Способ получения четырех замещенных имидазолинов

 

С А Н И Е („)489эр7

ИЗОБРЕТЕН Ия

Сою- Советских

Социалистических

Республик (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено20.10.72 (2!}1841352/23-4 (5!) М. Кл.С07о 4gy34 (32) 21.10.71 (,".. ) 191470

Государстаонный комитет

Совета Мииистроа СССР пс долам нэаоретоний и открытий (ЗЗ) США (43} Р" iбликовано25.10 75-Бюллетень № 39 (45) Дата опубликования описания 27.02.76. (53) УДК 547.781. 785 (088.8) Иностранцы

Джон Вильям Ханифич (млад.), Роберт Залмон-Гуссин . и Эллиои Коин (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Американ Цианамид Компани" (США) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧЕТЫРГХЗАМЕШЕННЫХ

ИМИДАЗОЛ ИДИ НОВ активностью.

s.

CH !

НоС„ С, 3

Изобретение отн сится к способу полччения новых чет рехземетценных имидазолидинов, о . адаюших фармакологической

Известен способ получения аналогичных соединений — гликоциамидинсв взаимодействием замещенных цианамидов с галоацет, амидом.

Полученные соединения обладают новыми свойствами по сравнению с известными соединениями аналогичного строения, Сушность предлагаемого способа получения четырехзамещенных имидазолидинов формулы заключается в том, что производные опилина формулы

Х подвергают взаимодействию с ацетамидом

}О формулы

А СН -С

rge Х вЂ” водород или хлор.

2 — гр,ппы. ЙН ЙСН или кис° 3

15 лороч, причем 2 в одном и том же соединении не может быть однов1еменно кислородом; 3 I

В и - группы MHQ Й RON Й причем В н 3 не могут быть одинаковыми у l и если  — N H - ь —, то !) также может быть - O!!> 5k > NH Rj

А — галоген, циангруппа, трцметиламмоний, такие остатки сложного эфира сульл 89327 фоновой кислоты, как метансульфонилоксии толуолсульфонилоксигруппы.

ИК

II

В - циангруппа, водород или — Q-ß гдеЕ - NH, - ОСНЗ, — ОН, 8СНЗ или ЙНСНЗ u R - водород или СНЗ, с последу юшей циклизацией и выделением целевого продукта в свободном виде или йереводом в соль известными приемами, 11 р и м е р 1. 1-фенил-2-метиламино-4-оксо-2-имидазс.гин. 2,2 r 1-фенилЯ-имино-3-метил-4-оксоимидазолидпна, 0,26 г метоксида натрии и 65 мл абсо;лютного спирта нагревают с дефлегматором в течение 20 чвс. Нерастворимое твердое вешество отфильтровывают, а этанол упаривают. Остается желтый твердый остаток.

Неочишенный продукт дважды хроматографируют над силикагелем, а продукт перекристаллизовывают из ацетона. Получают 990 мл {45%) продукта с т. пл.

208 — 210оС. Этот продукт используют далее в примера 14.

Пример 2. 2,5-диимино-3-фенилоксазолидин.

В смесь 3,7 5 г,анилинацетамида, 2, 5 двууглекислого калия и 50 мл этанола быстро добавляют 2,7 г бромистого циана в 20 мл этанола. Реакционную смесь нагревают с дефлегматором. После нагревания в течение ночи и охлаждения в колбе остается небольшое количество осадка.

его отфильтровывают. Слегка кислый этанольный фильтрат концентрируют досуха.

Остается твердое вешество, которое промывают этанолом. Выход продукта с т.пл.

117 — 119 С составляет 3,9 (88;;), Масс-спектр прог укта обнаруживает родственный ион при т/е 175. Этот продукт используют для получения 1-фенил-4-аминс -2-оксо-3-имидазол ина.

Пример 3. 1-фенил-4-амино-2-оксо-3-имидазоли н.

К 2 r2,,5-диимино-З-фенилоксазолидина, растворенного в 50 мл абсолютного спирта, добавляют 0,6 r метоксида натрия. В растворе сразу образуется белый осадок. его отфильтровывают,. промы -вают этанолом и высушивают, Получают

2,0 r (1 00%) продукта с т.пл. 281-283 С. ИК-сйектр совпадает со спектром 1-фенил-4-амино-2-окс у-3-имидазолина. Продукт

HcITc,льзуют в примерах 15 и 16.

