Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот или их солей

 

<))) 47I7I5

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К IlATEHTV

Сок)з Советских

Социалистических

Республик

) (61) Зависимый от пате.)та— (22) Заявлено 16.07.70 (21) 146247,11846641/23-4 (51) iI. Кл. С 07с 101, 44 (32) Приоритет 18.07.69; (31) 843244;

12.09.69 13831/69 (33) США; Шзейцария

Опубликовано 25.05.75. Бюллетень ¹ 19

Дата опублико",ан))я опи ания 26.02.76

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

1 1 пост 12 н цы

Ричард Уиллиам Джей))з Карней и Джордж де Стивенс (США) (71) Заявитель

Иностраш)ая фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (54) т ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ сс-(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ в, о

1 II

A N-PI-g-p-он (т>

Изобретение относится к получению;)овых и-(аминофенил) -алифатических Kap00:)0вых кислот, которые могут найти приме:)ение в фармацевтической промышленност:.I.

Известен способ получения а- (ами;)офенил)-алифатических карбоновых кислот, в которых аминогруппа представляет собой циклическую третичную ам?шогруппу.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения а- (аминофенил)алифатических карбоновых кислот, которые обладают высокой биологической активностью.

Предлагается способ получения соединений формулы где группа А N — бициклическая алке:ièленаминогруппа с 1 — 3 двойными связями и

5 — 6 звеньями в кольце;

I h — в соответствующем случае замещенный фениленовый остаток;

R) — водород или низшая алк !.7b:)ая группа;

К. — водород ?)7)) низшая алкилы)ая, низш 2 Я 2.7 K0!I?I 7b!12Я, ЦИЯЛО?1,7!ъl).7Ь!12 Я, Ц!)к 702Л" ке:I?1.7ь!)ая, циклоалкил-низш2я 3,71 ?)льная ил?!

Ц?) К, 103.1 e!1?IЛ-НИЗШ 2 Я 2Л К11.7ЪН а Я Гн 1ППЫ, или их солей.

Низшим алкильным остатком является, .!апример, метильный, этильный, п-пропильilb!il, изопропильный, 12-бутильный, изооутиль-! ы й, етор-, трет-бутилы! ы й, 11-пе))тиль ы й, ?)зопентильный, неопентиль:)ый, геке:)лы)ьш, ;)30гексильный, 11-гептильныи;)ли:)зогептиль:)ый остаток.

Низшим алке:1.1)ловым остатком является, напри х!ер, вини.7bll а я, 3лл )лы)ая, м ет2,7л!)ль ная, 3-оутенильная или 1-че:)те))иль ая группа.

Циклоалкильная илп циклоалкенильная группа содержит преимущественно 3 — 7 циклических членов и может быть замещена

1 — 4 алкиль:)ыми I руинам;!. Таких)и остат! .ами являются, 1)априм) р, циклопpопl!лыlaя, циклоо ти.7ы?ая, циклопентилыlая, циклогеl сильная, или ц:)клогептильная, 2-циклопропенильная, 1,2:)ли 2-цш лопенте:II).7bная или

25 1-, 2- или 3-циклогексенильная группы, которые могут содержать до 4, преимуществеш)о

1 или 2, низших алк::).7b:)ых, в частности метильных, остатков.

Циклоалк?)л- )изший алк;)льный или ш)кл02.7кенил-низший алкилы!Ый Остаток пред471715

1 м pri-c х1 ®

1 2

65 ставляет собой одну из указанных, обладающих преимущественно до 4 атомов углерода низших алкильных групп, которая содержит в одной из позиций, преимущественно у конечного атома углерода, одну из циклоалкильных или циклоалкенильн!ях групп. Такими остатками являются, например, циклопропилметилыные, 2-циклопентилметильные или

3-циклопентил метильные группы.

