Способ получения трийодированных анилидов -метил- дикарбоновой кислоты

 

О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Сссз Советскик

Со иалистииескнх

Республик (> 474974,61) До:.олнительный к натснту —— (22) Заявлено 03.08.72 (21) 1817911 23-4

{23) Пр:юрнтет — (32) 17.08.71 (3! ) Р214!803.! (33) ФРГ

Опубликовано 25.06.75. Бюллетень М 23

i 51) 41. Кл. С 07с 103, 30

Государственный комитет

Совета Министров СССР ао делам нэобретений и открытий

i 53), ),К, 547.584 (088 8) Дата опубликования описания 27. !0.75 (72) Авторы изобретения

Ип

Хайнц Грис и Хайнрих Пфайффер (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ТРИ ЙОДИ РОВАН Hb1X АНИЛИДОВ

N-МЕТИЛДИКАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ

С082

Rl где R> — атом водорода или галогена, карбоксил-, N-моноациламино-, ) -алкил-, N-ациламино-, N,N-диациламино-, N-ациламиноме- д тил-, Кз !! — C0 а pgnn0

Кт

С0 (1 li

Изобретение относится к способу получения трийодированных анилидов N-метилдикарбоновой кислоты общей формулы 1 причем А означает алкиленовый радикал с 2 или 3 атомами углерода, который может быть прерван атомом кислорода, и Rz и R4, одинаковые или различные, означают атомы водорода, низшие алкильные или оксиалкильные группы или R, и R4 вместе с атомом азота означают гетероциклический радикал, который может содержать другой гетероатом;

R2 — галоген, окси-, низшая алкокси-, оксиалкокси- или алкоксналкоксигруппа;

Х вЂ” нормальный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал с 2 — 14 атомами углерода, который может быть прерва одним или несколькими атомами кислорода илп серы, преимущественно атомами кислорода, а также нх солей.

Атомы серы могут находиться как в двух10 валентном (— S — ), так и в окисленном состоянии

Под алкил-, алкокси- и ацилрадикаламн

20 понимают преимущественно низшие радикалы, например радикалы метила, этила, пропила, изопропила, бутила, метокси, этокси, ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, валерила и гексаноила.

В качестве солей используют как соли металлов, например соли натрия, лития, кальция и магния, так и аминосоли, преимущественно соли этаноламина, диэтаполампна, морфолина, глюкамина, N-моноалкила и Х, -диалкилглюкамина, причем алкильная группа

474974! !

1Н !

Э СН может дополнительно содержать гидроксильную группу, поскольку алкнльная группа содержит более одного атома углерода. Под моноалкилом и etta;tt!ttлом понимают такис группы, которые в самом моноалкиле и в диалкиле (вместе) содержат до четыре.; атомов углерода.

Новые трийодированп анилиды-N-метилднкарбоновой кислоты общей формулы 1 могут найти применение в качестве затеня!ощнх веществ, рентгеноконтрастных препаратов и новых промежуточных продуктов для получешгя затеняющих веществ.

Способ получения трийодированных ани.!идов основан на известной реакции взаимодействия соответствующих трийодированных ароматических галоидангидридов аминокислот с производными дикарбоновых кислот.

Сущность способа получения трийодированных анилидов R-метилдикарбоновой кислоты общей формулы 1 заключается во взаиi! действии сое.!ннения общей формулы 2 где R, и R имеют указанные в формуле 1 значения, с производным дикарбоновой кислоты общей формулы 3

1-! al — СΠ— Х вЂ” СΠ— Наl, где Х имеет указанные в формуле 1 значения и Hal означает атом хлора или брома, при 80 †1 С в ицертном растворителе с последующим выделением целевого продукта или переводом его в кислоту, эфир или соль известными приемами.

Предлагаемые М-метиланилиды по сравнению с NH-анилидами, полученными по известному способу, отличаются .наличием метильной группы в положении 5 бензольного кольца, тогда как Н-анилиды имеют в этом положении заместителем водород.

