Способ получения третичных аминокислот, или их сложных эфиров, или амидов,или тиоамидов,или нитрилов,или их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ ф" / : т.*. (11) 468426
Союз Советских
Социалистимеских
Республик
g ПАТЕК1У (61) Зависимый от патента
1314908/ (22) ЗаЯвлено 25.03.69(21) 1493627./23-4
t (32) ПРиоРитет 27.03.68 (31) 716347 (33) США
Опубликовано 25.04.75. Бюллетень № 15 (51) М. Кл. ; 074 95/00 (Я) УДК 547.583.5.
° 07(088.8)Государственный коматет
Совета Мннистроа СССР ао делам изооретений н открытий
Дата опубликования описания 10.06.75. (72) Авторы Иностранцы изобретения Рихард Виллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (США) Иностранная фирма
"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОЕ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОКИСЛОТ;.
ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ АМИДОВ, ИЛИ ТИОАМИДОВ, ИЛИ НИТРИЛОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
В1
A N— - ph — с — coon
В мулы
20 мн — гь-с-coN1
1 2
l 25 I
Изобретение относится к получению физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике.
Использование известной в органической 5
: химии реакции взаимодействия ароматических аминов c Ol,, (у -дигалоидными алкила, :ми применительно к 4-аминофенилуксусйой
-кислоте или ее производным дало возможность получить новые соединения — третич- 10 ные аминокислоты, их сложные эфиры, ами ды, тиоамиды или нитрилы, а также их со ли, обладаюшие фармакологическими свойст, вами.
Предложенный способ получения третич- 15 ных аминокислот общей формулы где К вЂ” водород, алкил;
R водород алкил циклогексил
1 — замешенная или незамешен-. ная фениленгруппа;
А - незамешенный или замешенный оксо-, окси- или алканоилоксигруппой алкилен или алкенилен, аза-алкилен, окса-алкилен или тиа-алкилен, причем два имеюшихся гетероатома отделены друг от друга, по крайней мере, одним атомом углерода, или их сложных эфиров, или амидов, или тиоамидов, или нитрилов, или их солей, заключается в том, что соединение обшей фор468426 где 1, p Pg имеют указанные значе-. .ния, или его сложный эфир, или амид, или тиоамид, или нитрил подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы г
Я -А- 4 где А имеет указанное значение, и Я - сложноэтерпфицированная
3 4 гидроксигруппа, например атом галоида, или Я и Я вместе представляют атом кисло рода, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известным способом.
В качестве исходных соединений в случае, когда g и у 4 вместе представляют
3 атом кислорода, могут быть, например, лактоны или циклические ангидриды алифатических дикарбоновых кислот.
Пример 1. Смеси из 32,9 r сложного метилового эфира 4-амино-фенилуксусной кислоты, 48 г 1,5-дибромпентана, 54 г Я g -диизопропил- g -этиламина
) и 100 мл метиленхлорида дают стоять два с половиной дня при комнатной температуре и затем кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют ее 200 мл толуола, фильтруют
;смесь и выпаривают при пониженном дав.:лении. Хроматографируют остаток ча 200 г .:силикагеля и промывают толуолом. Первые фракции сливают и выпаривают, получают
1 сложный метиловый эфир 4-пиперидинофенил-уксусной кислоты, который на тонкослойном хроматограмме с силикагелем как неподвижной фазой и смесью бензола и ацетона (9:1) как подвижной фазой имеет коэф. фициент Я вЂ” О,61.
Гидролизом в кислой среде получают из этого сложного эфира гидрохлорид 4-пиперидино-фенилуксусной кислоты, который после перекристаллизации из изопропанола плао
: вится при 1 89-1 93 С, Пример 2. Смесь из 8,8 r сложного метилового эфира 3-амино-фенил-уксусной кислоты, 25,2 r 1,5-дибромпентана, 13,8 г:Ц, .g -диизопропилэтиламина и 40 мл этанола кипятят в течение 16 час с обратным холодильником, отгоняют этанол и поглошают остаток в простом эфире, Экстрагируют органический раствор 4 н. соляной кислотой,. охлаждают органический экстракт и доводят его 20%-ным BoljBbiM раствором гидроокиси натрия до шелочной реакции, затем экстрагируют простым эфиром. Промывают органический экстракт водой, сушат и .выпаривают. Отгоняют остао ток; кипяшая при 105-115 фракция представляет собой сложный метиловый эфир 3пиперидино-фенилуксусной кислоты.