Фениленостаток, содержащ;!й группу А Х во 2-ом положении, преимуществе!шо в 3-ем положении, в первую очередь в 4-ом положении, может в других положениях в соответствующем случае обладать одним илп несколькими, преимущественно 1 или 2, одинаковыми или различными заместителями. Такими заместителями являются, например, низшие алкильные группы, например, свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппы, например, низшие алкокси-, например метокси-, этокси-, п-пропилокси-,,изопропилокси-, и-бутилоксиили изобутилоксигруппы, низшие алкилмеркапто-, например метилмеркапто- или этилмеркаптогруппы, или атомы галлоидов, например фтора, хлора, брома или йода, трифторметильные группы, нитро-аминогруппы, преимущественно динизшие алкиламино-, например диметиламино-, N-этил-N-метил-амино-, диэтиламино-, ди-п-пропилам!но-, диизопропиламино-, ди-и-бутиламино- или диизобутиламиногруппы, низшие алкиленаминоили низшие алкениленамино-, например пирролидиновые, пиперидиновые, пирролиновыс, пиперидиновые группы, моноаза-, I ioiiooxc3 или монотиаалкиленамино-, например пиперазиновые, 4-низшие алкилпиперазнновые, морфолиновые или тиоморфолиновые группы, или низшие алканоиламино-, например, ацетилам!!Ио- или пивалоиламиногруппы, затем в соответствующем случае функционально модифицированные карбоксильные группы, í3 пример карбонизшие алкокси-, напр!!мер, карбометокси- или карбэтокснгруппы, в соответствующем случае X-замешенные, наприNBp, низшими алкильныъ!и остаткааIИ, к3рб3моильные группы, например, динизшпе алкилкарбамоильные, например диметилкарбамоильные группы, илн цианпльные группы, низшие алкилсульфонильные, например, метилсульфонильные или этилсульфонильные группы, или в соотвстствующем случае функционально модифицированные сульфогрунпы, например, в соответствующеAI случае М-замещенные сульфамоильные группы, например, диHèçøèå алкилсульфаMоильные, днм Tèëсульфамоильные группы. Остаток Ph, в частности, означает 1,3- или 1,4-фенильную, (низший алкил) -1,3- или-1,4-фениленовую (низший алкокси)-1,3- или 1,4-фепиленовую, (моно- или дигалоген) -1,3- или-1,4-фениленовую (трифторметил) -1,3- или -1,4-фениленовую, (нитро) -1,3- или 1,4-фениленовую, (амино)5 !

О

1,3- или 1,4-фениленовую, (динизший алкилен-амино)-1,3- или -1,4-фениленовую группу.

Бнциклическая алкениленаминогруппа преимущественно представляет собой соответствующий замещенный, например, нижеприведенными группами остаток, содержащий по 5 — 6 звеньев в цикле и в изоциклической части 1 — 3 двойных связи. Она в первую очередь представляет собой бензоалкениленаминовый остаток или соответствующий днгидроили тетрагидро-бензоалкиниленаминовый остаток, в котором алкениленаминовая часть содержит 5 — 6 звеньев в цикле, и который в соответствующем случае, например, фениленовый остаток Ph может быть замещен в ароматической части, в частности, низшими алкильными группами, свободными, этерифицированными в .простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппами, например низшими алкокси- или низшими алканоилоксигруппами, а также атомами галоидов, а в алифатпческой части также и оксо- или Tèоногруппами. Такими группами являются 1-индолинильные, 2-пзоиндолинильные, 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинильные или 1,2,3,4-тетрагидро-2-нзохинолинильныс, а также 4,5,6,7-тетрагидро-1-индолинильные, 4,5,6,7-тетрагидро2-изоиндолинильные, 4,7-дигидро- 1 - 1!Идолинильные, 4,7-дигидро-2-изоиндолпнильные, 1,2, 3,4,5,6,7,8-октагидро-1-хинолинильные, 1,2,3,4,5, 6,7,8-октагидро-2-изохинолинильныс, 1,2,3,4,5,6, 7,8-гексагидро-1-хинолинильные или 1,2,3,4,5,6, 7,8 - гсксагидро-2-изохинолинильные, которые могут быть в соответствующем случае, например, как указано, замещены.

Предлагаемый способ заключается в том, что в соединении формулы где х! — функционально модифицированная карбоксильная группа; превращают функционально модифицированную карбоKcH;IhHvIo группу в свободную карбоксильную группу " .