Предлагаемые !х1-метиланимиды имеют значительно меньшую токсичность по сравнению с известными NH-анилидами и более высокую выделительную способность желчи при использовании в качестве рентгеноконтрастных препаратов.

Пример 1. 144 г гидрохлорида 3-метилам!и!о-2,4,6-трийодбензоилхлорида (т. пл.

249 251 С с разложением), полученного из

148 г З-метиламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты и 595 мл хлористого тионила при 50—

55 С, растворяют в 1,4 л кипящего хлорбензола. Для этого прибавляют раствор 34,5 г дихлор ангидрида дигликолевой кислоты в

35 мл хлорбензола. После нагревания в течение 3 час с обратным потоком сгущают ис5

З0

65 ходную смесь досуха и .перекристаллизовывают остаток из десятикратного количества тетрагидрофурана. Получают 125 г (86% от теоретического) ди - (3 - хлоркарбонил - 2,4,6трнйод-N-метиланилида) дигликолевой кисло-!

ы, т. нл. 249 — 251 " С (с разложением).

Пример 2. В раствор из 35 г 3-метиламиио-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 50 мл диоксана прибавляют при 80 С раствор из

6,5 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 20 мл диоксана. Через 30 мин гемперагуру реакции повышают до 95 С. Исходну!о =месь выдерживают при этои температуре 4 час, затем вводят в 2,5 л ледяной воды, отсасывают образовавшийся осадок, промывают его водой и сушат при 50 С. Для удаления примесей дважды выпаривают каждый раз с 150 л!л уксусного эфира. Остаток сушат при 50 С и суспендируют в 500 л!л воды. Добавлением разбавленного раствора едкого патра получают раствор динатрисвой соли, который осветляют 5 г активного угля и обесцвечнвают.

1 10".ле фильтровс! I! и5! 0,(оо Явлен иe и со, !я!!Ой кислоты производят осаждение, осадок отсасывают, промывают водой для удаления хлорида и сушат при 50 С.

Получают 21 г (54,5% от теоретического) ди-(3-карбокси-2,4,6-трийод - N - метиланилида)дигликолевой кислоты, т. пл. 260 С (с разложением) .

Пример 3. 30 г 3-метиламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты растворяют в 45 мл диоксана при 80 С. Затем закапывают раствор из 8,5 г дихлорангидрида двухосповной 3,6,9триоксаундекановой кислоты в 20 мл диоксана и выдерживают смесь 3 час при 90 — 95 С.

После охлаждения выливают в 2 л ледяной воды, перемешивают 3 час в ледяной бане и отсасывают осажденный осадок. После промывки водой и сушки при 50 С продукт реакции растворяется в водном растворе едкого патра. Раствор перемешивают 30 мин с 5 г активного угля, фильтруют, доводят добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5—

5,5, снова обрабатывают 5 г активного угля, фильтруют и осаждают добавлением концентрированной соляной кислоты при рН 1. После отсасывания осадка, промывки водой и сушки при 50 С получают 23 г (72% от теоретического) ди-3-карбокси-2,4,6-трийод-N-метиланилида двухо"новной триоксаунс!бакановой кислоты, т. пл. 167 — 171 С с разложением).

П р и i! е р 4. 99,5 г 3-метиламино-5-ацетиламинометил-2,4,6-тр!и!одбензойной кислоты суопендируют в 350 л!л диоксана. Нагревают до

80 С и прибавляют при перекрещивании в течение 10 мин раствор из 16,5 г дихлоранг.!дрида дигликолевой кислоты в 55 л!л диоксана. Затем выдерживают смесь 4 час при 95 С. После охлаждения до комнатной температуры выливают в 3 л ледяной воды, дополнительно перемешивают 30 мин, отсасывают осажденный осадок, промывают его водой и сушат при

50 С. Полученный сырой продукт (95 г) суспендируют в 350 мл этанола и растворяют

474974 добавлением 60 мл безводного диэтиламина.