Пример 3. Смесь из 25 г гидрохлорида сложного этилового эфира 4-амино-3-хлоро-фенилуксусной кислоты, 46 r
1О 1,5-дибромпентана, 65 r . Ц, .Я -диизопропил- -этиламина и 300 мл диметило формамида разогревают 30 час при 100 С, затем выпаривают ее при пониженном давлении. Поглошают остаток в простом эфире
15 и фильтруют, промывая фильтрат водой и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Нейтрализуют кислый экстракт водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют простым эфиром, Выпаривают органический экстракт, 20 разогревают остаток в 300 мл 6 н. соляо ной кислоты в течение 16 час при 100 и выпаривают смесь при пониженном давлении. Перекристаллизовывают остаток из сме си метанола и простого эфира и получают так гидрохлорид 3-хлор-4-пиперидино-фе нил-уксусной кислоты, который плавится о при 205-208 С. Свободная кислота, кото .рую получают из водного раствора примерно при рН 3-4, плавится после перекрпсталлизации из смеси простого эфира и петролейного эфира при 106-107 С.
Исходный продукт можно изготовлять так. Смесь из 100 г 4-амино-фенилуксусной кислоты,и 200 мл уксусного ангидрида разогревают 15 мин. в паровой бане и выпаривают ее, Остаток размешивают до полного растворения в 500 мл горячей воды, охлаждают и осадок фильтруют, Полученная 4- И -ацетиламино-феиилуксусная кис4 лота плавится.при 168-170 С. о
Медленную струю хлора пропускают через раствор 77 r, 4- Я -ацетиламинофенилуксусной кислоты, пока на тонкослойной хроматограмме (подвижная фаза; 1: 1смесь хлороформа и сложного этилового эфи- ра уксусной кислоты, которая содержит 4 капли муравьиной кислоты на 4 мл смеси) больше не может быть найден исходный ма териал. Охлаждают реакционную смесь и отфильтровывают осадок. Получают сырую
4- К -ацетиламино-3-хлор-фенилуксусную кислоту, которую перерабатывают дальше без чистки, Смесь из 69 г 4- g -ацетиламино3-хлор-фенилуксусной кислоты и 400 мл насышенного раствора хлороводорода в эта ноле кипятят 3 часа с обратным холодиль
468426
690 r 1,5 -дибромпентана и 840 r бикарбоната..натрия кипятят при перемешивании с обратным холодильником, затем выпаривают и фильтруют при пониженном дав5 лении до объема 800 мл. Остаток на фильт:-ре промывают простым эфиром, выпаривают . фильтрат и отгоняют остаток, причем упо-. .требляют сначала колонну с наполнителем о длиной 30 см. Кипящую от 24 / О,16 мм
lj0,рт.ст. до 142 /17 мм рт.ст. фракцию выР ,брасывают и остаток отгоняют без колонны. Получают сложный этиловый эфир 4-пиперидино-фенилуксусной кислоты, кипяшей о при 138 142 /0,17 мм рт.ст.
196 С.
Пример 5. Смесь из 35,8 г слож- ного этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты, 600 мл диметилформамида, 86,4 г 1,4-дибромбутана и 156 г:Я, Ц
-диизопропил-,И -этиламина разогревают
45 час на паровой бане и выпаривают ее при пониженном давлении. Поглощают остаток в воде, экстрагнруют смесь простым эфиром и промывают органический экстракт, содержащий сложный этиловый эфир 4-пир- 40 ролиднно-фенилуксусной кислоты, 2 н. соляной кислотой. Водный раствор доводят водным раствором гидроокиси натрия до сильной щелочной реакции и кипятят его с обратным холодильником до полного рас- 4 ! творения, затем охлаждают, промывают его простым эфиром, осторожно подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 4-5 и экстрагируют простыл эфиром. Сушат и концентрируют органический экстракт, разбавляют петролейным эфиром и полученный осадок отфильтровывают. Получаемая 4-пирролидино-Фенилуксусная кислота плавится при, 138- 141 С.