Исходными веществами формулы II являются, в частности, соответствующие сложные эфиры, например эфиры низшего алкила или низшего алкенила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкил IIèçøåãо алкенила или циклоалкенил-низшего алкила, где циклоалифатический остаток содержит 3 — 7 звеньев в кольце, сложные эфиры арила или арил-низшего алкила, где ароматический остаток означает преимущественно, как например остаток Ph, замещенную фенильную группу, С последу1ощIDI выделением целевого продукта в свободном виде пли переведением в соль, или разделением получе1!ной изомерной смеси на отдельные изомсры 11звестными приемами.

471715 свободные или этерифицированные слож:!ыс окси-низшие алкиловые, например низшие алкокси-низшие алкиловые или циклоалкоксинизшие алкиловые эфиры, где циклоалкил содержит 3 — 7 звеньев B кольце, и IH трет-ями- 5 но-низшие алкиловые эфиры, где трет-аминогруппа означает, например, динизшую алкиламиногруппу, например диметиламино- или диэтил а м иногр уппу, низшую ал к ил ам и lio-, например пирролидино- или пиперид)гно-груп- )О пу, или моноазамоноокса- или монотиан))зшую алкилен-амино-, например пипераз)!но-, 4-низшую алкил-и I1)epaa)I)Io-, например 4-метил-пиперазино- или 4-этил-пиперазино-, морфолино- или тиоморфолипогруппу сложно

;-фирных остатков с гетероатомом, такие атомы разделены друг от друга и от кислорода карбокcèëьной группы минимум двумя преимущественно 2 — 3 атомами углерода.

Другими исходными веществами формулы

Il являются, например такие замешенные амиды или тиоамиды, как моно- или динизшис алкилямиды, ариламиды или арил-низшие алкиламиды, где ароматический остаток представляет собой преимущественно в соответственном случае, как, например, остаток

P-замешенную фснильную группу, или моноциклические низшие алкилен-, мо)юаза-:)изшие алкнлсн-, моноокса-низшие алкилен- или монотиа-низшие алкилен-амиды, кроме того, 30 соответствующие тиоамиды, гидроксамовыс кислоты или нитрилы.

Слож:!ый эфир формулы 11 можно гндролизовать в свободные кислоты, напр;!Мер, путем обработк;) соответствующими основ:!ым.i средствами, например водными г:!дроокисяМИ ЩЕЛО )Н!ЛХ МСТЯЛЛОВ.

Лериды или тиоамиды формулы II мож:!о гидролизовать в кислых или )целочных условиях, например, оораооткой вод))ыми м;пс40 ральными 1/или карбоновыми кислотами,:!л;1 гидроокисями щелоч:-!ых металлов.

Нитр;!лы формулы II можно гидролизообраооткои ным;I водными кислотами или щелочными

45 средствами, например гидроокисям:.I щелочных металлов.

Полученные соединения формулы 1 можно превращать в другие соединения этой формулы. Тяк, можно переводить соединения с оксогрупнями обработкой фосфорпснтасульфидом в соответствующие тионовые соединеII)I8, В 0)III I)I ;))I Ioc) )1è Остаток г - N — Dез Ок55 согрупп в таковые мож:!о вводить путем

Окисления, напр)!Мер, кислородом (напримcр, в виде воздуха) или другими мягкими окислитслями в часть, содержащую кaê звено в кольце связываю)ций атом азота, в особен- 60 иост:i 3 одном ил:.i оба положе)!ия, в соседстве с атомом азота в кольце, причем получают из собственно аминовых соед;не:!ий соответствующие лактамовые или имидные соединения. 65

Получе)ные соли, в которых минимум одна группа К! и R; означает водород в а-положении относительно карбоксильной группы, имеющейся в виде соли можно металлизировать, напр:)мер, обработкой щелочными металлами или их производными, например, органическими соединениями щелочных металлов, например, фениллптием или .!атрием трифенилметила, или обработкой алкоголятами щелочны, металлов, например, гидридами, амидами или алкоголятами натрия. а затем подвергать взаимодействию с реакционноспособ;)ым слож:)ым эфиром спирта формулы RI — ОН и/или Кг — ОН, например, соответствующ;)м галогенидом, и таким образом