После перемешивания в течение ночи отсасывают досуха, растворяют в 1 л воды, добавляют для обесцвечивания 5 г активного угля и доводят раствор после фильтрования добавлением концентрированной соляной кислоты до рН 1. После многочасового перемешивания в ледяной бане отсасывают осадок, промывают его водой и сушат при 50 С. Получают 84 г ди- (3-карбокси-5-ацетиламино-метил-2,4,6-трийод-N - метиланилида) дигликолевой кислоты, т. пл, 245 — 248 С (с разложением).

Пример 5. В раствор из 52,9 г 3-метиламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 75 лл диоксана прибавляют при 80 С в течение

10 мин раствор из 20 г дихлорангидрида тиодигли колевой кислоты в 40 лл диоксана. Затем выдерживают смесь 6 час при 100 С, охлаждают до комнатной температуры и медленно переносят при перемешивании и охлаждении в 3 л ледяной воды. Дополнительно перемешивают несколько часов при охлаждении льдом и фильтруют затем осажденный осадок.

После сушки при 50 С полученный сырой продукт (55 г) суспендируют в 500 ilR воды и растворяют добавлением полуконцентрированного раствора едкого патра при рН 11. После фильтрования через 5 г активного угля прозрачный желто-коричневый раствор посредством уксусной кислоты доводят до рН 5,5 и обесцвечивают многократной обработкой по

2 г активного угля. Бесцветный фильтрат добавлением разбавленной соляной кислоты при охлаждении льдом доводят до рН 1, осажденный осадок после многочасового перемешивания отсасывают, промывают водой и сушат при 50 С. Получают 51 г (87,5 / от теоретического) ди- (З-карбокси-2,4,6-трийод-N-метиланилида) тиодигликолевой кислоты, т. пл.

266 — 268 С (с разложением).

Пример 6. В раствор из 60 г 3-метиламино-5-N-метилацетиламипо-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 250 ял диоксана при 80 С прибавляют раствор из 18,5 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 30 л л диоксана.

Выдерживают смесь несколько часов до окончания выделения хлористого водорода при

95 — 100 С. После охлаждения до комнатной температуры смесь при перемешивании выливают в 3 л ледяной воды, осажденный осадок сушат при 50 С. Полученный сырой продукт (63 г) очищают многократной обработкой водным раствором динатриевой соли с активным углем. После осаждения соляной кислотой, отсасывания, промывки водой и сушки при

50 С получают 59 г (91 /<> от теоретического) ди — (3-карбокси-5-N-метил — N - ацетиламино2,4,6-трийод — N - метиланилида) дигликолевой кислоты, т. пл. 25 . 256 С (с разложением).

Пример 7. 13,5 г сложного метилсвого эфира З-метиламино-2,4,6 - трийодбензойной кислоты растворяют в горячем состоянии в

40 лл толуола. Затем в кипящий раствор добавляют раствор из 2,8 г дихлорангидрида

25 зо

65 дигликолевой кислоты в 10 ял толуола. Начинается быстрое выделение хлористого водорода, и через некоторое время продукт реакции начинает осаждаться. Для заверш - iiïÿ реакции смесь выдерживают еще 8 час с флегмой, затем отгоняют 20 лл толуола и оставляют на ночь при комнатной температуре.

Выкристаллизованный продукт конденсации отсасывают, промывают толуолом и сушат при 50 С. Получают 11,5 г ди-(3-метоксикарбонил-2,4,6 - трийод-N-метиланилида) дигликолевой кислоты (74 / от теоретического), т. пл.

253 — 256 С (с разложением).