Пример 6. Смесь из 3780 мл диметилформамида, 250 г сложного этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты, 5 ,ннкОм затем охлаждают ее. Отфильтровы;вают полученный осадок и промывают его этанолом. Получают гидрохлорид сложного
1
; этилового эфира 4-амино-3-хлор-фенилуксусной кислоты, который плавится при
167-168 С.
Пример 4. Смесь из 20 r гидро хлорида сложного этилового эфира 4-ами,на-3-хлор-фенилуксусной кислоты, 34,6 r
1,4 -дибромбутана, 52 г .Я,, Я вЂ” ди-, изопропил- Я этиламина и 300 мл ди, м тилформамида.разогревают 40 час при о.
100 и выпаривают ее при пониженном давлении. Поглощают остаток в простом эфире и фильтруют его; промывают фильтрат водой и экстрагируют 2 н. соляной
"кислотой. Водный раствор нейтрализуют водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют его простым эфиром. Выпаривают органический экстракт и поглощают остаток в 300 мл 6 н, соляной кислоты. о
Разогревают смесь 16 час при 100, выпаривают ее при пониженном давлении и перекристаллизовывают остаток из смеси метанола и простого эфира. Получают гидрохлорид 3-хлор-4-пирролидино-фенилуксусной кислоты, который плавится при 194о
Пример 7. Смесь из 25 r сложного эфира Д -(4-амино-3-хлорфенил) -пропионовой кислоты, 26 r 1,5-дибромпентана, 400 мл диметилформаиида и 65 r, Й -диизопроцил- Я -этил-амина разогревают 80 час на паровой бане и затем выпаривают при пониженном. давлении примерно до половины объема. Фильтруют концентрат, промывают остаток на фильтре простым эфиром и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Смесь 4,125 г остатка, который содержит сложный этиловый эфир
g -(3-хлор-4-липе ридино-фенил )-пропионовой кислоты и 150 мл 6 н. соляной кислоо ты перемешивают 15 час при 100, затем охлаждают, доводят водным раствором гидроокиси натрия примерно до рН 10 и выпаривают при пониженном давлении. Остаток поглощают в этайоле; фильтруют, органический раствор выпаривают и остаток перекристаллизовывают из простого эфира. Получают натриевую соль Ц -(3-хлор-4-пиперидино-фенил)-пропионовой кислоты, которая плао вится при 206-210 С.
Исходный материал получают следуюшил1 образом.
При перемешивании пропускают 5 час
30 мин сухой хлористоводородный газ через кипящую с обратным холодильником смесь из 5000 мл безводного эталона и 1000 г
4-амино-фенилуксусной кислоты, перемешивают и кипятят еше 4 час. После охлаждео ния в течение 16 час при 10 фильтруют смесь, промывают остаток на фильтре холодным безводным этанолом и растворяют его в 8000 мл воды. Порциями по 50 мл прибавляют при перемешивании 50%-ный водный раствор гидроокиси натрия до получения смесью основного характера и перемешивают ее один час при комнатной температуре. Полученный осадок отфильровывают и промывают водой, Получают сложный этиловый эфир
7 .4-амино-фенил-уксусной кислоты с т, пл,. 47-49 С.
Раствору 200 г сложного этилового эфира 4-амино-фенил-уксусной кислоты в 250MII уксусного ангидрида:дают стоять 10 мин, 5 затем выливают его при перемешивании на
Ъ
1 !
1500 мл смеси льда и воды. Выделившийся осадок отфильтровывают и промывают водой,. получают сложный этиловый эфир 4-ацети- ламино-фенил-уксусной кислоты с т. пл. 75- г0
:78 С.
«Ржлгвор 170 г сложного этилового эфира 4-ацетиламино-фенилуксусной кисло„- ты в 25 мл простого эфира придают в те1 чение 25 мин при перемешивании к образо1 ванной из 20;38 r натрия, 2000 мл без.водного аммиака и несколько кристаллов
«нонагидрата нитрата железа (111) смеси.