Ввести в а-положение органическую группу

Ri il Вг

Полученные соединения могут быть галоидированы в ароматическом остатке Ph, например, с использованием галогена, преимущественно в присутствии кислоты Льюиса, например железа -III, алюминий-, сурьмы111- или олова- IV- галоге.!ида, или галоидирующего средства, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или xëoðaòa щелочного металла, например, натр;!я нитрозилгалоге)гида, например, нитрознлхлорида или- бромида, галоген-, например, бромсукцинимида или -фталимидя. .Чож .io ввсст I в ароматический остаток

Р11-нитрогруппу, например, путем воздействия азотной кислотой или нитратными солями в кислых услов;)ях, например, в присутстви:1 серной )л:I трифторуксусной кислоты.

В полученном нитросоединении нитрогрунпу можно BoccTa:ioB:.)ть в ам !ногруппу например, Возд! .Й стВ нем к >1 тял:)тически !1 ктиВ;I рОВЯ н ниl м

ВОДОРОДОМ:IЛН Х:lb)II CI )DI)I BOCCT;IBOB)ITCЛЯМИ (ВОДОРОДОМ В МОМ! !IT ВЫДСЛЕНИЯ) .

При этих и других реакциях восстанoB,Ic 1:lH следует следить зя тем, чтобы сОхр3:!ялся ненасыщсн))ый ялкенилам;!ноостаток.

Полученные соединения с перв !ч))ой амнНОТР> 1)IOI1 МОЖ.IO;103BCРГс)ТЬ РОЯ КЦИИ С РЕякцио:!носпособнымн сложными эфирами спиртов или гл;)колей, 3 также рсакцион ;!ociioс00!I)>! ì3 фу:iõö:Ioliaëü.iûì ) нроизвод)!ыми, например гялогснидями, например хлор)1дами ил)1 ангидридами кислот; таким образом быть превращены В соедине:!ия с вторич;)ыми и 111 трстич:!ым;) амино- l)л)! чствсрт;)ч;!ым:! яммо)1:!свыми группами,;l также яцил. !рован:)ыми Ям)1:!огруппами. После обработки азотной к;)слотой полученные сосди:)с:!ия с свооодной ами))огруппой дают диязонисвые сол:), которые могут быть переведе !ы в соответству)ощ!!с ок il-, гялогснные, ци,):)овыс, низшие алкокси- нзи !изшие алкилмерк IIITQсосд нс)!. !я по реякц.):) Зандмейсря, например, путем гидрол))за при повыше)нных тл)иератур;)х, воздсйств:!я галогс идами меди (II) или соответствующим цианидом, илн низШИ1! 3ЛКЯН010М !11II 1!ИЗШ!1 1 ЯЛКИЛЛ!СРК!!ПТЯном, пре:)муществе:! 10 в нейтральных или слабокислых или щелочных условиях.

471715

В полученны.< фенольнык соелине)ияк фенольные окси- или меркаптогруппы можно этерифицировать з простой эфир например, путем использования соответствуюши: фенолатов и тиофенолатов металлов, например, щелочнык, воздействием реакционноспосооными сложными эфирами пизши.: алканолоз нли циклоалканолов, например, низший алкил- или циклоалкилгалогенилов,-сульфатов или- сульфо:!атоз, à òaê)êå лиазосоелинеI1и и, 1

Полученные ненасыщеш!ые соелине.iaÿ могут насыщаться например, путем воздействия каталитически активированным волоролом или кимическими восстановителями (волоролом в момент выделе!ия) с улалением лво1!ны.; связей, например, в Rg и/или слож.!оэфирной группе.

В получен!!ы.< соелине.1ия.< с отщспляемыми, в соответству!ощем случае этерифицированными в сложный эфир гилроксильны)!и л М группами в остатке /) 1" та«ие группы можно

B соответствующем случае оTщеU.7IITü сОBместно с водородом, то есть Ilpil ввелении лвойной связи.