Пример 8. 28,6 г З-метиламино-2,4,6трийодизофталевой кислоты растворяют в горячем состоянии в смеси из 120 ял диоксана и 120,ял толуола. Затем в кипящий раствор добавляют раствор из 5,1 г дихлорангидрида дигликолевой IcpcJIQTbl B 10 я. To: о 7а. Нагревают 6 час с флегмой, охлаждают до комнатной температуры. Отделяют осажденный продукт реакции, промывают горячим толуолом и сушат при 50 С. Полученный сырой продукт (27 г) растворяется в водном растворе как тетранатриевая соль. Раствор обесцвечивают многократной обработкой активным углем. Затем раствор медленно вливают в горячую концентрированну ю соляную кислоту, причем осаждается белый творожистый осадок. Последний отсасывают, промывают водой и сушат при 50 С. Получают 25 г (81Я от теоретического) ди- (3,5-дикарбокси-2,4,6трийод-N-метиланилида) диглпколевой кислоты, т. пл. 257 — 260 С (с разложением).

Пример 9. 120 г полученного по примеру 1 ди- (З-хлорка рбонил-2,4,6-трийод-Х-метиланилида) диглнколевой кислоты растворяют в 1,2 г диоксана при 80 С. Затем добавляют постепенно 500 ял воды и 145 л л концентрированного едкого патра. Смесь перемешивают 1 час при 90 С, добавляют 10 г активного угля, отсасывают и сгущают раствор в вакууме приблизительно до 500 ял. Потом разбавляют 1 л воды и осаждают продукт омыления при перемешивании и охлаждении в ледяной бане добавлением полуконцентрпрованной серной кислоты. После отсасывания, промывки водой и сушки при 50 С получают

105 г (90 /p от теоретического) ди- (3-карбокси-2,4,6-трийод-N-метиланилида) дигликолевой кислоты, идентичного с полученным Ilo примеру 2 продуктом.

Пример 10. 14 г полученного по примеру 1 ди- (З-хлоркарбонил-2,4,6-трийодФметиланилида) дигликолевой кислоты растворяют с максимально возможной концентрацией в кипящем диметилсульфокспде. Затем добавляют частями 100 лл метанола и нагревают прозрачный раствор 8 час на паровой бане. Потом сгущают его досуха и разбавляют остаток 100 ял содового раствора (5 вес, ",,). После многочасового перемешивания остаток отсасывают, промывают водой и сушат при 50 С. Получают 11,9 г (86 / от теоретического) ди- (З-метоксикарбонпл-2,4,6-три474974 йод-N-метиланилида)дигликолевой кислоты, идентичного с полученным по примеру 7 продуктом.

Пример 11. 26,4 г З-метиламино-2,4,6трийодбензойной кислоты растворяют в 300 мл горячего толуола и смешивают по каплям в течение 10 мин с раствором из 9,8 г дихлорангидр1ида двухосновной 4,7,10,13 - тетраоксагексадекановой-1,16-кислоты в 30 лл толуола.

Выдерживают смесь 5 час с флегмой и охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Отделенный продукт реакции суспендируют в 200 лл воды и растворяют добавлением разбавленного едкого натра. Добавляют 5 г активного угля, перемешивают

30 мин, фильтруют, доводят фильтрат добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5,5, обрабатывают снова 5 г активного угля, фильтруют и осаждают добавлением концентрированной соляной кислоты до рН 1. После многочасового перемешивания в ледяной бане осажденный осадок отсасывают, промывают водой и сушат при комнатной температуре в вакууме. Получают 27,6 г (84% от теоретического) ди - (З-карбокси-2,4,6-трийод-N-метиланилида) двухосновной 4,7,10,13-тетраоксагексадекановой-1,16-кислоты, т. пл. 95 С.

