Способ получения 3-(2"3"-дидезоксигликозидов)карденолида

 

О П И С А Н И Е, 047336l

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Со!оо Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 28.08.70 (21) 1473675/

1691889/23-4 (32) Приоритет 29.08.69 (31) Р1943901.1 (33) ФРГ

Опубликовано 05.06.75. Бюллетень № 21 (51) М, Кл, С 07с 173 02

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.918.07 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опуоликования описания 25.05.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ульрих Штахе, Вернер Фрич, Вернер Хеде, Курт Радшайт и Эрнст Линднер (ФРГ) Иностранная фирма

«Хехст АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

3-(2,3 -Д ИД ЕЗО КС И ГЛ И КО3 ИДО В) КАРДЕНОЛ ИДА

Изобретение относится к способу получения новых физиологически активных соединений — дидезоксигликозидов, относящихся и ряду З-оксикарденолида.

Известен способ получения гидр ированных гликозидов, например дигидрострофантина, гидрированием строфантина на палладиевом катализаторе.

Предлагается основанный на известном методе способ получения 3-(2,3 -дидезоксигликозидов) карденолида общей формулы

10!! !!

НС0В!

НС

15 где R — стероидный остаток ряда 3-оксикарденолида;

Rz — алифатический, циклоалифатический, аралифатический или аромаR-0 — НС— !

CH !

СН.„О

HC0RK !

HC !

В тический ацильный или алкильный остаток или водород;

Rq — водород, мстил или группа С11гОКо, заключающийся в том, что 3- (2,3 -дидез5 окси Л"! 1-гликозид) карденолида общей формулы

20 где 1, R> и Ё име|от вышеприведенные значения, подвергают каталитическому гидрированию в присутствии металлического катализатора, например палладия на карбонаты кальция, и полученные соединения выделя25 ют или омыляют в случае, когда К. — ацил, или ацилируют или этерифицпруют в случае, когда Rg — водород, известными приемам

473361

Д.IЯ ГИ:(PI(J)Оп(1 (I151 И 110Л«З IОТ СОЕ7!(ВCIIIIЯ, B которых ), 000311» !(1» г 3-оке и и,! р:(с;to t!IëEi hilt Остаток, 1 ip:1 Гll. !!) I!рoB .)11!!! i Г)0. ici преЛ.

ПО IТИТЕЛЫ(ЫМ Ht!ЛИСТ 5! ВОСС1 (i t(0!!.(СН fii

2 (3 )-двойной сгяз«по сра)«с«ию с 20(22)двойной связью 17-))-бутс«о,7«лного кольца.

В качестве ка-1»л((заторов можно; спо Ihзовать, например, »aлладиевый, платиновый, po,\1IcB bi É, ««иковы й, 111!Ki лсвый И,7 if ир илие вый катализатор ii I!i их смеси. Лучше Г(римспять паллалисвый K»Taëèçaòîð, например паллялий на л.лс, «я карбоняте бария или сTpoil и((я.

Растворите 1(th!it прп К3Т3 1!ITH ICCKO)f Гli.l

p(IpoB3HIifi мОГут 0.!ужить х ioplicTbi)t мсти:(еl(, i, 101)оформ..(ихлорэтян, тетраl! ИлГ)офу ран,;Ihfoticajt, метанол, этанол. пропанол, бе«зол, толуол и !II смеси у.казанных сослиi iå«ий.

ГилрирОВание грово, 51T известными cllocoбами при дав ii ии от атмосферного ло

50 атм, при температуре от 0 .(о 70 С, предпочтительно при 20 — -50"С, в обыч«о«лля этой цели аппаратуре. При этом большое знаенис имеет прекращение гилрирования после поглощения 1 моль-эквивалента водорода, если гилрированис само нс прекратится после поглощс«ия указа по!О количества волорола.

Гидр ированис можно контролировать iio

УФ-поглощению в интервале 207 — 220 ммк (17-)7-бутснолилное кольцо) .