Пример 4. 1-фенил-4-амино-2- окс о-3- и м идаз олин.

К смеси 3,75 r анилинацетамида, ",6r двууглекислого калия и 40 мл этанола добавляют 2,7 г бромистого диана в 25 мл

4 этанола. Смг:ь нагревают с дефлегматором в течение ночи. Iiocne охлаждения в колбе образуется слегка потемневший осадок. Осадок отфильтровывают, промывают этаиолом и водой и высушивают в течение ночи. Выход продукта с т.пл. 2 77 -279 С составляет З,Ç г175%).

Масс-спектр соединения обнаруживает родственный ион при т/е 175. Образец для анализа приготовляют путем перекри0 сталлизации из этанол - метанола, т.лл.

280 - 282 С. Этанольный фильтрат в этом: случае в конце реакции становится осногным и приводит к образованию имидазоли.15 на ЬИ Э 1hl.

Полученный продукт используют в примерах 15 и 16.

Пример 5. 1-(n-хлорфенил)-2-метиламино-4-оксо-2-имидазолин.

Смесь 150 мл этанола, 2,0 г 1-(В-хлорфенил)-2-имино-3-метил-4-окс оимидазолидина и 0,2 r метоксида натрия наi ревают с противотоком в течение 20 час.

Растворитель отгоняют на ротационном испарителе и осадок растворяют в ацетоне.

Ацетоновый раствор концентрируют, а продукт получают перекристаллизацией из ацетон-эфира. Выход продукта составляет

0,4 г (20%), т.пл. 204 - 206 С. Продукт используют в примере 13.

Пример 6. 1-(и,-хлорфенил)-2-и мино-3-метил-4-оксоимидазолидин.

В 25 мл воды, содержашей 0,84 r едкого натра, растворяют 3,2 r В -хлорфенилцианамида. В прозрачный раствор добавляют 2,25 r hf -метилхлорацетамида.

Реакционную смесь размешиг ют в течение 48 час при комнатной температуре.

Осадок отфильтровывают, Получают 1,9 г

10 продукта с т.пл. 182 — 184оС. После фильтрования начального продукта фильтрат продолжают разл ешивать,еше трое суток. Из раствора дополнительно высаживают 1,2 r продукта. Суммарный вы45 ход продукта 3,1 г (66%), Пример 7. 1-(к -хлорфенил)-2-и мино-3-метил-4-окс оимидазолидин.

58 г И -хлорфенилцианамида растворяют в 600 мл абсолютного спирта. В

50 раствор добавляют 20,5 r метоксида натрия и смесь размешивают в течение 30 мин, Затем добавляют 40,8 г Й -метилхлорацетамида v смесь 30 мин размешивают с дефлегматором. Белое тв рдое ве55 шее-.во отфильтровывают, промывают этанолом и зодой, его т.п ь 183-185 Г. ЦКспектр и результаты хроматогpûôèè в тонком слое совпадают с данны., и для преды«

l душего образца. Выход 63 г I,70,5% от

Ю теор.:1игк ского) .

48cg3 ) 7

Пример 8. 1-фенил-2-имиио-3етил-4-оксоимидазолидин.

В 29 мл воды, содержашей 1,0 г erlкого натра, растворяют 3,55 r фенилциа1намида. В прозрачный раствор добавляют

2,7 r Й -метилхлорацетамида. Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре 120 час. Никакого осадка за это время не образуется. Затем раство ритель отгоняют на ротационном испарителе под вакуумом. Твердый остаток размешива от в слабой щелочи. Получают 1,0 г (21%) продукта с т.пл. 163 — 165 С.

Пример 9. 1-фенил-2-имино-3° метил-4-оксоимидазолидин . 15

133 г гемигидрата феиилцианамида растворяют в 1500 мл абсолютного спирта..

