Способ получения бифенилилбутеновых кислот или их производных

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (и) 482039 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено15.08.73 (21) 1958291/23-4 (1) М. Кл. С07с63/60

С 07 с 69/76

С 07 с 103/02 (23) Приоритет17.08,72 (M )P 2240441.7

Гааудератвеиный комитет

Савата Мииистрав СССР аа делам иэааретеиий и аткрытий (33) ФРГ

Опубликовано 25.08.75 Бюллетень № 31 (5З) УДК 661.73;66. .095. 115.07(088.8) Дата опубликования описания 19.11.75

Инос транцы

Вольфхард Энгель, Гельмут Тойфель, Эрнст 3eerep, Иозеф Никл и йонтер Энгельхардт (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"5-Р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИФЕНИЛИЛБУТЕНОВЫХ КИСЛОТ.

-ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ где А- группа

Сн и — — С вЂ” Сн—

7 т

СН

М, 2, р

20, a которой R и Й могут быть одинаковы или различны и означают водород, карбоксиметильный, низший ал( кильный или фенильный радикал, незамешенный или замешенный окси- или метил2á ной группой, A-СОВ

Изобретение относится к способу полу-) чения новых замешенных бутеновых кислот и их производных, которые могут применяться в качестве биологически активных веществ. 5

Известен общий способ получения Ст, Pти/или P, g -непредельных кислот и их, производных дегидратацией Р -оксикислот

° или их производных в присутствии водоотнимаюших средств, например серной кисло- то .ты, бисульфата калия, уксусного и фосфор: ного ангидрида, с последующим выделением целевого продукта известными способами.

На основе известного способа получения Q . О, ф - и/или ф, f -непредельных кис лот предлагается получать новые соединения — бифенилипбутеновые кислоты или их производные обшей формулы или соли с неорганическими или орга-ническими основанияМн в случае, если

 — оксигруппа, 1 — фтор или хлор;

 — оксигруппа, алкбксигруппа или группа которые обладают более высокой биологической активностью, чем известные соединения того же назначения, например фе-. нилбутазон.

Способ заключается в том, что р -оксикислоты или их производные общей формулы

30 эту смесь можно разделить на отдель-. ные компоненты хроматографически или фракционной кристаллизацией.

В качестве органических оснований для получения солей кислот общей формулы используют, в частности, диэтаноламин, морфолин, циклогексиламин и пипвразин.

При получении соединения общей фор мулы, в которой  — радикал

В

Н вЂ” Ж .

БЗ сложный эфир общей формулы 1, в которой  — алкоксигруппа, подвергают вза- j 60 где R 1 и B имеют указанные значе15 ния, дегидратируют с помощью водоотнимаюшегося средства в среде инертного растворителя, несмешивающегося с водой, при нагревании не выше температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта и/или переводом его в кислоту, соль, амид или сложный эфир известными способами °

В качестве водоотщепляющего средства целесообразно применять соли пиридина или алкилпиридинов с галогеноводородными кислотами, бисульфат калия, соли металлов, такие как хлорид цинка, а также кислоты, например 11,-толуолсульфокислоту, фосфорную, серную кислоту, или, если В означает алкоксигруппу, то преимущественно галоидангидриды неорганических кислот, например хлорокись фосфора. В качестве инертного растворителя применяют преимущественно бензол, толуол или ксилол.

Следует указать, что при получении смеси соединений общей формулы, в которой А означает группу

С113

-4 =СНи СН2

-P--СН2-, имодействию с первичным или BTopB÷íüïì амином. Взаимодействие проводят в инерч -. ном раствопителе, предпочтительно в спирте, при повышенных температуре и давле« нии. Амиды кислот общей формулы Х можно получать также из соединений этой формулы, в которой  — атом галогена, т. е. из галогенангидрида кислоты, и соответствующего амина формулы Н- Я" Rl, "н

3

Пример 1. 3-(2 -фтор 4-бифенилил)-2-бутеновая кислота. 4,5 r (0,015 моля) этилового эфира 3-(2-фтор-4-бифенилил)-3-окси-масляной кислоты (т, пл. !

71-73оС) растворяют в 75 мл бензола и вместе с 3,5 r (0,0225 моля) хлорркиси фосфора в течение 10 мйн нагревают с обратным холодильником. Затем растворитель упаривают в вакууме, к остатку добавляют ледяную воду, экстрагирую ют простым эфиром и отгоняют растворитель. Кристаллический остаток перекристал лизовывают из петролейного эфира.

Полученный этиловый эфир 3-(2 -фтор-4-бифенилил)-2-бутеновой кислоты (согласно ЯМР-спектру представляет собой транс-форму) имеет т. пл. 53оС. Выход продукта 4,1 г (96% от теории). ! . / Раствор 4, 1 r этилового эфира 3-(2-фторбифенилил)-2-бутеновой кислоты s 50 мл метанола с 10 мл, 30%-ного едкого кали нагревают с обратйым холодильником в течение 2 час. Отгоняют метанол, добавляют

200 мл воды и подкисляют 15%-ной солянсЧ кислотой. Образовавшийся осадок экстрагируют простым эфиром. После сушки над сульфатом натрия упаривают простой эфир я остаток перекристаллизовывают из уксус. ного эфира.