J В течение 20 мин прибавляют по каплям
t ,,смесь из 120,26 г метилйодида и 50 мл . простого эфира и перемешивают один час, Смесь обрабатывают 50 г хлорида ам :,мония, затем выпаривают ее и поглощают .остаток в простом эфире н разбавленном
\ водном растворе гидроокиси натрия. Основной раствор экстрагирумпг простым эфиром и выпаривают соединенные органические .растворы. Получают сложный этиловый .. эфир ф - (ацетиламино-фенил)-пропионовой кислоты с т. пл. 84-86 . Чистый о (примерно 90%) материал отгоняют в ап парате для молекулярной перегонки и улавIIIèâàþò «ипяшую при 170-183 /0,15 мм . рт.ст. фракцию.
Раствор 72 г сложного этилового эфи-:, 35 ра g -(4-ацетил-амино-фенил)-пропионовой кислоты в 200 мл уксусной кислоты, :обрабатывают газообразным хлором, кото, рый пропускают пузырьками при перемеши,:вании и температуре 15-20 через расто 40
:вор. 3а протеканием реакции наблюдают при ,IIoMoIUH тонкослойной хроматографии, при чем употребляют как подвижную фазу смесь простого эфира н гексана (4:1 ), в кото:рой продукт имеет коэффициент g — О,8 45 и исходный материал с Я = 0,51. Окон;чив хлорирование, выпаривают смесь и от гоняют остаток. Кипяшая при 155-160
; /10,7 мм рт. ст. фракция представляет ,собой сложный этиловый эфир Я «(450 .:-ацетиламино-3-хлор-фенил)-пропионовой кислоты.
Смесь нз 60 r сложного этилового . эфира g -(4-ацетггл-амина-3-хлор-фе нил)-пропионовой кислоты и 200 мл этанола насышают газообразным хлороводородом и кипятят ее один час. с обратным хо.8 лодильником, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток поглошают в водном растворе гидроокиси натрия экстра-. гируют смесь простым эфиром. Выпаривают органический экстракт и хроматографируют остаток окисью алюминия, причем . элюируют смесью циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты (95:5). Полученный сложный этиловый эфир 9 -(4-амино-3-хлор-фенил) -пропионовой кислоты плавится при 168-.170 С. о
Пример 8. Смесь из 20 r 4-ами,но-фенил-ацетонитрила, 6,9 г 1,5-дибромпентана, 6,5 г Я, N --диизопропил- Я -этйл-амина и 300 мл диметилформамида разогревают в течение 5 дней на паровой 6а не„затем выпаривают при пониженном давлении. Поглошают остаток в воде, и смесь
1экстрагируют простым эфиром. Сушат и вы:паривают эфирный раствор и перекристаллизовывают остаток из гексана. Получают
4-пиперидино-фенил-ацетонитрил е т, пл. 6467 С.
Пример 9. Смесь иэ 10,8 r гидрохлорида сложного этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты, 32,4 r 1,4-дибром-2-бутена, 84 г гидрогенкарбоната натрия в 500 мл диметилформамида кипятят в тече ние 6 час при перемешивании с обратным холодильником, потом ее фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат выпаривают под уменьшенным давлением; остаток поглошают 150 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь кипятят в течение, часа с обратным холодильником, охлаждают и промывают эфиром,затем доводят дорН 5 при помоши соляной кислоты и зкстрагируют эфиром.
Органический экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, причем получают 6( (4-(3-пирролин-1-ил)- вменил J -уксусную кислоту, которая плавится при 162-165 С.