Пол) чен11ую cBooo+II) ю кислот) )10жно, например, путем взаимолействия с прибл.: з:1Tf .ЛЬI! О СТЕ <ИО)1ЕТРИЧЕСКИ «О 1 ffЧPСТВО М TЯ КО го соответствующего солеобразу!ощего срелcTва, как ам)!! 3«, 3мин или гилроок:!сь карбонаT или бикарбîUЗT щелочныx или щелочноземельных металлов, превратить в сол!.

Получаемые та«и I образом соли аммо !ия иЛи МеT3.!;IOB МО)кно II< .pCBCCTlf В СВ000 jl!3 1О кислоту путем возлействия кислотой.:! Iflpllмер соляной, cep.!OI! илн у«сусно!1, ло 70"".:,жения тоебуемого значения рН.

Получе)1:!ое ос!ioB:!oc coc;j!»Ic!IIIC можно перевести в соль с «ислотой, напр:!31ер, путем взаимолействия с неорганичес«ой или органической кислотой ил)! соответствую!цим анионообмснником;! вылелением образовавшейся сол11. Получе)иую соль с кислотамн гяожно преврат:.iть в свободное соел.!I!cUI!c путем возлействия основанием, например гилроокисью щелочного металла, аммиаком или гилрокси:10нооб )!енникоз1. Сo.! I!)! и c .:rc.iol ами, например, фармацевт!Вчсски используемыми нетоксичны. .IH солями с кислотам)! являются, например, таковые с та ими неорга:!иЧЕСКИМИ 1<ИСЛОТЯМИ, КЯК СОЛЯНЯЯ, ОРО)IИСТОВОдоролная, серная, фосфорная, азотная ил;! клорная, нлп органическими кислотами, в частности с органическими карбоновы»ii или

c) льф0н0Выми, кяк м) ряВьпняя, у«ch cIIaa, пропионовая, янтарная, гликолевая, молоч:Iai«яб7язч:In#, винная, лимонная, аскорбино;- aÿ, мac!CU:!0Baÿ, оксималсиновая, нировинограл!1ая, фе;!илуксусная, бензойная, 4-аминобе 1 ой;!Яя, антраниловая, 4-оксибензойная, сaëèö:I,70Baÿ, аминосалиц;!ловая, эмбоновая

:.7:I никотиновая, а также метансульфоновая, эта нсульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензолсульфоновая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафтали:!сульфоновая, сульфаниловая ilли Uil«логсксилсульф!!!1пlloвяя кислота.

Эти и лругие соли, например, и;!«раты, Io)«i!o использовать лля очистки li онрелеления своболнык соелинен!и, своболные соели15 iiciil! Ii можно например, преВращать В и:; сол:;, отделять из неочищенной смеси и затем из BLI)jccfeины< солей получать своболные соединения. В связи с тес:!ыми связями ме)клу новыми соелинениями в свобол:Io)i

20 виЛС и в виде солей ниже и выше под свобоЛ1!ыми сосл;! !ениями или солями следует пош!Мать в соответствующем случае соответствующие соли или своболные соелинения, Полученные изомерные смеси можно, напр !Мер, фракционной дистилляцией или крист;-:.Ллизяцией и/или кроматографией, разлел !ть !а отдельные изомеры. 1 ацематическ1е пролукты можно разделить на O,ITI!sec«:!е ант)!полы, например, путем разлеленi. ÿ, наприЗО мер фракционной кристаллизан:и, смесей л)!Ястереоизомерных солей, например, с по, ощью !!311 1-винной кислоты или

1-.lнlixoнилина и освобожлением своболнык

35 анl :UI070B из солей.

РС1!«ции проводят, например, в присутстВ:!и или отсутстви;I разбавителей, преимуществе:I;Io Ta«llx, которые инертны по отноше-! I:!o к, час! ниl<я 11 1)с !кции и мОГ) 1 и: ;;)астйо;):iòü, есл:! необхолимо в присутствии катализято )ов, «î;!7cícajjèoilf!ûx или нейтрализую::IUx среЛстз, в ат.)ocl!)epe инертного газа,:!анримеp азота, нри оклажлснии или нагрез °

:I/èëè новь:IUCU:IО I;Iавле)l IU.