Продукты реакции отфильтровыва(от от катализатора, фильтрат упарива(от и остаток перекристяллизовыва!От из соответствующего р((створите 151, Ilp« to?f 3TQH 0«i pail!111 может прелшествовать хроматография.

В случае. если полученные 2,3 -лилсзоксиг .икозилы карденолила содержат в гликозилной части эфирные группы, послел«ие м!)жно омылить обы ными способами, например аммиаком в мета«олс или «арба«атом калил в водное«::(ртовом растворе, ло свобо,лнь!х спиртовых групп. Пр(1 пал(гиии з них сгиртовых групп «ослел«ис можно Iiли я«ил«ровать, «а«ример, взаимодействием с ангидридами карбоновых кислот или хлорапгидридами указанных кислот по Шоттен-Бауману, или этерифицировать, например, взаимодействием с галоилалкилами в прпсутств(;и соединений серебра.

Пример 1. 3-1 - (2,3 -Дидезоксп-4 - (О-ацстил) -рамнози;() дигитоксигенина.

Раствор 3,7 3-1 — (2,3 -Дидезокси-4 - (О-ai(cтил) -Л -"(" -рамнозила лигитокси ге«и«а в

300 мл этанола вводят в форгидрирова«ную суспенз пo 1,5 г пя7лалия на карбонате кальция (10 /О) в 100 мл этанола и гилрируют при атмосферном,(авлении и 22"C. После поглощения 1 моль-эквивалента водорода (155 мл) гидрирование прекращают. Продукты peat ции отфильтровыьяют от кaraлизаторя и фгльтрат упаривают B вакууме. Полученное в остатке масло перекристаллизовывяют из смеси эфир — н.-гексан. Получают 3,3 г це5)

10 !

5 0 эд 3()

-!5

)О

5 .) ()0

65.i 0â()ГО (tpo, (ytct a, т. и.!. 230 С (Коф 1 р Ба к), т. «ерехола при 125--127 C

ИК-спектр (B КВГ), см — 1:, ).195, )77:) ) "35 (ш«рок»я) 1615. 1235, 1025, 990.

1l p!I )! c p 2 3-!.— — (2 3 -Ди;(< зоксир»х(1!Озп ()

7«п!токсигениня.

a). Раствор 1,2 г 3-1-(2,3 -лилезокси-Л-" — рам«озила) лиг«токе!i«Bi!11)ta в 160 мл этянола гилриру(от ошгсанным В примере I сносt) бом прii помощи 700 мг фoрги Ipèðîa»H«ого паллалия па к»рбоняте к»;th(1,:!я (10",„; ) . 11з

Iio.1уче«ного маслянистого о тя гк;. Вь(лсляю

840 мг целевого пролуктя, т. «л, 210 -2i I C (Кофлср -- Банк), ИК-спектр (В КВ!), см- . 3460. 1780, 1735

1750, 1620, 1030, 985. б). Раствор 2,2 г полученного в пример. 1

3-1-(2,3 -дидезокси-4 - (О-ацетил) - раз(поз«ЛЯ)дигитоксигенина в 70 мл метанола обр(16aTbiBafo7 растВорохl 660 aft Оикароон<(т 1 «»л IH в 6,6 мл волы и нагревают 25 м:и «ри температуре кипения с обратным хо,(олильником. После охлаждения реакционную смесь выливают в 50 мл соляной воды (солержящей хлориЛ натрия), промывают «сушат.

После перекристаллизации из смеси ацетон эфир получают 1.48 г целевого пролукта с теми же свойствами, что и у полученного в пр:(мере 2а соединения.

Пример 3. 3-1 - (2,3 -Дидезокси-4 - (О-метил) -ра мнози 7J -Лигитоксигенина. а). Раствор 1 г 3-1 - (2,3 -лилезокс:t-Л-"""4 -(0-метил)-рямнозиля)лигитоксигенина в

40 мл этанола гилрируют описанным в примере 1 мето;(ом B присуTcTBE!11 800 мг форп(лрировянного палладия на карбоняте кальция (10 o) в 20 мл этанола и затем обрабатывают olilica«ilhlм там же способом, Образовавшийся %(acлянистый ocT3TQK перекрисT3;I. i«зовывают из смеси эфир — н.-ге«сан. Получают 3-1.— (2,3 -дидезокси-4 - (О-метил) -рамно3 1,7) (игитоксигенин, т. «л. 148 — 150 С.

