Способ получения замещенных гуанидинофенилмочевины

 

ОПИСАНИЕ

И306РЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕН1У

" 484685

Союз Советских

Социалистических

Республик

L(б1) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 06.01.72 (21 j 1737801/23-4 (51) 41. Кл. С 07с 129, 12 (23) Приоритет— (32) 07.01.71 (31) 777/71

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений н открытий (ЗЗ) Великобритания

Опубликовано 15.09.75. Бюллетень ¹ 34 (53) УДК 547.498.07 (088.8) Дата опубликования описания 03.06.76

Иностранец

Дуглас Линтин Своллоу (Великобритания)

Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз, Лимитед» (Великобритания) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ЗАМЕЩЕННЫХ ГУАНИДИНОФЕНИЛМОЧЕВИНЫ х, вне

К, и .,-1 NH — C — ХН и х /

1

Изобретение относится к способу получения новых производных гуанидинофенилмочевины, обладающих биологически активными свойствами.

Известен способ производных фенилмочевины общий формулы I где Ri — водород, алкил, алкенил;

Rg — алкил или алкенил;

Х1 и Хе — дифторхлорметилмеркаптогруппа, хлор или водород, взаимодействием соответствующих аминов и изоцианатов.

Однако синтез .новых соединений, обладающих новыми или несколько улучшенными свойствами привлекает в настоящее время вн им ание р азличных исследователей.

По предлагаемому способу по аналогии получают новые производные гуанидинофенилмочевины формулы II

NНСОХНВ

Н 1ЧН- C - Nj-jIl

2 где R — этил, изопроппл, изобутил, изопентил, фенил, хлорфенил, толил;

К вЂ” алкил C3 — CiQ, фенил, хлорфенил, бромфенил, нптрофенил, этоксифе5 нил, толил, причем а) при R - — этил и R -— бромфепил группа — ХH — CO —.х11Я находится в лета-положении; б) при R — хлорфенил и R алкил

10 C3 — Снь группа — хН вЂ” СΠ— XHR находится в лета-положении; в) прп R — изопропил, изобутил, изопентил, фенил и Я- — хлорфенпл, бромфенил, нитрофенил, этоксифенил, толил, группа

j5 XH — СΠ— iXHR находится в .чета- илп параположе нии; г) при R — толил, хлорфенил и R — фенил, о-хлорфенил группа — ХН вЂ” СΠ— Х1НК вЂ” находится в пара-положешш, которые в виде

20 хлористоводородных солей обладают новыми свой ствами. Соединения формулы II IlO предлагаемому способу получают взаимодействием амина общей формулы III где R имеет указанные значения, с изоцнанаЗ0 том общей формулы I i

484685

3

R ÌÑO, где R имеет указанные значения, с последующим получением соли с кислотой и выделяют целевые продукты известными приемами.

Пригодным типом R, когда он является хлорфенильным радикалом, может быть, например 4-хлорфенильный радикал. Пригодным типом R, когда он является хлорфенильным радикалом, может быть, например 2-, 3нлн 4-хлорфенпльные рaättêàëû.

В том случае, когда R представляет собой бромфенильный, нит рофенильный, этоксифенильный нли толильный радикал, R может быть, паприхгер 4-бромфенил, 4-нитрофенил, 4-этоксифенил или 4-толлильным радикалом.

Когда R представляет, собой алкил С вЂ”

Спь то могут применять: a) радикалы, преимуществен но содержащие 4 — 8 атомов углерода, то есть н-бутил, изобутил или н-октильный радикал.

Однако предпочитают группу соединений, которые получают по предлагаемому способу и которые содержат R, представляющий собой изобутильный радикал, à R хло рфен ильный, бромфенильный, нитрофенильный, этоксифенильный или толильный радикалы, и в которых пруппа — ХН вЂ” СΠ— NHR наход ится в лгета-положении.

Предлагаемым способом были получены:

1- (3-этиленгуанидино) -3- (3-и - бромфенилуреидо) бепзол.

1-(3-изопропилгуанидино)-3-(3 - n-xлорфеннлуреидо) бензол.

1-(3-изобутилгуанидино)-3 - (3 - и - хлорфепилуреидо) бензол.

