Способ получения винкамина

 

О П И С А Н И Е () ) 474983

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Соыиалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 27.01.72 (21) 1745870/23-4 (32) Приоритет 29.01.71 (31) Rl-419 (33) ВНР

Опубликовано 25.06.75. Б)оллетень № 23 (51) М. Кл. С 07d 43/00

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений ч открытий (53) УДК 547.944.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 14,10.75 (72) Авторы нзоо1)стоI)ня

Иностранцы

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Дьердь Калаус и Вилмош Шимоиидес (ВНР) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ» (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИНКАМИНА

Изобретение относится к способу получения ценного физиологически активного алкалоида винкамина из 16-эпивинкамина путем эпимеризации последнего.

Известен спбсоб получения винкамина из растительного сырья путем его экстракцин, последующего хром атографического разделения и кристаллизации. Однако как природный, так и синтетический винкамин обычно бывает загрязнен значительной примесью 16эпивинкамина, что снижает выход винкамина и его качество.

Цель предлагаемого способа — увеличение выхода целевого продукта.

Сущность описываемого способа получения винкамина заключается в том, что раствор

16-эпивинкамина или смеси 16-эпивинкамина и винкамина обрабатывают алкоголятом щелочного металла или неорганической или органической солью серебра, ртути, меди, кальция, марганца, магния, кобальта, никеля, хрома, железа, платины, палладия или рутения, или окислом родия, платины, рутения, кобальта или хрома или смесью этих соединений.

Чистый 16-эпивинкамин и смесь 16-эппвинкамина и винкамина можно превратить в впнкамин с хорошим выходом, если раствор

16-эпивинкамина или смесь 16-эпивинкамина и винкамина обрабатывать одним металлом или несколькими металлами из групп IA, IB, 2

IIB, VB, VIB, VIIB или VIII Периодической системы элементов и/или одним или более соединениями указанных металлов. Обычно обработку ведут путем нагревания указанного раствора в присутствии металла или его соединения, но в некоторых случаях эпимеризация происходит уже при длительном выдержив анин указанной смеси при комнатной температуре. Этот способ можно также ис10 пользовать для эпимеризации рацемического и оптически активного Iб-эпивинкамина.

В соответствии с данным изобретением смесь 16-эпивинкамина и винкамина (полученную извлечением из %пса гп1пог или обра15 зовавшуюся в процессе синтеза винкамина) или чистый 16-эпивинкамин растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно в ксилоле (лучшим является раствор, содержащий 1% исходного вещества), и к получен2о ному раствору добавляют один или несколько указанных металлов илн одно пли несколько соединений указанных металлов. Реакционную смесь нагревают в течение соответствующего периода времени, например в течение

25 нескольких часов.

Растворители выбирают из ряда органических растворителей, способных растворит, 16-эпивинкамин, например алифатические, ароматические и хлорированные углеводоро30 ды, а именно хлороформ, четыреххлористый

474983

30

65 углерод, декалин, бензол, толуол и ксилол, или спирты; метанол, этанол, изопропанол и и-бутанол или другие инертные растворитсли, например ацстонитрил, диметилформамид и т. д.

Эппмеризацию ведут предпочтительно при точке «ипсния растворителя. Перечисленные металлы ил ли соединения этих металлов

xIo»c»o применять сами IIo ссбе в со IcaaIII»I с носителем.

После нескольких часов нагревания растворитель отгоняют и сухой остаток перскристаллизовывают из соответствующего растворителя или их ciaoññé или очищают с помощью адсорбента, используемого в хроматографии (Чег1 Р, окись алюминия).

Если в качестве эпимеризующего рсагепта применяют алкоголят щелочного металла, например мстплат или этилат натрия, калия илп лития, то в «ачсстве растворителя используют какой-нибудь спирт, например метанол, этанол, изопропанол или я-бутанол.

Реакцию проводят при нагревании реакционной смеси предпочтительно с обратным холодильником B течение одного или несколь«их часов.