Ик-спектр, ем †. 3490, 1775, 1750 («лечо), 1740 1620 1100 1025 с)95

o). 1 г «олученного в примере 2 3-1 -(2,3 л;(лсзоксирам(юзила) лигитоксигенина растHops!to! в 30 мл 1,2-.(ихлорэтаиа !! обрабатывают 20 мл x»fopècòoão метилепа и ) г карбонат(i capcÎJ)a. Реакц((он)(1 Io c tccb кипятят с Оор ятиы м хо.lо;(ильником I!pit пер емсшиВЯ.iii1i в течение 7 час в атмосфере азота, 11J)li-! ем ко«Ле«прующаяся жилкость проходит

«3 обратном пути через несольшу)о гильзу с

cti 7 ftK01I0.» (беat!0 3 Hhlii c t 7b(() 3T Ka;IbllHH), j Io

0«o» tat»»I пролукты рсакпип отфиль7ровывяют от нерастворивших я соелинсний серебра раствор«тель отгоня(от в вакууме. Образовавшийся маслянистый остаток «epeKpltcталл«зовывают из смеси эфир - — и. гексан. Поty«a!07 3-1-(2,3 -ли.(cэокси-4 -(О-метил)-рамПОЗИ;() ЛИПIТОКСИГЕНИНЯ С ТЕ:5!И ЖЕ СВОИСТВЯ iH, -!то и у полученного в примере За соелиHBНИЯ.

Исхолные пролукты «олучают c,acëótoùèì образом.

473361

5 а) - (2,3 -Дидезокси — Л" " -1 -рамнозид — 4 тата) дигитоксигенина.

Раствор 1,1 г дигитоксигенина в 9,6 мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают

1,8 мл диацетил-L-рамналя и 0,07 мл хлорокиси фосфора. После перемешивания в течение 5 час при 20 — 25 С (нагревать реакционную массу выше 40 С нежелательно из-за образования плохо or tåëèìûõ побочных продуктов и снижения тем самым выхода) реакционную массу выливают в 50 мл воды, содержащей избыток бикар бои ата натрия, исчерпывающе экстр агируют хлороформом, экстракты промывают водой, сушат н растворитель отгоняют в вакууме. Оставшиеся

2,5 г масла растирают в эфире; при этом постепенно образуются кристаллы, которые отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного эфира. Получают 1,01 г

3- (2,3 -дидезокси-Л" "-1 -рамнозид- 4 - ацетата) дигитоксигенина, т. пл. 137 — 140 C (Кофлер — Банк).

ИК-спектр (в КВг), см . 3515, 1780, 1750, 1735, 1615, 1230, 1020. 740.

УФ-спектр (в метаноле): >.„,1; 216 — 217 ммк, в 16600.

3- (2,3 -Дидезокси-Л - " -1 - рамнозид) лигитоксигенина.

Для омыления 4 -ацетильной группы 0,99 г полученного по и. а кристаллического вещества растворяют в 32 мл метанола и при температуре кипения обрабатывают раствором 297 мг бикарбоната калия в 2.97 мл воды. Реакционную смесь кипятят 20 мин с обратным холодильником, затем охлаждают до

20 С и выливают в 225 мл полунасыщенного водного раствора хлорида натрия; прн этом выделяется кристаллизат. После выдержки в течение 16 час отфильтровывают кристаллы, промывают их водой и сушат. Получают

0,84 г 3-(2,3 -дидезокси-Л З0-1-рамнозида дигитоксигенина, т. пл. 188 — 184 С (Кофлер—

Банк); после перекристаллизации из смеси ацетон — эфир — н. гексан температура плавления повышается до 198 — 201 С, (а) :=

= +3,0 (хлороформ; с 0,5) .