45 П р:i;i е р 1. Смесь из 1 г сложного эг:.i !0B0f эфира cl.-(3-х1ор-4- (2-изоинлоли пил) -фе11и7)-про I!IQIIQBolf кислоты, 50 3!.г эт иола и

15 з«1 200/;,-ного водного карбо:Iaòà калия «11пятят 1 час с oopaT!!b!)I xo !07IIльником и у.lapиэают при умсньшci! !lou;IBBлении. Остаток растворяют волой и cìeñü ловолят с 6 Il.ñîëÿной кислотой ло рН 3:i экстрагируют сложIIbDI этиловым эфиром уксусной кислоты.

Оргali lfческ)1й экстракт Высуши ВЯIОт, фильтP) !oT и ) U a PUB aIOT. OCT aTOI< UePer

11скол:!ый материал мо)кно получить слел) !Оц!им ооразом.

4,8 г 50",о-ной взвеси гидрида натрия в . .: неральном масле при перемешивании и в атмосфере азота добавляют в 100 !1л триамила ге«саметилфосфорной кислоты. Затем Лобавляют 17,1 г лиэтилового эфира а-метил471715 кипятят с обратным холодильником. По охлаждении разбавляют водой и экстрагируют эфиром; органический экстракт вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, остаток перекристаллизовывают из эфира.

Получают этиловый эфир а-(4- (2-изоиндолил) -фенил)-уксусной кислоты, который плавится при 118 — 120 С.

IH р и м е р 4. Смесь из 1,8 г этилового эфира а-(4- (2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовой кислоты, 5 лл 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия, 25 л,г воды и

100 лл этанола 1 час 30 лан кипятят с обратным холодильником и концентрируют под пониженным давлением. Концентрат разбавляют водой, полученную взвесь подкнсляют

6 н. соляной кислотой до рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной .кислоты. Opia!I;Iческий экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают под пониженным давлением. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а-(4-2нзоиндолинил) -фенил)-пропионовую кислоту структурной формулы

21 115 0

CH — С-OH

Сн

2 с т. пл. 247 — 250 С.

Исходный материал получают следующ:Iм образом.

В раствор 52 г этилового эфира 4-ннтрофенил-уксусной кислоты в 350 лл смеси (1: 1) диметилформамида и толуола пр перемешивании по порциям добавляют прп охлаждении 9,5 г 50%-ной взвеси гндридя натрия в минеральном масле. После 1 час 30 лин перемешивапия при комнатной температуре

Ilo каплям добавляют 26 г метилйодида, Il смесь 16 час перемешивают при комнатной температуре. Затем осторожно добавляют воду и экстрагируют эфиром. Органический

- - êñòðàêò высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 100 лл этанола, раствор заряжают несколькими кристаллами исходного материала и отстаивают в холоде.

Полученный осадок отфильтровывают, фнльтрат выпаривают. Остаток представляет собой этиловый эфир а-(4-нитрофенил)-прон Io;Ioвой кислоты.

Смесь из 50 г этилового эфира а-(4-IIптрофенил) -пропионовой кислоты в 200 лл 95,>ного водного этаноля в присутствии 0,4 г катализатора (палладий на угле) гидрируют до окончания поглощения водорода. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают. Получают этиловый сложный эфир а- (4-аминофс:I:1;I) -пропионовой кислоты, гидрохлорид которой плавится при 137 — 140 .

Смесь из 10 г гидрохлорида этилового эфира а- (4-аминофенил) -пропионовой кислоты, 15 г а,а -дибром-,ксилола, 16,5 г карбонята натрия и 250 лл диметилформамнда 5 час

Предмет изобретения

1. Способ получения а- (аминофенил) -алифатпчсск Ix карбоновых кислот формулы

К10 ! !! Х-РЬ- С-С-0Н !