Пример 12. 8,7 г 3-метиламино-5-хлор2,4,6-трийодбензойной кислоты растворяют в

20 ял горячего диоксана и по каплям добавляют раствор из 1,75 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 5 ял диоксана. Выдерживают смесь до окончания выделения хлористого водорода с флегмой, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 20 мл едкого патра (5 вес. % ) . Сгущают в вакууме досуха, поглощают остаток водой, добавляют

2 г активного угля, фильтруют, доводят фильтрат закапыванием ледяной уксусной кислоты до рН 5, снова добавляют 2 г активного угля, фильтруют и осаждают добавлением концентрированной соляной кислоты до рН 1. После замешивания полученного сырого продукта с изопропанолом при комнатной температуре получают 7,7 г (81% от теоретического) ди- (З-карбокси-5-хлор-2,4,6-трийодN-метиланилида)дигликолевой кислоты, т. пл.

218 — 220 С (с разложением).

Пример 13. 3,13 г монопирролидида-5метиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты суспендируют в 10 мл диоксана. Нагревают смесь до 95 — 100 С и прибавляют при перемешивании раствор из 0,5 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 1,2 мл диоксана. 3атем,выдерживают смесь при 95 С 4 час.

После охлаждения до комнатной температуры разбавляют водой до 50 мл. Осажденный осадок отсасывают после затвердевания, промывают водой и сушат при 50 С. Полученный сырой продукт (2,7 г) перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,2 г (65% от теоретического) ди- (3-карбокси-5-пирролидинокарбонил-2,4,6-трийод-N — метиланилида) дигликолевой кислоты, т. пл. 270 — 271 С (c разложением).

Пример 14. 16,4 г 3-метиламино-5-N-бутиролактамил-2,4,6-трийодбензойной кислоты суспендируют в 53,6 л л диоксана. Смесь нагревают до 95 — 100 С и добавляют в течение

5 мин при перемешивании раствор из 2,75 г д ихлорангидрида дигликолевой кислоты в

5 мл диоксана, Затем выдерживают смесь

4 час при 95 С. После охлаждения до ком-. натной температуры разбавляют смесь водой до 250 мл. Осажденный осадок отсасывают после затвердевания, промывают водой и сушат при 50 С. Полученный сырой продукт (1.2,9 г) суспендлруют в 64,5 лл этанола и растворяют добавлением 29 лл концентрированного водного раствора моцометиламина.

После псремешивания в течение ночи и охлаждения льдом отсасывают осажденную соль монометнламина, растворяют ее в 120 лл воды, добавляют для обесцвечивания 0,6 г активного угля и доводят раствор после фильтрования добавлением концентрированной сс>ляной кислоты до рН 1. 1ерез некоторое время отсасывают осадок, промывают водой и сушат при 50 С. Получают 9,0 г (51% от теоретлче:,кого ди- (3-карбокси-5-Х - бутнрола ктамил - 2,4,6-трнйод-М - метиланилида)дигликолевой кислоты, т. пл. 266 — 268 С (с разложением) .

Пример 15. Получение годного к употреблению раствора.

Компоненты: ди-(3-карбокси-2,4,6-трийодМ-метиланилид)дигликолевой кислоты 425,0 г;

Х-метилглюкамнн 143,5 г; динатриевая соль этилендиамин - N,N - тетрауксусной кислоты

0,1 г; двудистиллированная вода — около

1000 лл.

Раствор соли готовят согласно указанному рецепту (рН 7,0+ -0,2), а затем наливают (10 — 20 ял) в ампулы и стерилизуют. Содер40 жание йода — 280 мг/лл.

Пример 16. Получение годного к употреблению раствора.

Компоненты: ди- (3-карбокси-5-ацетиламинометил-2,4,6-трийод - N - метил анилид) дигликолевой кислоты — 256,0 г; N-метилглюкамин — 40,0 г; гидроокись натрия — 7,8 г; динатриевая соль этилендиамин-Х,N òåòðàóêсуспой кислоты — 0,1 г; двудистиллированная вода — около 1000 мл.

Раствор соли готовят согласно указанному рецепту (рН 7,0- -0,2), а затем наливают в пузырьки по 100 ял и стерилизуют. Содержание йода — 150 лл/ял.