1- (3-изобутилгуапидино) -3- (3 - лг - хлорфеннлуреи до) бензол.

1-(3-изобутилгуанидино)-3-(3- о - хло рфепилуреидо) бензол.

1- (3-изобутилгуаниди но) -3- (3 - и - бромфенилуреидо) бензол.

1- (3-изобутилгуанидино) -3- (3 - и - нитрофепилуреидо) бензол.

1 - (3-изобутилгу анидино) -3- (3-и - толилиуреидо) бензол.

1- (3-изобутилгуанидино) -3- (3-и - этоксифенилуреидо) бензол.

1- (3-фенилгуаниди но) -3- (3 - n — хлорфен илуреидо)бензол.

1-(3-и-хлорфенилгуанидино)-3-(3-н - бутилуреидо) бензол.

1-(3-и-хлорфенилгуанидино)-3 - (3 - изобутилуреидо) бензол.

1-(3-и-хлорфенилгуани дино)-3-(3-н - октнлуреидо) бензол.

1-(3-изопропилгуанидино)-4-(3- n - хло рфепилуреидо) бензол.

1-(3-изобутилгуанидино)-4 - (3 - n - хлорфенилуреи до) бензол.

1-(3-изопептилгуан идино)-4-(3 - n - хлорфенилуреидо) бензол и 1-(3-изобутилгуаггидвно)-4-(3-и-толилуреидо) бензол.

Если нужно получить соль, то продукт реакции подвергают взаимодействию с кислотой, 5

4 содержащей совместимый с фармацевтической точки зрения анион.

Процесс получения соединений формулы II ведут преимущественно в инертном растворителе или разба вителе, например в пиридине, и при 25 — 100 С.

Пр имер 1. Навеоку 0,7 г изобутилизацианата добавляют к раствору 2 г 1-(n-хлорфенил)-3- (лг - а нилино) гуаниди нодигидрохлорнда в пи ридине при комнатной температуре и перемешивают в течение 48 ч. Затем добавляют 0,7 г изобутилизоцианата и полученную смесь выдерживают при 50 С в течение 9 дней.

Пиридин выпаривают в небольшом вакууме, а остаток растворяют в 30 мл метанола;,раствор кипятят с акпиви ро ванным углем, фильтруют и упар и вают досуха. Твердый остаток растворяют в метанол-соляной кислоте и подщелачивают раствор 107О-ной гидроокисью натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и превращают в гидрохлорид при помощи растворения твердого остатка в небольшо м количестве этанола; добавляют эфирный раствор соляной кислоты, а осаждающ ийся твердый осадок промывают избытком сухого эф ира, Этот осадок промывают небольшим количеством изопропилового спирта и получают 1- (3-и-хлорфенилгуа ниди но) -3- (3-изобутилуреидо) -бензолгидрохлорид с т. пл.

207 †2 С.

Пример 2. К рас пвору 19,6 г 1-изобутнл- 3 - лг - анилиногуанидинодигидрохлорида в

100 мл пиридина прибавляют по каплям раствор 11,5 r n- хлорфенилизоцианата в 25 мл пиридина при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 16 ч и отго няют пиридин в .невысоком вакууме. Смолистый остаток встряхивают со смесью 100 мл эфира и 10 мл

1 /о-ного водного раствора гидроокиси натрия для удаления соля ноки слого пири дина, после чего кристаллизуют продукт. Твердый остаток отфильтровывают, промывают водой, эфиром и сушат. После перекристаллизации из смеси этанол/ петролейный эфир с т. кип. 40 — 60 С получают 1- (3-изобутилгуанидино) - 3 — (3 - п-хлорфенилхгочевино) бензол с т. пл. 215—

216 С.

Аналогично с применением соответствующих а>нилнногуан идинов и подходящих изоцианатов получают приведенные в табл. 1, соединения, 3H — CO NHR HCl

R NH — С вЂ” NH

П

Пример 3. Способ, описанный в примере 2, повторяют, но используют соответствующий замещенный фениланилиногуаниди н и изоцианат вместо изобутилизоцианта. При этом получают соединения, приведенные в табл. 2.