1 2

55 тде группа А Х вЂ” означает бицыклическую алкеннлепяминогруппу с 1 — 3 двойными связям и 5 — 6 звеньями в каждом кольце;

Ph — в соответствующем случае замещенный фенплеповый остаток;

К, — водород или низшую алкилгруппу I Я,— водород нли низшую алкил-, низшую ялкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоал«ил, низшую алкил- или циклоалкенил65 н и з ш дд я л к и л г р у п п у кипятят при перемешивании с обратным холодильником. После охлаждения фильтруют, фпльтрат концентрируют под пониженным давлением, разбавляют водой и экстрагируют

5 эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и растворяют в минимальном количестве бензола. Раствор наносят на маленькую колонку из силикагеля и элюируют бензолом.

Первый элюат выпаривают, остаток перекрнсталлизовывают из этанола. Получают этиловый эфир и-(4- (2-изоиндолинил) -фенил)пропионовой кислоты, который плавится при

111 — 113 . Прн применении подходящих веществ можно получать аналогичным способом следующие соединения: а-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил) - уксуснvlo I »елoIy, т. пл. 206 — 208 ; а-(3-хлор-4- (1-оксо - 2-изоиндолинил) - феIlI1ë)-масляную кислоту, т. пл. 191 — 193 ; а-(3-хлор-4- (1-оксо - 2 - изоиндолинил) - фешгл)-а-цнклопропнл уксусную кислоту, т. пл.

25 о42 245=. а-цпклопропил-4-оксо-2-изоиндолинил) - фе. и".) — уксусную кислоту, т. пл. 186 — 188 ; и-(3-метил-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) - фе.,пл )- пропионовую кислоту, т. пл. 203 †2

ЗО после перекристаллизации из смеси этанола и днэтплового эфира; а-(3-метоксн-4-(1 - оксо - 2 - изоиндолинил)фс:I:Ië) - пропионовую кислоту, т. пл. 221—

224 после перекрнсталлизации из этанола; а-(3-метилтно-4-(1-оксо-2 - изоиндолинил)фенил)-пропионовую кислоту, т. пл. 214 †2 после перекрпсталлнзации из этилового эфира

iIcycной кислоты; а-(3-трифторметил-4 - (1-оксо-2-изоиндоли4р í u) - фенил)-пропноновую кислоту, т. пл.

181 †1 после перекрпсталлизации из диэтилового эфира.

471715

13 в ..ти тиоамид, подвергают гидролизу в кислых !!Ли ЩЕЛОЧНЫХ уСЛОВИяк.

4. Способ по т. 1, от.шчпгогггнг1гч тем, что ."оединения формулы II, где Х, — означает нитри.т, обрабатывают кислотами или щелочами.

Приоритет !10 признакам: где Х, означает функцио:гально модифицированную карбоксильную группу, указанную группу переводят в свобод-гу о карбоксильггую группу с последующим выделением целевого продукта в свобод:гом виде или перевсдеггисм в соль, или разделе:г:гс.,; полученной изомсрной смеси на oTдсльные изомсры известными приемам:,!.

2. Способ по п. 1, отличагогиш1сч тем, что соединение формулы II, где Х! означает сложггый эфир, подвергают гидролизу оораооткой, например, гидроокисью щелочного металла.

3. Способ по п. 1, отлггчтогг1игкч тем, чго

cосдиггcн. гс фора!у Ihl I I, где Х оз:!!!част амид

Составитель С. Дашкевич

Текред Н. Ханеева

Редактор H. Джарагетти

Корректор И. Симкина

Заказ 1097/!648 Изд. ¹ 759 Тираж 529 Подписно

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по дедам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк фил. пред. «Патент> или их солей, оглиггагоигийсч тем, что соединении формулы

А N РЬ С вЂ” Х1 (п) I

Ко от 18.07.69 — + N — бицикличсская алке! гилсггаминогруппа с 1 — 3 двойными связями и 5 — 6 звеньями в каждом кольце, которые могут быть замещены в соответствующем г случае низшими алкилгруппамн, свооодными г! и! этсрифицированггыми в простой или

c,"!o>! :IblA эфир окси- или дгс1зкаптогр! ггпами

llл:f оксогруппами; от 12.09.69 — Q Q — бицикличсская clлке20 нилснаминогруппа с 1 — 3 двойными связямц и

5 — 6 звеньями в каждом кольце, которая в соответствующем случае может быть замещсн:гой тиоггогруппой.