В этот раствор добавляют 35 г метоксида натрия. Смесь размешивают 30 мин и потом добавляют 113 г Й -метилхлорацета- 20 мида. Смесь нагревают с дефлегматором в течение 4 час и оставляют стоять на ночь. Белый осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Этанольны, фильтр концентрируют на ротационном испарителе и 25 охлаждают, получив дополнительный продукт.

Оба продукта объединяют, промывак водой и высушивают. Получают 87 - (47% ) 1фенил-2-имино-3-метил-4-оксоимидазоли1дина с т.пл. 169-174 С, ИК-спектр и ре- ЗО зультаты хроматографии в тонком слое этого продукта совпадают с данными для предыдущего образца.

35 Пример . .О. 1-»фенил-2-имино-3-метил-4-оксои мидазолидии.

Смесь 1,2 г 1-фенил-2-aìèEIî-4-оксо-2-имидазолиднна, 1 5 мл хлористого метилена и 3,6 мл метилфторсульфоната смешивают в течение 20 «ас при комнатной температуре. Реакцию прерывают и после фильтрования получают 1,9 r (949o) кислой соли продукта. Выделение свободного основания (т. пл. 1 64 "С) осушествляют обработкой соли водным едким натром.

Пример 11. 1-фенил-2-метилимиио-3-метил-4-C KñoèìHäaçoëèäèEI.

Смесь 1,78 г 1-феиил-2-имино-1-метил-4-оксоимидазолидина, 40 мл сухого хлористого метилена и 6 мл метилфторсульфоната размешивают в снабженной хлоркальциевой трубкой колбе при комнатной температуре. Спустя 20 час твердое вешество отфильтровывают и высушивают досуха. 0с» таток обрабатывают 30 мл воды и один раз экстрагируют простым эфиром. Водный слой отделяют и мел;1енно вливают при Ох» лс1ждении и 1<х3л1еи1ииаиии В 1. мл 5 H. едкого HEIòð,1. Ьель1й ос едок отфи:IbTI>oBE,I»

6 вают, промывают водой и высушивают. Выход 2,76 г (68Ъ), т.пл. 16-118оС.

Пример 12. 1-(И. -хлорфенил)-2метилимино-З-метил-4-оксоимндазолнднн.

По описанному в примере 6 способу, но с использованием в качестве исходного материала 4,47 r 1-(,e -хлорфенил)-2-ими1, но-3-метил-4-оксоимидазолидина получают

11-(. М -хлорфенил)-2-метилиминс -3-метил4-оксонмидазолидин с т.пл. 150-152 С. о

Пример 13. 1-(1 1 -хлорфеиил)Q-метили мино-3-л1етил-4-оксо1-и мидазолнд ин.

3 F 1-(L -хлорфенил)-2-метиламино-4-оксо-2-имидазолидина и 9 мл сернокис лого диметила медленно нагревают при

1размешивании до 120оС. Охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывают. Разбавленный

150 л л воды прозрачный фильтрат олин раз экстрагируют 200 мл простого эфира. Водный слой отделяют и, сделав ос,новным с помощью 5 н. едкого натра, ох«аждают. Осадок отфильтровывают и подвергают перекристаллизации из ацетонитрила. Хрол1отография в тонкол слое обиа1 руживает единую точку. Выход продукта

:,составляет 1,6 r (50%), т.пл. 15С -152 С.

Пример 14. 1-фенил-."-мзтил импно-3-1..етил-4-оксоимидазолидин.

lIo описанному в при:лере 13 способу, но с использованием в качестве исходного материала 2,5 г 1-фенил-2-метилами; но-4-оксо-2-имндазолидииа получают 1; —,1енил-2-метили мино-3-метил-4-оксоимио дазолидин с т.пл. 116-118 С.

Пример 15. 1-феиил-4-имиио-З-метил-4-оксоимидазолидин.