ИК-спектр (в KBr), см- . 3500, 3400, 3040, 1800 (пногда как плечо), 1775, 1720, 1620—

1625, 1085, 1020, 990, 735.

УФ-спектр: L„»,-, 216 — 2!7 ммк, е 15100 (в метаноле) .

3-1 - (2,3 -Дидезокси-Л "" — 4 — (О-метил)рамнозид)дигитоксигенина.

2 г 3-1 -(2,3 -дидезокси-Л" !-рамнознда дигитоксигенина растворяют в 50 мл 1,2-дихлорэтана и обрабатывают 40 мл йодистого метила и 2 г карбоната серебра. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 (6) час в атмосфере азота, причем конденсирующаяся жидкость на обратном пути проходит через небольшую гильзу с безводным сульфатом кальция. По окончании продукты реакции отфильтровывают от нерастворившегося

15 20

-10

IM

65 соединения серебра и растворптель отгоняют в в а к ate. Oop a овавшиися ма с. янистый та ток пер екристаллизовывают из смеси эфи — — и. гексан. Получают 3-1-(2,3 -дидезоксп-Л -- ч"" -4 — (Π— метил) — рамнозид) дпгитокспгенина, т. пл. 178 — 179 (Кофлер —Банк).

ИК-спектр (в КВг), см — . 3505 (острый)

1775. 1750 (плечо), 1735, 1630. 1090, 1030, 1005.

Пример -1, 3-1 - (2,3 -Дндезоксирамнозид) К-строфантпдпн.

Раствор 2 г 3-1 - (2,3 -дидезокси-Л"- " -рамнозид-4 -ацетата) К-строфантпдина в 150 мл этанола вносят в форп1дрированную суспензию 900 мг палладия на карбонате кальция (10",О) в 60 мл этанола и гидрируют при атмосферном давлении и 27"С. После поглощения 80 мл водорода гидрирование прекращают. Продукты реакции отфильтровывают от катализатора и фильтрат упаривают в вакууме. Оставшееся масло перекристаллизовывают из эфира, Получают 1,8 г 3-1-(2,3 -дидезоксирамнозид-4 -ацетата) К-строфантпдпна, т. пл. 249 — 252"С (Кофлер — Банк); т. пл. после перекрпсталлизации из смеси ацетон— метиленхлорпд — эфир 258 — 260 С.

ИК-спектр (в КВг) см — . 3513 (острый), 2740, 1775, 1750 (плечо). 1735, 1710, 1620, 1240, 1030, 990.

Для омыления 4 -ацетильной группы 1,53 г полученного выше продукта растворяют в

50 мл метанола и обрабатывают раствором

468 мг бикарбоната калия в 3,4 мл воды. Поcëå кипячения в течение 25 мпн с обратным холодильником реакционную массу выливают в воду, экстрагируют хлороформом, перегоняют в вакууме и остаток перекрпсталлизовывают из эфира. Получают 1,23 г 3-L-(2,3 дидезоксирамнозида) К-строфантндина; после перскристаллизацни из смеси ацетон— метиленхлорид — эфир, т. пл. его 241 — 244 С (Кофлер — Банк) .

ИК-спектр (в КВг), см . 3480, 2740, 1775, 1730, 1615, 1025, 985.

Пример 5. 3-1 - (2,3 -Дидезокси-4 - (О-метил) -рамнозид) К-строфантндин.

Раствор 1,74 г 3-1 - (2,3 -дидезоксп-Л"- <з"-4 (О-метил) -рамнозида) К-строфантидина в

135 мл этанола вводят в форгидрированную суспензшо 800 мг палладия на карбонате кальция (10 /o) в 60 мл этанола и гидрируют при атмосферном давлении и 25 С, После поглощения около

1 моль-эквивалента водорода гидрирование прекращают, Продукты реакции отфи Ibrpoвывают от катализатора и фильтрат упаривают в вакууме. Оставшуюся пену перекрпсталлизовывают из изопропилового эфира.