При подходящем выборе исходных вешеств, аналогичным образом можно получать следующие соединения: амид 4-пиперидино-фенил-уксусной кислоты с т. пл. 172-175о по перекристаллиэации иэ зтанола; морфолид 4-пиперидино-фенил-тиоуксусо ной кислоты с т, пл. 156-158 по перекристаллизации из этанола; морфолид 4-пирролидино-фенил-тиоуксусной кислоты с т. пл. 168-171 но перекристаллизации из этанола; морфолид 4-морфол ино-фен ил-тиоуксусной кислоты с т. пл. 164-166 по герео кристаллизации иэ ацетона;
468426
ЗО
4О
3-хлор-4- морфолино-фен ил-ацетон итрил о, с т. пл. 124-126 по перекристаллизации из петролейного эфира;
3-хлор-4-пиперидино-фен ил-ацетонитрил о с т. пл. 55-56; морфолид 4- Щ -гексаметиленаминофенил-тиоуксусной кислоты с т. пл. 127о
129 по кристаллизации из метанола;
Д -циклопропил- ф -(4-пиперидино фенил)-уксусную кислоту с т. пл. 149о
151 по перекристаллизации из метанола; морфолид 4-(4-метил-пиперидино) -фе нил-тиоуксусной кислоты с т. пл, 208о
211 по перекристаллизации из ацетона; 4-пиперидино-фенил-ацетонитрил с т. пл о
64-67 по перекристаллизации из гексана.
Пример 10. Смесь из 4 г гидрохлорида сложного этилового эфира ф -(4,-аминофенил)- Я -циклоцропил-пропионовой кислоты, 10,4 г 1,5-.дибромпентана, 6,2 r карбоната натрия и 100 мл диметилформамида кипятят в течение 6 час с обратным холодильником и фильтруют после охлаждения. фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением, концентрат разбавляют водой и экстрагируют диэтилэфиром. Органический экстракт сушат, фильтруют, выпаривают, остаток поглощается диэтилэфиром. Раствор обрабатывают и пес рекристаллизовывают из уксусного эфира.
Получают гидрохлорид сложного этилового эфира Р -циклопропил ф -(4-пиперидинофенил)-пропионовой кислоты, который плао вится при 149-152 С.
Исходный материал можно получать следующим образом.
Раствор 10 г сложного этилового эфира 4-нитрофенил-уксусной кислоты .в
400 мл смеси диметилформамида к толуола (1: 1 ) обрабатывают по порциям в течение 15 мин и при перемешивании и охлаждении льдом 2,5 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Затем прибавляют по порциям 9,6 г циклопропилметилбромида в 50 мл толуола и смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре, Разбавляют
200 мл воды, экстрагируют диэтилэфиром, 1 сушат и выпаривают органический экстракт.
Остаток дистиллируют. Получают кипящую о при 132-138 /0,25 мм рт. ст. фракциюсложный этиловый эфир,9 -циклопропилOI -(4-нитрофенил)-пропионовой кисло-ты.
Раствор 9 r сложного этилового эфира
Р -циклопропил- 9 -(4-нитрофенил)-про1Е : пионовой кислоты в lQQ мл этанола в при, сутствии 0,5 г 10%-ного палладия на угле как катализатора гидрируют до приема теоретического количества водорода. Смесь
5 фильтруют и фильтрат выпаривают подуменьшенныя давлением. Остаток поглощается диэтилэфиром и раствор обрабатывают газом хлороводорода. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из уксусного эфира. Получают гидрохлорид
-(+-аминофенил)- Р циклопропил-проо пионовой кислоты с т; пл, 160-.162 С.
Пример 11, Смесь из 14 r, сложного этилового эфира 4-амино-фенилуксусной кислоты и 60 мл бутиролактона кипятят в течение 24 час с обратным холодильником и выпаривают под уменьшенным дав;лением. Остаток поглощается диэтилэфиром, раствор обрабатывают газом хлороводорода, образовавшийся осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток дистиллируют; кипящая при о
171-175 /0,15 мм рт. ст, фракция представляет собой сложный этиловый эфир 4-(2-оксопирролидино)-фенилуксусной кисо лоты, который плавится при 63-65 С.