Пример 1. 200 мг (+-)-эпивин«амина растворяют в 20 мл ксилола. К раствору добавляют 0,75 г карбоната серебра, осажденного на 1,5 r целита, и реакционную смесь кипятят в течение приблизительно 3 — 4 час. KOIIверсию контролируют при помощи хроматографии в тонком слое. Катализатор отфильтровывают, промывают горячим ксилолом.

Ксилоловыс растворы соединяют и выпаривают при пониженном давлении до приблизительно 20 /о от первоначального обьема, Эту последнюю операцию ведут в атмосфере азота. Остаток оставляют стоять. На следующий день отделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат. Получают 170 мг (85 /о) (+-) -винкамина, т. пл. 227 — 228 С.

Вычислено, /о. С 71,15; Н 7,39; 7,90

С 1Н ;О Х (мол. вес 354,44)

Найдено, о/о1 С 70,95; Н 7,41; IV 7,89

Пример 2. 200 мг (1-)-эпивинкамина растворяют в 20 мл тстрагидронафталина. К этому раствору добавляют 0,5 r ацетата серебра и получающуюся суспензию энергично перемешивают при 130 С в течение 5 час. Лцетат серебра удаляют фильтрацией, а растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Эту последнюю операцию выполняют в атмосфере азота. Остаток перекристаллизовывают из ксилола. Получают 150 мг (75 /о) (+-)винкамина, т. пл. 226 — 228 С.

Пример 3. 20 мг (+)-эпивинкамина растворяют в 2 мл ксилола. К данному раствору добавляют 50 мг смеси окись родня, окись платины, Реакционную смесь кипятят в течении 8 час при энергичном перемешивании.

Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в смеси метанол хлористый метилен (1:200) .

Этот раствор обрабатывают в хроматографической Ko;IQH«c, заполненной окисью алюминия марки Мей P. Вещество, име1о1цсс более в ы с о «ос 3 I I 3 I E H I I c А i, B I>1 м ы в а ю т . П ол, ч 11 Iо т

5 мг (25 "/о) (+-)-вин«амина, т. »,. 1. 225 — 228"C.

II р и м с р 4. 150 мг (+-)-э»ивин«амина и

50 мг (+)-винкамина растворяют в 20 мл

«силола. К указанному раствору добавляют

0,75 г карбоната серебра, осажденного на

1,5 г целита, и реакцион11у1о смесь нагревают с обратным холодильником в течение прибл11знтсльно 3 — 4 час. Конверсию проверяют по хроматографии в тонком слое. Катализатор отфильтровыва1от, промывают горячим кс»10лом, «силоловыс растворы объединяют и выпаривают при пониженном давлении приблизительно до обьема, составляющего 20 /О от его первоначального объема. Эту последнюю операцию проводят в атмосфере азота. Остаточный концентрат оставляют стоять на день.

На следующий день выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат. Получают 177 мг (+-)-винкамина,т. пл. 227 — 228 С

Пример 5. Повторяют процесс, описанный в примере 1, но в качестве исходного вещества используют оптически активный (+)-16эпивинкамин. Получают 170 мг (85 ) (+)винкамина, т. пл. 227 — 228 С; (к) 41 (С=1, пиридин).

Вычислено, /о.. С 71,15; Н 7,39; Х 7,90

CgIHgi;iV12О (мол. вес. 354,44)

Найдено, : С 70,95; H 7,41; V 7,89

Пример 6. 200 мг эпивинкамина растворяют в 20 мл изопропанола. К раствору добавляют 200 мг ацетата ртути и смесь нагревают с обратным холодильником в течение

20 мин. Конверсия исходного вещества в в инкамин — реакция количественная (как показано хроматографией). Кристаллический продукт отделяют. Выход 198 мг (99,08 о) хроматографически чистого винкамина.