Получают 1,05 г пссвдокристаллического 31-(2,3 -дидезокси-4 - (О-метил) - рамнозида)

К-строфантпдипа. т, пл, 126 — 128 С (Кофлер — Банк), ИК-спектр (в КВг), см . 3490, 2750, 1775, 1740, 1710, 1620, 1090, 1070, 1025, 985.

473361

Исхо,lHI>it продукть! Полу чяlОт с iе:Iующим образом.

3-1.-(2,3 -Дидезокси-3 - ("")-4 - (О - )!Гтил)— рлмнозид) К-строфаптпдин. а). Раствор 10 г К-строфантидина в 70 мл ассолютного тетрап!дрофурана обрабатыватыва!от 15 мл 3,4 -;!пацетата I -рамналя и 20 кяплямп хлорокпси фоc()îpà. После перемешивания в течение 5 iañ при 20 — 25 С реакционную массу выливают в п(ресыщенный Вод,— ный раствор бикарбонатл натрия и экстрагируют хлороформом. Хло )оформный экстракт промывают водой и суша Г сульфатом натрия.

После отгонки растворит(ля получают масло, которое хроматографиру!От на силикагеле

«Мерк» (колонка 3)(25 см) сначала 1,5 л бензола, а затем 4 л эфира в качестве элюирующего средства. После отгонки растворителя из эфирного элюатл пслучают после обработки изопропиловым эфиром 11,2 г аморфного 3 -1 — (2,3 -дидезокси Л- ((3 )-рампоэич - 4 ацетата) К-строфантидинл.

ИК-спектр (в КВг), с —" 3500 (острый), 2750, 1775, 1740, 1715 ïëå÷o): 1230, 1030, 1005 (плечо). в). Для омыления 4 -ацеткльной группы р;1створ 5,2 3-1 -(2,3 -дидезокси-Л (""1-рамнозид4 -лцетата) К-строфантидинл в 168 мл метанола обрабатывают раствором 1,6 г бикарбонлта калия в 5 мл воды и кипятят 25 мин с обратным холодильником. Затем вливают при

Hpðåìåøèâàíèè в 1,5 л всдного раствора хлорида натрия и экстрагируют хлороформом.

После отгонки хлороформа остается пена (накппь), которую обрабатывают изопропиловым эфиром. Получают 4,4 г аморфного 31 — (2,3 -дидезокси-Л -" )-рлмнозида) К-строфантидпна с Hi характернь м поведением 3!ри плавлении (область плав !PI!HI! 150 — 155 С), ИК-спектр (в КВг), см- : 3470, 2750, !775, 173 1710 (плечо), !620, 1020, 990. с) . 2 г 3-1 - (2,3 -дидезокси-Л -"("1-рамноз l;!a

6-строфантп7ина растворяют в 50 мл 1,2 дихлoрэтана и îорлбатыв2!от 40 мл йодистого метила и 2 г карбоната еребра. После !Ногоча ового кипячения с обратным холодильником с отгош(ой воды отфильтровываю г продукт и уплрпвают. Остаток перево.-,ят в крпстял iH«ecKoe состоян)(е при помощи эфира. 0-)ieTH.71>Hoe произво !Ное плавится при

136- -139 C.

Пример 6. 3-1 — (2,3 -Дидезоксирамнозпд)— !

9-кярбокспметплснпсрпплогенпп-5 - р - лакTO! i.

Рл твор 1,3 г 3-1 -(2,3 -дидезоксп-Л -"(""-рампози;,-4 -лцетлтл) 19-карбоксиметп 7CIIIIPpH!iлогенпп-5-!)-ллктона в 100 мл этапола H 20 мл

Гс Pл Г11:IPo(I)УP 11 11(! В ВО 7!!т 13 фОP! 11;IP иPОВЯHH), Io суспензию 600 мг палладия На карбоцате кальция (10о о) в 60 мл этанола и гидриру,от прп атмосферном давлении и 26 С. После

1оглощения 50 м. I водорода п!дрпрование (J) е к р (! 11! ! 1О т. I I J) О, у к 1 1>i р с я к1! и !1 О т ф l i. 11> т р О.