Пример 12. Смесь из 7 " сложного метилового эфира Й -(4-аминофенил)-! ф -циклопропил-уксусной кислоты, 10, 22 г 1,5-дибромпентана, 70 мл диметилформамида и 9,8 г карбоната натрия в течение 1-1/2 час кипятят при перемешивании с обратным холодильником и потом оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре. 3атем смесь разбавляют диэтилэфиром, фильтруют, фильтрат разбавляют 100 мл воды и экстрагируют диэтилэфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают сложный этиловый эфир (Я -циклопронил- Д -(4-пиперидино1 фенил)-уксусной кислоты, который плавится
45— о при температуре бани 118 и давлении
10,1 мм рт. ст.
Исходный материал можно получать следующим образом.
50 .
Раствор 200 г g. -циклопропил-фенилуксусной кислоты в 1200 мл трифторуксусной кислоты обрабатывают по каплям при перемешивании и охлаждении при. 3 С смесью 73 мл 70%-ной водной азотной кислоты и 9,1 мл 96%-ной водной серной кислоты. Через 1-1/2 час смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение еше 3 час и выливают при перемешиваннн и по каплям на, 3200 г льда .и 300 мл воды. Фильтруют, остаток на ,фильтре промывают 6000 мл воды и сушат. Получают смесь Я - циклопропил- Й
-(4-нитрофенил)-.уксусной кислоты и
-циклопропил- 0 -(2-нитрофенил ) -уксусной кислоты (2:1).
Смесь из 50 r указанной смеси Ol ,-циклопропил- ф -(4-нитрофенил)-уксусной кислоты и 0(-циклопропил- 0(-(2-нитрофенил)-уксусной кислоты, 5 г 10%ного палладйя на угле как катализатора и 550 мл 95%-ного водного этанола гидрируют под атмосферным давлением до приема 15 900 мл водорода, Фильтруют, фильтрат концентрируют и образовавшийся в холодной среде осадок отделяют и перекристаллизовывают из этанола. Получают чистую 0l -(4--аминофенил)- о(, -циклопропил-уксусную кислоту.
Смесь из 10 r ф -(4-аминофенил)Д -циклопропилуксусной кислоты и 75 мл метанола обрабатывают при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 75 мл насыщенного раствора хлороводорода в метаноле. Через 30 мин смесь нагревают в тео чение часа при 38 и перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре, затем ее охлаждают. При охлаждении и перемешивании прибавляют 100,мл воды и
105 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.
Полученный сложный метиловый эфир Q(-, -(4-аминофенил ) — g -циклопропил-уксусо ной кислоты плавится при 68-69 С.
Пример 13, Смесь иэ 8 r сложного этилового эфира 4-амино-фенилуксусной кислоты, 3 г ангидрйда янтарной кислоты, О,5мл триэтиламина и 100 мл толуола в течение
24 час кипятят с обратным холодильником
1 и выпаривают под уменьшенным давлением.
Остатак перекристаллизовывают из бензола и получают сложный этиловый эфир 4-(2,4-диксо-пирролидино)-фенилуксусиой кисло- ты, который плавится при 118-120 С. о
Пример 14. Смесь из 119г сложного:этилового эфира Я -(4-аминофенил )- .8 -циклопропил-пропионовой кислоты, 14,2 r цис-1,4-дихлор-2-бутена, 19 r карбоиата натрия и 200 мл диметилформамида кипятят в течение 6 час при перемешивании с обратным холодильником.
По охлаждении фильтруют, фильтрак выпаривают под уменьшенным давлением и пере1:
12 ,кристаллизовывают. из гексана. Получают сложный этиловый эфир 8 -циклопропнл-4-(3-пирролин-1-ил ) -фенил-пропио»
1 ,новой кислоты, который плавится при 565 58С, Пример 15. Смесь иэ 0,5 г сложного этилового эфира . 4 -,(4-.аминофенил)— ,:-изомасляной кислоты, О,4 г.цде1,4-ди;хлор-2-бутена,.О 4 г карбоната:натрия и щ 20 мл диметилформамию кипятят в тече:ние 10 час с обратным холодильником, затем охлаждают и фильтруют, Фильтрат выпаривают под уменьшенным давлением, остаток дистиллируют, причем кипящая при о
15 98 /0,22 мм рт. ст. фракция представляет собой сложный этиловый эфир Я вЂ” (4-(3-пирролин-1-ил) фенил -g изомасляной кислоты.