Получают 2,8 r (76% от теории) 3-(2 -фтор-4-бифенилцл)-2-бутеновой кислоl ты с т. пл. 177-178оС.

Осажденная в ацетоне соль циклогексиламина имеет т. пл. 194-195оС.

Пример 2. 3-(2 -фтор-4-бифени4 лил)-2-бутеновая кислота. 15 r (0,0547 моля) 3-(2 -фтор-4-бифенилил)-3-окси-масI ляной кислоты (т.пл. 108-110оС) в 150 м. толуола с 1 r г1, -толуолсульфокислоты при перемешивании нагревают с обратным холодильником и водоотделителем в течение часа. После охлаждения добавляйт 100 мл уксусного эфира, промывают органический раствор водой и упаривают растворитель.

Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира, Получают 8 г 3-(2 -фтор-4-бифенилил)-!

-2-бутеновой кислоты с т. пл. 177-178оС.

А — группа -Ч=СН НЗ и/или

СН2

И СН2

В- оксигруппа, алкоксигруппа или группа - ф 4, в которой R2 и 3*

NRg могут быть одинаковы или различны и означают водород, карбоксиметильный низший алкильный или фенильный радикал, незамещенный или замещенный окси- или метильной группой,. отличающийся тем,чтосоединение обшей формулы

СЯ

С-СЯ -СОВ, 2В

0Я (»j где R и В имеют указанные значения, дегидратируют с помощью. водоотнимащ шего средства в среде инертного растворителя, несмешиваюшегося с водой, при нагревании не выше температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением це.левого продукта и/или переводом его в кислоту, соль, амид или сложный эфир известнь ми приемами.

П е редмет изобретения

1. Способ получения бифенилилбутеновых кислот или их производных общей формулы

Пример 3, 3-(2 -хлор-4-бифенилил)-2-0утеновая кислота. 96 г (0,3 моля) сырого этилового эфира 3-(2 -хлор-4-бифенилил)-3-окси-масляной кислоты в 500мл, 1 бензола с 67 г (0,44 моля) фосфорокситрихлорида нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин, отгоняют раствориталь, к остатку добавляют воду и отделившееся масло экстрагируют простым эфиром.

Эфирный раствор промывают водой и 59 -ным 10 раствором бикарбоната натрия до нейтраль.ной среды, высушивают, фильтруют над активированным углем, отгоняют растворитель.

Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают71,5г {79,5% от 15 теории) этилового эфира 3-(2 -хлор-4-бифенилил)-2-бутеновой кислоты с т. пл. 77о

-80 С. Омылением сложного эфира 30Р/-ным спщ)товым раствором гидроокиси натрия

; получают 3-(2 -хлор-4-бифенилил)-2-бутеновой кислоты с т. пл. 168-169оС (из этанола).

Пример 4. Амид-3-(2 -фтор-4-бифенилил)-2-бутеновой кислоты. К суспензии 19,2 r (0,075 моля) транс-3I

-(2 -фтор-4-бифенилил) -2-бутеновой кислоты (т. пл. 177оС) в 200 мл абсолют-. ного бензола добавляют 13,3 г {0,1125 моля) тионилхлорида, нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, за30 тем отгоняют растворитель и избыточный тионилхлорид, оставшийся кристаллический хлорид кислоты растворяют в 200 мл абсолютногоо 1, 2-диметокс иэтана. К этому раствору при перемешивании и охлаждении

35 добавляют по каплям 200 мл насыщенного аммиачным газом 1,2-диметоксиэтана.

По окончании добавления продолжают размешивать при комнатной температуре в

40 течение часа, затем реакционную смесь вводят приблизительно в 1 л ледяной воды и отфильтровывают выделившийся осадок.

Получают бесцветный амид 3-(2 -фторI

-4-бифенилил)-2-бутеновой кислоты с т. пл. 1 68- 1. 70оС { из ацетона/уксусного эфира). Выход продукта 9,5 г (49,7% от, теории). или солей с неорганическими или орга: ническими основаниями в случае, если

B - оксигруппа, где R4 — атом галогена, 2.Способпоп. 1, отличаюшийс я тем, что в качестве водоотнимаюшего средства используют кислоты, например толуолсульфокислоту или галоидангидриды неорганических кислот, например хлорокись фосфора или хлористый тионил.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что при получении смеси соединений общей формулы I в которой А означает -C.. =СН вЂ” и -С-СН21 Ji

СН -Н 2 выделение соответствующего изомера ведут

Я вЂ” ЩД (f I фраклионной криоталлиеалией или кроматогра..

60 фически.