Пример 4. Повторяют способ, описанный в примере 2, используя соответствующий ани484685

N H — CÎ NHR НС1

К I 1-11 — С вЂ” ХЕ-

1! к1 1-1

Таблица 1

Растворитель для кристаллизации

R2

Изопропи t

227 †2

Л! яц п и п и

Таблица 2

О

ы л

О О

Ю

ct! О

Растворитель для перекристаллизацип

Rl п-Хлорфенил и-Бутил

199 †2

180 †1 н-Бутил о-Хлорфен!гл

Фенил

1. Й вЂ” ),:1

2361 2238

210 †2 и-Хлорфеш1л 1! !

Таблица 3

Iэастворитсль для кристаллизации

231--234

218

ll-Бромфешгл ан-Хлорфенил

Этил

Изоб тил

202

216 — 218 о-Хлорфепил и-Бромфенил

Изобутил

Изобттил 39 - 2 4 1

И з об 1 ил и-Нитрофенил и-Этоксифенил

166 — 16, Изобутил линогуанидин вместо 1-изобутил-З-,и-анилиногуа1н!ид!ина и изоцианат вместо и-хлорфенилизоциа!ната, и получают соединения, приведенные в табл. 3, Пример 5. Навеску 33,2 г 1-(3-Изобутилгуанидино) -3- (3-и - хлорфенилмочевицо) - бен60 зоилгпдрохлорида суспендиру1от в этилацетате и энергично смешивают с раствором 4 г каустической соды в 200 г дистиллированной воды при комнатной температуре до тех пор, пока не наступит растворение твердого вещест65 ва. Органическую фазу тщательно отделяют и

Изопропил

Изопропил

Изопропил

Изобутил

Изопентил

Изобутил и-Хлор!1 енил и-Хлорфенил и-Толил

Фенил и-Толил 1 п-Хлор фенил ) п-Хлор фенил п-Хлор фенил и-Хлорфенил и-Толил

Метанол/этплацетат

Этанол

Этанол

Этанол

Этанол

Этанол

Метанол/вода

Эта пол/петролейный эфир

Этанол/петролейный эфир

Эта нол !петролейный эфир

Этанол петролейныи эфир

Этано.l

Метанол

Метанол Этилацетат

Метанол

Метанол/Этнл«цетат

Метанол/Этилацетат

Этанол, 40 — 60 вес. о!в петролейньш эфир

197 — 198

224 †2

193 †!94

175 †1

190 †1

223 †2

484685

Предмет изобретения

I IiI H — C0- Qg 2

Я-КН вЂ” C — ХИ—

II

ЫН

11 NH — 0 — IiIH б

8Н

Составитель Л. Епишина

Техред T. Миронова

1;оррсктор М. Лейзерман

Редактор Л. Емельянова

Заказ 704 Изд. № 1823 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

7 перемешивают с раствором 11,8 г глюконолактона,в 250 мл дистиллированной воды в течение 16 ч. Водну!о фазу отделяют и вымораживают, получая 1- (3-изобутилгуа н1идино--3- (3-ихлорфенилмочевино) бензолглюконат, который после кристаллизации нз небольшого объема абсолютного этанола имеет т. пл. 144 — 146 С.

Способ получения замещенных гуа|нидинофенилмочевины общей формулы 1 где R — этил, изопропил, изобутил, изопентил, фенил, хлорфенил, толил;

R — алкил, Сз — С!о фенил, хлорфен ил, бромфен!ил, нитрофенил, этоксифенил, толил, причем а) при R — этил и Рв — бро мфенил, группа — NH — СΠ— NHR2 находится в мета-;положении;

8 б) прн R — хлорфенил и 1 2 — алкил

Сз — С ць группа — NH — СΠ— NH R — находится в,нета-положении; в) при R — изопропил, изобутил, изоиентил, фенил и R — хлорфенил, оромфенил, нитрофенил, этоксифен ил, толил, группа—

ХН вЂ” СΠ— NHR2 находится в мета- или параноложении; г) при R — толил, хлорфенил и R — фенил, о-хлорфвнил, группа — МН вЂ” СΠ— NHR— находится в пара-положении, отличающийся тем, что амитон общей формулы III

20 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианатамп формулы ГЧ

Р%СО, где R имеет указанные значения, с последующ им выделением целевого продукта или прев25 ращением его в соль известными приемами.