Исходный материал можно получать сле2О дующим образом.
Раствор 52 r сложного этилового эфира Q-нитро-фенилуксусной кислоты в, 350 мл смеси диметилформамида и толуола (1:1) обрабатывают при перемешивании
25 и охлаждении 9,5 r 50%-ной дисперсии гпдрида натрия в минеральном масле. После
: 1-1/2 час перемешивания при комнатной температуре прикапывают 30,5 г метил, йодида и перемешивают в течение 16 час при
ЗО комнатной температуре. Смесь осторожно .разбавляют водой, экстрагируют диэтил.эфиром и сушат, фильтруют и органический экстракт выпаривают. Остаток поглощает,ся 200 мл этанола и раствор заражают не35 сколькими кристаллами исходного материала и оставляют стоять в холодной среде. ..Образовавшийся осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. 50 r остатка в
200 мл 95%-ного водного этанола гидри4О руют в присутствии 0,4 г палладия на уг ле как катализатора до окончания приема водорода. Смесь фильтруют и фильтрат вы-. париваютт.
Получают смесь сложного этилового
4 эфира gl, -(ф- минафрнид),пропионовой
; кислоты - и еложнщ а Этилового эфира я, -(4-аминофенил)-изомасляной кислоты, ко; торый содержит приблизительно 20% пос,леднего.
Смесь 4 r указанной смеси сложного этилового эфира Ц -(4-аминофенил) -пропионовой кислоты и сложного этилового эфира g -(4-аминофенил)-иэомасляной кислоты, 1,1 r гидроокиси калия, 250 мл эта . иола и 5 мл воды кипятят в течение 11/2 час с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют диэтилУ
468426
Пример 18. Смесь из 9 8 r ангидрида малеиновой кислоты и 150 мл диэтилэфира прикапывают при перемешивании при комнатной температуре к раствору
17;9 г сложного этилового эфира 4-аминоГ ф нилуксусной кислоты в 150 мл диэтилэфира. Через 1-1/2 час смесь охлаждают и фильтруют, Остаток перекристаллизовывают из ацетона и получают сложный этиловый эфир 4- (ф -карбоксиакрилоиламино -фенилуксусной кислоты, с т. пл.152-154 CI
Соответствуюший сложный этиловый эфир
О(— (4-(Я -карбоксиакрилоил-амино)-фенил) -пропионовой кислотьг плавится по перекристаллизации из диэтилэфира при о
128-130 и сложный этиловый эфир Я 4- — (Я -карбоксиакрилоиламино ) -3-хлор-фенил -пропионовой кислоты по перекристаллизации из смеси гексана и диэтилэфио ра при 86-88 С.
Смесь из слогкного этилового эфира 4(Я -карбоксиакрилоиламино )- (генилуксус- ной кислоты, 50 мл ангидрида уксусной кихоты и 4 г ацетата натрия нагревают
35Пример 20. Обрабатывая концентрированный раствор 2,33 r Д -(4-пиперидинофенил)-пропионовой кислоты в эфире
0,45 r этиламина, получают соответствую0 шую аммониевую соль, которая плавится по перекристаллизации из смеси этанола о и диэтилэфира при 167-170 С, Таким же образом можно и получать аммониевые соли Я -(4-пиперидино-фенил)-пропионо вой кислоты с этаноламином (0,61 r ) о (т. пл. 109-112 С по перекристаллизации из смеси этанола и эфира); с 2-димеt О ,тиламиноэтанолом (0,89 r, т.пл. 73-75 по перекристаллизации из смеси этанола
@ и эфира); с н-гексиламином (1,01 г, т. пл. 136-138 по перекристаллизации из уксусного эфира); с пирролидином (0,71r, т. w. 127-129 по перекристаллизации из уксусного эфира); с пиперидином 5 (0,85 r, т. пл, 143-145 по перекристаллизации из уксусного эфира); с морфолио ном (0,87 r, т. пл. 117-120 по пере,кристаллизации из уксусного эфир).
3.3 эфиром, Органический экстракт сушат и выпаривают; остаток дистиллируют, прио чем кипяшая при 308-310 /760 мм рт. ст. фракция представляет собой сложный этиловый эфир С(-(4-аминофенил)-изомасляной кислоты.
