. 7-хлор-3-окси-1-метил-5-(о-трифторметилфенил) -I Н-1,5-бензодиазепин - (ЗН, 5Н) -дион.
5-(о-фторфенил) -3-окси-1-метил-7-трифторметил- I Н-1 5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;
3-окси-1-метил-5- (о-нитрофенил) - 7 — трифторметил-l Н-1,5-бензодиазепин-2,4 - (ЗН, 5Н)-дион;
5- (о-бромфспил) - 7-хлор-3-окси - 1-метил-1H-1,5-бензодназепин-2,4- (3H, 5Н) -дион;
5-(о-хлорфенил) -3-окси-1-метил-7-трифторметил- l Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион;
7-хлор-3-окси- 1-метил-5- (о-трифторметилфенил) -IН-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;
5- (л-фторф енил) -3-окси-1-метил-7-трифторметил-l Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН, 5Н) -дион;
9,2 г (0,025 моль) 7-хлор-3,3-диокси-l-метил-5-(о-трифторметилфенил) -I Í-I,5-бензодиазепин-(ЗН, 5Н)-диона в 100 мл этанола, 15 г з0 гранулированного олова, 50 мл разбавленной (1:1) соляной кислоты нагревают при 50 С до завершения реакции. Затем реакционную смесь фильтруют пад кизельгуром, остаток па фильтре дополнительно промывают этилазз цетатом, раствор упаривают, остаток забирают в метилепхлорпд и создают щелочную среду с помощью аммиака. Отделяют метилепхлорид, промывают, сушат пад сульфатом магния, растворитель упаривают в вакуб0 уме и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 5,2 г (60% от теории) соединения с т. пл. 260 — 262 С.
В таблице приведены данные соединений, 65 получаемых аналогично.
465791
5Н) -дионов общей формулы 1
1 ф
Кз Т. пл., С
1Ч вЂ” С с= о !!
N — С
R ! а2 О
С! !
3r
1" . О
С!
СI:ç
СГз — CI1e
--Сзнз — Снз
- — CH3 — сн, — СНз — сн, CeI!3 — C„-! I;, — С„.I I„.— Сз! Iз о — C1 з — СзНз о — МОз — СзН.; о — 1: — СзНз
262 †2
256 †2
255--258
250 †2
260 †2
189 †)90
195-.--197
2!8 220
Вг — СНз
188 †1 !
78 †1
СГз
СГ„ о — С вЂ” С6Нз — С,нз о — Br — С,Н, 25;3
СГз
201--203
235 †2
217 †2 — Сзнз — СН,—
-Снз — OH
Н вЂ” CeHe — С,1-1з
CF
СГз о
1 — С,н, 278 †2 (разло>кенгге) 188 †1
281 †2
245 †2
25 — СНз
Н
СНз аг — à — Сан.г
oCFe — СзН., — С,I-I, СГз
С!
Сгз, -Q
В О
СН, Cl
204 - 206
30 гг — ÑF ç — СзН4 зн ХОз Сзн4 н С! СзН4 — Сзнз
Снз
СНз
СНз — С,Н;
Сгз
CFe
CFe сг
187 — 188
230 — 233
239 — 241
260 — 264
Предмет изобретения
1. Способ получения 5-арил-(или гетероарил) -З-окси-1Н-1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (3H, Составитель Б. Чернов
Редактор Л. Герасимова Текред Т. Курилко Корректор А. Дзесова
Заказ 4897 Изд. № 1327 Тираж 529 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5
МОТ, Загорский филиал — СНз — «Снз—
Сн=снз — СНз — СНз — нс — C11 где RI означает водород, прямую или раз 0 ветвленную алкильную группу с 1 — 4 атомамиуглерода, которая в случае необходимости можст содержать со-оксигруппу, алкил- нли циклопропилметильную группу;
R2 — фенильный радикал, который в случае необходимости может быть замещен атомом галогена, трифторметильной или нитрогруппой, илк пиридильный радикал и
Кз — атом фтора, хлора или брома, илп трифторметильная, или нитрогруппа, отличп20 юи1ийся тем, что, соединение общей формулы II где R>, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, восстанавливают с посчедующим выделением целевого продукта известным обра35 зом, 2. Спосоо по и. l, отяичаюгцийся тем, что в качестве восстановителя применяют цинкледяную уксусную кислоту или оловосоля40 ную кислоту.