3ЫГ Л !<)1 .) Г 1..1 ГЛ. 1,! 1 ОРЛ 11 фи.чЬТР с!Т УП(! !) П

32!от в !3л!(3 у)!е. I l:, !учен,(ое в остатке масло

10 !

5 0 )5

52

6 осаждают из эфира и отфильтровывают. По, i3. )Яют 1,23 г аморфного 3-1.— (2,3 -дидезоксирамнозпд-4 -ацетата) 19-карбоксиметиленперпплогенин-5-6-лактсна, т. пл, 170 — 180"C (Кофлср — Банк) .

ИК-спектр- (в КВг), см — . 3490. 177, 750—

1710 — 1620, 1240, 1030, 995.

Для омылcíèÿ 4 -лцс TH.7û.oé группы 1,15 г полученного выше продуKT2 растворяют в

38 мл метанола и обрлблтыза!от раствором

320 мг бикарбонлта калия в 2,6 мл воды. После кипя(ения в тече!IH(е 25 мин с обратным холодильником реакциош!у о массу выливают в воду, экст)яп(руют хлороформом, oTI0 пяют в вакууме и остаток обрабатывают эфиром, Образовавшийся оса !ок переоса>кдают из смеси ацетон — эфир. Получают 742 мг

3-1 - (2 .3 -;01;!езоксирампозидл) 19-карбоксиметилеппериплогенин-5- f3-лактона. 1. пл. 200—

204 С (Voô 7åð — Банк) .

ИК-спектр (в КВг), см : 3470, 177. !740—

1705 (ш и р о к а я), 1620, 1025, 980.

Пример 7. 3-1 -(2,3 -Дпдезокси-4 -(О-метил) -рамнозид) 19-карбоксимстпленпериплогенпп-5-!) ллктоп.

Раствор 2 г 3-1.-(2,3 -дидезокси-Л -"" 4 -(Ометил) -рамно) l 9-карбоксиметиленпериплогенин-5-J)-ллктона в 130 мл этанола и

20 мл тетрлгидрофурана вводят в форгидрировапну!о суспснзию 900 мг палладпя на карбонате кальция (10%) в 60 мл этанола и гидрпруют при атмосферном давлении и 25 С.

После поглощения 1 моль-эквивалента водорода и!дрировян:1с прекращают. Продукты реакции отфильтровывают от катализатора и фильтрат упаривают в вакууме. Оставшуюся пену (пакипь) обрлбатывл!от изопропиловым эфиром и переводят в кристаллическое состоян:!е. Получают 1,58 г аморфного 3-1-! 2,3 -дидезокси-4 - (О-метил) -рамнозида) 19карбокспметиленпериплогенин-5 - !3 - лактона, т. пл. 180 — 184 C) не характерна (Кофлер—

Банк).

ИК-спектр (в I3",Br) i см — . 3490, 1780, 1750 (плечо), 1735, 1715, 1620, 1100, 1070, 1025, 990.

Исходные продукты получа(от следующим образом. и) 3-1.-(2,3 -Дидезокси-Л-"""-4 — (О-метил)— рамнозид) !9-карбоксиметиленпериплогенин5-1э-лактона.

В с сне! зи о 345 мг гидр!1;!а натрия в 19 мл абсолют:(ого тетра п!дрофуранг вводят при псрсме!111:.Hai»IH и охлаждении 3,2 мл карбо»1 е1 о к с и м е т и .7 iH 31! i, 1 ф о с ф о н Я т Я . I I o О к О н 1 л н и и

Вы,7е.lснпя Водоро !а указанный раствор пj)!lлпВлют 1 рлстВОрм 2 Г ;-стро(!) l!!т11дlliia в

30 мл абсолютного тетрлги;!рo())у»;!н(!. Затем прополаскивают 20 мл абсолютного тетрагидрофурана. После этого смесь перемешивают 3 час 35 мип при 23 С, выливают в

400 мл воды, экстрагирук)т 5,)аз хлорофорМОМ, ЭКСТР ЯКТЫ ПРОМ Ы В ЯIОТ 130. !011, C) ШЛ Т растворитель отгоняют, Оставшееся масло рястворя(о1 в смеси ацетон — -эфир. Через це

473361

9 которое время выпавший первоначально маслянистый пролукт мелленно и полностью кристаллизуется. Кристаллы отфильтровывают и получают 1,8 г 19-карбоксиметиленпериплогенин-5-р-лактона, т. пл. 240 — 245 С.