Пример 16. Смесь из 5 г слож-. ного этилового эфира 4-аминофенил-уксусной кислоты, 3;4 ангидрида глутарной кислоты, 0,5 мл триэтиламина и 100 мл ксилола кицятят.в течение 16 час с обратным холодильником и выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилэфира и получают сложный этиловый эфир 4-(2,6диоксопиперидино ) -фенилуксусной кислоты о
1 который плавится при 147-149 С.
Пример 17. Смесь из 10 г сложного этилового эфира ф -(,4-аминофенил)-пропионовой кислоты и 50 мл бутиролак,тона в течение 24 час кипятят с обратным холодильником и выпаривают под уменьшен,ным давлением. Остаток поглошается ди,этилэфиром, раствор промывают 5%-ной соляной кислотой, сушат и выпаривают, ос: таток дистиллируют.
Кипящая при 180-185 /0,15 мм рт, ст. фракция представляет собой сложный этиловый эфир ф (4-(2- ъксопирролиди-, но)-вменил) -уксусной кислоты, который о плавится при 42-44 С. на паровой бане в течение 45 мин и потом выливают на ледяной воде, фильтруют и остаток на фильтре перекристаллизовывают из циклогексана, Полученный слож5 ный эфир 4-(2,5-диоксо-3-пирролин-1-w)-фенилуксусной кислоты плавится при 77о
79 . Сложный этиловый эфир C4 - f 4-. -2, 5-диоксо-3-пирролин-1-ил ) -фенил
-пропионовой кислоты плавится по пере10 кристаллизации из гексана при 87-89 С. о
При выборе надлежаших исходных веществ по описанному способу можно аналогичным образом получать 4-(4-гидрок си-пиперидино)-фенилтиоуксусной кислоты
15, (глорфолид), который плавится по перекристаллизации из метанола при 170-172 . о
Экстракт сушат и выпаривают и получают сложный этиловый эфир 0} — 1 4-(4»гидрок» си-пиперидино) -фенил) -3-пропионовой кислоты.
Пример 19. Смесь из 7 г слож ного этилового эфира 5 — f4-(4-гидрокси пиперидино)-фенил (-прбпионовой кислоты, . 10G мл метанола и 20 мл 45%-ного во - ного раствора гидроокиси натрия нагревают на паровой бане в течение 2 час при перемешивании, затем ее выпаривают под уменьшенным давлением, Остаток поглошают изопропанолом и раствор концентрируют
Получают натриевую соль и - 4-(4-гидрок4е си-пиперидино)-фенил — гропионовой кис— о" ., лоты, которая плавится при 270-274 С.
4/842/ .
R1
N- Ph- С- 1..00К !
1О где
СОстввитель Г»
С. Да1ркевцч
Редактор дЯрагтти Техред д. га1,анд шова КорректоРА. Пзесоеа
Заказ М зд, x fg нр вее
Подписное
UHHHHH Госудврственнвго комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, 113035, Рвушская изб., 4
Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24
15.
Предмет изобретения
Способ получения третичнйх аминокислот обшей формулы
Ц вЂ” водород, алкил;
1 — водород, алкил, циклоалкил;
Rg - замешенная или незамешенная фениленгруппа;
А - незамешенный илй замешенный оксо- оксй- или алканоилоксигруппой алкилен нли алкенилен, аза-,а киленоксаалкйлен или тиа-алкилен, причем два име- юшихся гетероатома отде- r лены друг от друга по крайней мере одним атомом углерода, 16 или их сложных афйров, или амидов, или тиоамидов, или ннщжлов, или их солей, ! о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы где 5j g>, Щ имеют указанные значения, или его сложный эфир, или амид, или, тиоамнд, или нитрил подвергают взаимодей ствию с соединением обшей формулы
А-Я
3 4 где А имеет указанное значение; и 1 сложноэтерифицированная
20- гидроксигруппа, например атом галоида, 1 или Ц и 5j вместе представляют атом кислорода, с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или переведе,нием его в соль известным способом.