V 0,5 г 1-феннл-4-амиис-2-оксо-3-BIMHpaaoamHEIai добавляют 1 мл сернокислого циметила. Смесь медленно нагревают 45 мнн до 1 60 С. Реакционную смесь поме1иают в вакуумный насос и нагревают для удаления избыточного сернськислого диметила до 90оС. В смесь добавляют 10 мл абсолютного спирта. Получают белый твердый осадок. Этот продукт (400 мг) отфильтровывают и высушивают. Затем твердый магериал вносят в воду, где он быстро растворяется, образовав кислый раствор. Этс указывает, иа то, что нужное соединение осаждено: из метанола в виде соли метилсериой кислоты, Добавление 5 EI.едкого иатра приводит к выг;адеиию требуемого продукта. После фильтроваиия и су111ки получают 260 мг (61;о) 1-феиил -4-и. 1!111o-, — «1ет.i>l — 2-oaooII IHIEéaoIIllalll1И. IIOCil 1 Iloр .криста:1ли;;адни из GIN . еиа 11ол) 1а10т 1исти1й про11 .Ит с т.ил. 156-15< C.

489327

Составитель Г. Жукова

Per, ктор Т„Загребельная Техред. A. Демьянова Корректор В, Микита

Заказ 1 1 02 Тираж 529 Подписное

Е1НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал П11П "Патент", г, Ужгород, ул. Гагарина, 10l

Пример 16. 1-фенил-3-метил4-метили;лино-2-оксоимидазолидин.

К 0,5 v 1-фенил-4:-амино-2-оксо=Зимидаэолидина добавляют 1 мл диметилсульфата. Реакционную см есь медленно нагревают почти до дефлегмации, т.е. когда почти весь продукт переходит в раствор. Раствор ьлдерживают при этой температуре в течение 10 мин, после чего му дают остыть. Реакционную смесь вливают в воду и подщелачивают с помощью слабого едкого натра. Из реакционной смеси выделяют с помощью вакуумного насоса остаток, который подвергают хроматографии. Получают нужный 1-фенил-8-метил-4-метилиминэ-2-окс оимидазолидин. После отмывки гексаном получают

85 мг (159 ) продукта с т.пл. 160-16? С.

Пример 17.. 1идрохлорид 1-(ихлорфенил)-2-имино-3-Метил-4-оксоимидазолидин, 3 г 1-(и -хлорфенил)-2-имино-1-метил-4-оксоимидазолиднна растворяют в

25 мл этанольной соляной кислоты. Раствор отфильтровывают и вливают в избыточное количество простого эфира, в результате чего происходит осаждение гидрохлорида. 1" r î отфильтровывают, высушивают и подвергают перекристаллизвции иэ

| этанола. Получают 0.8 г продукта с т.пл.

276-278оС, Зтанольный фнльтрат дает после концентрации еше 1,1 г продукта.

Суммарный выход 1,9 г (55""ь).

Пример 18. Хлористсводородный

1-вменил-2-имино-3-метил-4-оксоимидазолидин.

1 г 1-фенил-2-имино-3-метил-4-оксоимидаэолидина растворяют в 20 мл этанола. Раствор вводят в 25 мл этанольной соляной кислоты. Никакого осадка не образуется. Раствор вливают в избыточное к чичество простого эфира. Полученный осадок отфильтровывают и высушивают, получив 1 г (86%) продукта с т.пл. 279281ОС

Поедмет изобретения

Способ получения четырехэамешенных имидаэолидинов формулы.о т л и ч а ю ш и и с я тем, что производные анилина формулы подвергают взаимодействию с ацетамидом формул,i

Х

Я,-бй -0-3

25 где Х вЂ” водо,rng или хлор;

Ж вЂ” группы 9 Н, ИСН или кисло3

pnä, причем У в одном и том же соединении не может быть одновременно кисло30 родом;

В и 5 — группы

Х

Ц причем В и D не могут быть

НК-С вЂ” Х

35 одинаковыми н если F3- NFf < 1, то также может быть — OR 8R, И" Й;

А — галоген, циангруппа, триметиламмоний, такие остатки сложного эфира сульщ фоновой кислоты, как метансульфонилокси и толуолсульфоннлоксигруппы, НЧ

11

 — циангрупна, водород или — С -, 45 где 3 — И Н, — OCH,-О11 8CFf, 2, 3 3 или ННСН и Я вЂ” водород или CH

\ с последующей циклизацией и выделением целевого продукта в свободном виде нли переводном в соль иэвестнымн г риемами.