УФ-спектр; ..„,;, 215 ммк; е 24400.

ИК-спектр, см — : 3460 (чаще интенсивная полоса при 3560), 1770, 1710 †17 (широкая), 1615, три слабые, но характерные совместные полосы (связанные) при 1290, 1270 и 1250; полоса при 1740 — 2750 отсутствует. б). В раствор 2 г 19-карбоксиметиленпериилогенин-5-Р-лактона в 14 мл абсолютного тетрагилрофурана (при плохой растворимости в тетрагилрофуране добавляют соответствующее количество хлористого метилена) вносят 2,8 мл лиацетил-1-рамналя и 4 капли хлорокиси фосфора. После вылержки в течение 4 час при перемешиванип и 20 С темную реакционную смесь выливают в 200 мл волы, содержащей избыток бикарбоната натрия, затем, экстрагируют несколько раз хлороформом, экстракты промывают до нейтральной реакции, сушат и растворитель отгоняют. Полученный остаток обрабатывают эфиром; прн этом он кристаллизуется. Получают 3,05 г 3- (4 -О-ацетокси-2,3 -дидезоксиЛ" -1 -рамнозида) 19-карбоксиметиленпериплогенин-5-Р-лактона, т. пл. 221 †2 С, который после перекрксталлизации из смеси хлористый метилен — эфир плавится при 265—

267 С.

ИК-спектр, ем †. 3485, 1775, 1730 †17, 1615, 1230 (сильная), 1020.

УФ-спектр: .„,„,с 215 — 216 ммк; е 26500.

Для омыления 2,2 г полученного в п. а продукта растворяют в 70 мл абсолютного метанола. Затем при температуре кипения приливают раствор 660 XII бикарбоната калия в б,б мл волы и кипятят 15 мин с обратным холодильником. Далее содержимое выливают в 250 мл воды и экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают, сушат, и хлороформ отгоняют. Из остатка получают после ооработки эфиром 3- (2,3 -дидезокси-Л >-рамнозил) 19-карбоксиметиленпериплогенин-5-рлактона, который после осаждения из смеси ацетон — эфир плавится при 202 — 208 С (а) -"О +4 (с=0,5; хлороформ).

ИК-спектр, см- . 3450, 1775, 1700 †17 (широкая), 1615, 1025. с) 2 г 3-! -(2,3 -лидезокси-Л <зч-рамнозида)

19-карбоксиметиленпериплогенин - 5 - $ - лактоиа в 50 мл 1,2-лихлорэтана метнлируют

40 мл йодистого метила и 2 г карбоната серебра описанным в примере 5 способом для производ гого строфантидина. Получают Ометильиое производное в виде псевлокристаллпческого осадка. т. пл. 165 — 170 С.

Пример 8. 3-D- (2,3 -Дидезокси-4 - (О-ацетил) -арабинозил)дигитоксигенина.

Раствор 2,5 г 3-D-(2,3 -дидезокси-4 -(О-ацетил)-Л-" <"" >- арабииозила)дигитоксигеиина в в 200 мл этанола вносят в форгидрированную суспеизию 1,0 г палладия на карбонате каль10

55 бО

10 ция (10",О) в 60 мл этанола и гидрируют при атмосферном давлении и 22 С. После поглощения 1 моль-эквивалента волорола (115 мл) гилрирование прекращают, продукты реакции отфильтровывают от катализатора и фильтрат упаривают в вакууме. Полученное в остатке масло кристаллизуется прн помощи небольшого количества диизопропилового эфира. Получают 2.1 г З-D- (2 .3 -лилезокси4 (О-ацетил) -арабииозпла) дигитоксигеиина, т. пл. 218 С (Кофлер — Банк).

