Способ получения производных 2,3-дигидро-1н-1,4- бензодиазепина

 

ОПИСАНИЕ

Сою Советсиих

Социалистииесмнх

Республик (11) 489331

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К AATEHTV (61) Дополнительный к патенгу (22) Заявлено 03,06.69(21) 1336089/23-4 (23) Приоритет — (?") 28.02.69 (31) 38902/1968 (33) Я пония (43) т1убликовано25 10,75. Бюллетень _#_ 3С (45) Дата опубликования описания 27.02.76 (51) М. Кл.СО7 d 53/06

Государственный ноинтет

Соввтв Мнннстроа СССР пс далаи нзобрвтаннй н отнрытнн (53) УЛК 547 Р92 0-, (088.8) Иностранцы

Хисао Ямамото, Сигео Инаба, Тадаси Окамото, Тосиюки Хирохаси, Кикуо Иси уми, Митихиро Ямамото, Исаму Маруяма

Каэуо Мори, llyecv Кобаяси, и Такахиро Изуми,(Япония) Иностранная фирма

Сумитомо Кемикал Компани (Япония) (723 Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗЭОДНЫХ 2,3-ДИ! !!ДГС>-1 Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНА

Изобретение относится к новому способу получения производных 2,3-дигидро1!(-1,4-беиэодиаэепина, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

В органической химии известен способ получения 2,3-днгидро-l Н-1,4»бенэопиазепннов, в частности 5-фенил-7-хлор-2,3° пигипро-1! !-1,4-бензочиазепнна, путем циклизации соответствук шего 2-глициламидобензофенонового производного с последу-. .им восстановлением образовавшегося црьиэвоаного 2,3-аигидро-1 H-1,4-бензодиазепиц-2-она.

Такпй способ характеризуется тем, что

-C- H — связь в 4, 5 положениях соединения 5-феиил-7-хлор-2,3-аигип1ю-l Н-1,4-бензодиазепин-2-она легко восстанавливается восстанавливаюшим агентом (гнарипом лития-алюминия), поэ1ому трудно подобрать такие условия реакции, при которых указанным вс>сстанавливаюшим агентом могла бы восстанавливаться только карбонильная группа. Следовательно, способ по лучения бензодиазепинового производного путем восстановления бенэоднаэепин-2-она гидридом лития-алюминия довольно трудно осуществлять в больших масштабах в произ водственных условиях. Особенно трудно от,делять тетрагидросоединения, . вляющиеся

;побочными продуктами реакции, и непрореагттровавший бе:i зодиазепин-2-она.

Выход целевого продукта, например 5-фенил-7-хлор-2, 3-ди гидро-1 Н-1,4-бенэодиаэепина, составляет 2,5Ъ, если считать на а -хлоранилин, из когорого получают

1а путем ряда превра!пений промежуточный продукт — 5-фенил-7-хлор-2,3-дигиаро-l Н«3., 4-бенэопиазепия-2-он.

Предлагаемый способ легко управляем, 2О выход прспукта 14%, считая íà тт -хлоранилин, из которого получают путем ряда преврашений исходный продукт.

Для упрошения процесса и;.овышеиии выхоаа целевого продукта предложен новый

2б сг,.особ получения производных 2,3-дигил480331 тем, что со00 C)H ) Сн, o=C»ln, И

Н ро-1 Н-1,4-бенэод»»язеп ина обшей формулы 1 где Нв» атом гялогека, или их солей, отличак>щи йс я единение обшей формулы 2 где HA - атом галогенв, подвергают гидролиэу основным агентом в среде растворителя.

Целевой продукт выделяют известным приемом s свободном виде или в виде его соли.

Имидаэолиэинобенэсфеноновое производное обшей формулы 2 может быть получено путем взаимодействия пипераэинобенэофенонового производного обш и формулы 3 где Ha4 - атом галогена, с кислотой в среде растворителя.

В качестве основного гидролиэуюшего агента могут использоваться, например, гидраты окиси натрия, калия, лития, бария, кальция, аммония, углекислый нятрий, углекислый калий.

В качестве растворителя желательно испольэовать воду, ацетон, метанол, этанол, а атрагядрофураи.

Реакция протекает лри повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения растворителя.

Производные бенэодивзейина обшей формулы .1 превращают в соответствующие им соли посредством обработки минервльной кислотой. такой как хлористоводороднвя, серная, азотная или фосфорная, или же органической, например м» леиновой, фумвровой, янтарной, муравьиной уксусной или же .винной.

Получают следующие производные бензодиаэепяна: 5-фенил-2,3-дигидро-lH%,4-бензодиазепи», 5-фенял-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодивэепин, 5-фенилр) В (или 6)-хлор-2,3-дигидро-1Я -1.4-бензоЬиаэепин, 5-фенил-7-бром-2.3-дигндро=1 Н-1,4-бензодиаэепин или соответствующие им соли, образованные хлористоводородной, бромистоводородной, фосфорной, яч1Ü тарной, фумвровой, маленковой кислотами.

Пример . 5-фенил-7-хлор-2, 3-дигидро-1 H-1,4- бензодияэепин.

К раствору 2 г гидрятя окиси нвтрия

1 в 5 мл воды н 50 мл этянолв д»>.>явля20 ют 3,3 г 2-(2"-оксоимМдязол»»зина)-5° жлор-бенэофенонв, Реакционную смесь цягревяк>т с обрятным холодильником 1 0 »Ac, затем добавляют 50 мл воды и смесь дополнитель>..> нагревают с обратным холоди ьником 17 час, рвстворитель удяляот при повышеннол» давлении. Остаток промывают горячей водой и получают 2 r твердого желтого вещества, которое перекриствллизо выввют иэ этвнолв. Получают 1,9 r 5фенил-7-хлор-2 3-дигидро-lH-1,4-бензодиазепина; т.пл. 173 С; выход 67,5 ;.

Подобным обрезом, применяя описанную методику, но заменяя 2-(2"-оксоимидяэолизино) -5-хларбензофе ион, используемый в примере 1 в качестве исходного материала, на 2-(2"«оксо>»л»идазолизино)-5-бромбензофенон, получают 5-фенил-7° брол»-2,3-дигипро-lH-1,4-бензодиязепин; т.пл. 1 75-1 78оС.

Предмет изобретения

1, Способ получения производных 2,3дигидро-1 H-1,4-бензодиязепинв общей формулы 1 где Нв». -атом гялогенв, или их солей с выделением целевого ад продукта в свободном виде или в виде где Hat - атом галогена, Составитель Г. Лрхипова

Техред A. Демьянова Корректор A. Гусева

Редактор T. Загребельная

Подписное

Тираж 529

Заказ 1102

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., д4/5

Фил ал И!! П Г1атент „г. Ужгород, ул, Гагарина, 101 его соли, о т и и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, соединение обшей формулы 2 подвергают гидролизу о новным аген,том в среде растворителя.

2.Способпоп. 1,o> личаюш и и с я тем, что в качестве основб ного агента используют гиарат окиси натрия, гидрат окиси калия, гидрат окиси лития, гидрвт окиси бария, гидрат окиси кальпия, гидрат окиси аммония, бикврl0 бонат натрия, углекислый калий.

З.Способпопп. 1 и2,отличая ш и и с я тем, что в качестве растворителя используют воду, ацетон, метанол, этанол, тетрвгидрофурвн.

lб 4, Способ по пп. 1-Э, от л и чаю ш и и с я тем, что процесс проводят при температуре кнгения растворителя.