Пр и м е р 7. 200 мг растворяют в 20 мл ацетонитрила. К раствору добавляют 200 мг ацетата ртути (1) и смесь нагревают с ооратным холодильником в течение 1 часа. Выход — 190 мг (95%) хром атографичсс«и чистого винкамина.

Пример 8. Процесс проводят аналогично примеру 7, но вместо ацетонитрила используют 20 мл диметилформамида. Выход 100 мг (50%) чистого винкамина.

Пр и мер 9. 300 мг эпи винкамина и 60 мг ацетата ртути (1) в 20 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течен ие 1 часа.

После охлаждения кристаллический продукт отделяют. Выход — 240 мг (80 /О ) чистого винкам ина.

Пример 10. Процесс проводят аналогич11о примеру 9, »о вместо ацетата ртути (1) в качестве реагентов эпимеризации используют следующие соединения: хлористый палладий, ацетат меди, хлористую медь, окись рутения, хлористое железо, ацетат марганца, окись кобальта, сульфат никеля, окись хрома

474983

Предмет изобретения

Составитель В. Пастухова

Техред 3, Тараненко

1;орректор Н. Аук

Редактор Т. Загребельная

Заказ 2329(16 Изд. К - 825 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4,5

Типография, пр. Сапхнова, 2 или нитрат серебра. Выход в пределах 30 — 90 мг (10 — 90в/о) чистого винкамнна.

П р и мер 11, Процесс проводят аналоп!чно примеру 9, но вместо ацетата меди (I) в качестве реагента эпимеризации используют

80 мг пе рхлората магния. Выход — 60 мг (20 /О) чистого винках!ина.

Пример 12. Процесс проводят аналог!и!но примеру 9, но вместо ацетата ртути (1) в качестве эпимеризующего вещества берут 80 мг хлористого кальция. Выход — 45 мг (15%) чистого в!инкамина.

Пример 13. 200 мг эпивинкамина растворяют в 20 мл метанола. В указаннь и раствор добавляют 50 мг метилата натрия и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения кристаллический продукт отделяют. Выход — 195 мг (97,4 /о) хроматографическн чистого винка мипа.

П р» м е р 14. Процесс проводят аналогично примеру 13, но вместо эпивинкамина в качестве исходного продукта используют То же количество смеси эпивинка мин/винкамин.

Выход — 178 мг (98,5 /О) хроматографически чистого винкамина.

Пример 15. Процесс проводят аналогично примеру 13, но вместо метилата натрия в качестве реагента эпимеризации используют эквивалентное количество мегилата калия. Выход — 198 мг (99,0 /в) чистого винкамина.

Пример 16. Процесс проводят аналогично примеру 13, но вместо метилата натрия в качестве эпимеризационного вещества используют эквивалентное количество метилата лнтия. Выход — 191 мг (95.5%) чистого винкамина.

Пример 17. Процесс проводят аналогично примеру 13, но вместо метанола используют

5 то же количество изопропанола для того, чтобы растворить исходный эппвинкамин, и вместо метилата натрия в качестве эппмерпзующего вещества применяют,нзопропилат натрия. Выход — 198 мг (99,0 o) чистого винка10 мина.

Пример 18. Процесс проводят анало! 01!но примеру 13, но вместо мстилата натрия в качестве эпимеризующего вещества используют 60 мг ацетата натрия, Выход — 190 мг

15 (9о,0%) чистого винкамина.

1. Спосоо получения винкамина отлича20 ю щи и с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, раствор 6-эпивинкамииа или смеси 16-эпивинкамииа и виикамина обрабатыва!от алкоголятом щелочного металла и.!и неорганической или органической

25 солью серебра, ртути, меди, кальция, марганца, магния, кобальта, никеля, хрома, железа, платины, палладия илп рутения, или окислом родня, платины, рутения, кобальта или хрома, или смесью этих соединений.

30 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 16-эпивннкамнн используют в рацемической нлн оптически активной форме.

3. Способ по п. 1, о т л и ч à Io шийся тем, что в качестве растворителя используют аро35 матический углеводород, например ксилол.