ИК-спектр (в КВг), см — . 3515, 1775, !735 (шпрокая), 1615. 1240, 10!8, 995 (плечо).

Исхолное соелинение получают слелующим образом.

Раствор 3,38 г дигитоксигенина в 29,5 мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают при охлаждении (внутренняя темп ратура не выше 20 C) 5,12 мл лиацетил-D-арабиналя и 0,22 мл хлорокиси фосфора.

После перемешивания в течение 5 час при

20 С реакционную массу вносят в 75 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия, затем экстрагируют (исчерпывающе) хлористым метиленом, экстракты промывают водой, сушат и растворитель отгоняют в вакууме и глубоком вакууме. В остатке получают 8,24 г масла, которое после перетирания с эфиром постепенно кристаллизуется. Кристаллы отфильтровывают и промь.вают небольшим количеством холодного эфира. Получают 3,34 г 3-D(2,3 -лилезокси-4- (0-ацетил)-Л"" - арабинозила) лигитоксигеиина, т. пл. 207 †2 (Кофлер — Банк) .

ИК-спектр (в КВг), см — . 3500, 1775, 1735 (широкая), 1620, 1230. 1018, 955.

Пример 9. 3-D-(2,3 -Рилезоксиарабинозил) лигитоксигеиина.

Раствор 0.6 г полученного в примере 8 3-D(2,3 -лилезокси-4 -(О-ацетил) - арабинозида) лигитоксигенина в 28 мл метанола обрабатывают раствором 280 мг бикарбоната калия в

3,4 мл воды и нагревают 25 мин при температуре кипения с обратным холодильником.

После охлаждения реакционную массу выливают в 170 мл водного раствора хлорила натрия, затем отфильтровывают выпавший осадок, промывают его и сушат. После перекристаллизации из смеси ацетон-эфир получают

0,68 г целевого продукта, т. пл. 207 — 209 С (Кофлер — Банк) .

ИК-спектр (в КВг), см . 3450, 1775, 1735.

1620, 1025. 998.

П р п м е р 10. 3-! - (2,3 -Дидезокси-4 - (Оацетил) -арабииозил) лигитоксигенина.

Раствор О, г 3-1 — (2,3 -лилезокси-4 -(О-ацетил) -Л -" "-арабинозила) лигитоксигенина в

40 мл этано!а вволят в форгилрироваиную суспенз по 0,35 г паллалия на карбонате кальция (1О ) в 10 мл этанола и гилрируюг при атмосферном давлении и 22=С. После поглощения 1 мо1b-эквивалента водорода IHëрироваиие прекращают. Катализатор отфильтровывают, а фнльтрат упаривают в вакууме.

Полученное в остатке масло кристаллизуют з ч а.

".! о5и

Составитель В. Пастухова

Техред H. Ханеева

Корректор A. Степанова

Редактор 3. Горбунова

Заказ 1374 8 Изд. ¹ 861 Тирана 529 Подписнос

ЦНИИПИ Государственного комитета Совет",,Мини,"тров СССР по делам изобрете1 ип и от:;рьтии

Москва, Ж-35, Раушскан иаб., д. 415 т«пографпя, пр. Сапунова, 2 где К вЂ” стероидный остаток ряда 3-оксикарденолида;

Йз — алифатический, циклоалифатпческий, аралифатический или аромагде R, R и Кз имеют вышеприведенные значения, подвергают каталитическому гидрпрованию в присустствии металлического катализатора, например палладия на карбопатс 1 :Iсск" и апи 7вч1ы1» и 711 а чкп.7ьны11 о таток 11;I. 1 водород ;

Рз — водород, метил или группа СН.ОКг, отличающийся тем, что 3- (2,3 -дидезок5 си-Л- з1зо-гликоз1111 карденолида общей фор 1 «Ы ка 71щия, и полученные сосд1шения выдсляIОТ ИЛИ 0.,1ЫЛЯ1ОТ В C 7) и ае, I.ОГ;1а Кз — а!Ц1 7, илп ацилируют плп этср11фицпруют в случае, 10 когда Кз — водород, известными приемами.