Пример 17. В горячий раствор 32 г 3метиламипо-5 - ацетиламинометил - 2,4,6 - трийодбензойной кислоты в 400 лл диоксана при перемешивании прибавляют по каплям раствор 8 г 3,6,9-триоксаундекандиоилхлорида в

10,ял толуола и реакционную смесь нагревают в течение 5 час на паровой бане. На следующий день маточный раствор отделяют, а остаток нагревают с ацетоном при температуре кипения. Получают 28,4 г (77% от теоретического) ди - (3-карбокси-5-ацетиламино% метил-2,4,6-трийод-N-метиланилида-3,6,9 - три474974

10 оксаундександикарбоновой кислоть.; т. п 7.

201 — 221 С (с разложением).

Для дальнейшей очистки кислоту в виде

25о(, -ного раствора аммоппйной соли хроматографируют на колонке, заполненной окисью алюминия. Основная фракция содержит 21 г (57 io от теоретического) указанного вещества с т. пл. 210 — 222 С (c разложением).

П р.и м е р 18. Аналогично примеру 19

30 г 3-метиламино-5 - ацетиламинометил-2,4,6- !О трпйодбензойной кислоты в 350 ял диаксана вводят .во взаимодействие с 6 г 3,6-диоксаоктандиоилхлорида на паровой бане. Выделив шуюся в осадок кислоту (28,6 г) растворяют в виде аммонпйной соли в 150 ял 50в р-ного 15 водного метилового спирта, два раза производят обесцвечивание углем (при рН 7 и рН 4) и затем продукт осаждают концентрированной соляной кислотой, влажный осадок вновь растворяют в виде аммонийной соли в 20

200 ял воды, обрабатывают углем и производят осаждение. Получают 25,2 г (75 " от теоретического) ди — (3-карбокси-5-ацетиламинометил-2,4,6-трийод-N - метиланилида) - 3,6диоксаоктандикарбоновой кислоты, т. пл. 25

1235 — 239 С (с разложением).

Предмет изобретения

К Х-СО= =-рупца

СОК ,1,1

В у"

5 5

На1 — СΠ— Х вЂ” СΠ— На1, где Х имеет указа!иные в формуле 1 значе4О пия и На! означает атом xëoðÿ или брома, при 80 — 150 С в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта или переводом его в кислоту, эфир или соль известными приемами.

Составитель Н. Гозалова

Текред 3. Тараненко

T. Загребельная

Корректор И. Снмкина

Редактор

Заказ 935!1357 Пзд. ¹ b21 Тираня 529 о,: ион

Ц! !!!!!П!! Государственного комитета Совета Министров ГССР

lio делам изобретений и открытий

Москва, OK-35, Раушская наб., д. 4, 5

Тии. Харьк. фил. иред, «Патснт»

Способ получения трийодпрованцых анилидов N-метилдикарбоновой кислоты общей формулы 1 где R, — атом водорода или галогена, карбоксил-, Л1-моноациламино-, Х-алкил-, Х-ациламино, N,N-диациламино-, N-ациламинометил-, причем Л означает алкпленовый радикал с 2 или 3 атомами углерода, который может быть прерван атомом кислорода, и Кз и R4, одинаковые или различные, означают атомы водорода, низшие алкильные пли оксиалкильные группы или Кз и R4 вместе с атомом азота означают гетероцпклпческ1гй радикал, который может содержать другой гетероатом;

R — галоген, окси-, низшая алкокси-, оксиалкокси- или алкокспалкоксигруппа;

X — нормальный пли разветвленный насыщенный углеводородный радикал с 2 — 14 атомами углерода, который может быть прерван одним или несколькими атомами кислорода пли серы, а также их солей, итлпчаюций ся тем, что cîåäèíñíèÿ общей формулы 2 где Ri u Rz имеют указанные в формуле 1 значения, подвергают взаимодействию с производным дикарбоновой кислоты общей формулы