Способ получения производных фенилбутазона

 

6OECCN)3HAR

ИА И ° "ЧаЩД3 б б тем 5 (> $)-;«т; H д с.з 2 с-.,1ОЙ . 1 Й ЗОБ РЕ ТЕ К ИЯ з.жйпистич6 _#_K,"„ эсп g пи-г! трцуу (-:Я«« !

1 (6P Дополнительный н пвтенту- 22) 3аявленс06,06.68. (Я, .т,257954 23-*

t

:, .,) Приори3.ет 06,06.о",.

1

1 « ..; .. ".1 92«. д ;ф ф

« (5!> M. Кл.

С 07 4 48/14. и;.—,р тщщ щ pygmy;;.".. :,,ать !М иигтра ИР

, ; Зтб;- Й

1 > .."".. МП! (33) Франция пу, яикованog5 у 0 -у5 бюллетень,Яоз (53) YAl<547.775.. 07(088.8 ) ". ã3, бликования описания 10.08.76 (72» A.âòîðû изобретения

Иностранец." и . ";.: . ск«ьердо Санхосе (Испания ) Иност ..чъ:,ая Ьирма

"Лабораторно ..:..",бон С. А."

i (Испа::;., (7 () Яаявителт (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН Я ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛБУТАЗОНА и

О=с — С вЂ” <

L =0 /

К

ОСН, или оксобутилрадикал, том, что соединение обшей

25 где — бутнл заключаетс я в формулы

Изобретение относится к способу получения новых производных фенилбутазона, обладаюших ценными фармакологическими свойствами.

Описываемый сгособ основан на известной реакции, однако полученные соединения обладают лучшими свойствами, чем известные соединения подобного действия.

Предлагаемый способ получения производных фенилбутазона обшей формулы И где К имеет указанное значение, или енольную форму этого соединения, например енолят щелочного металла, подвергают взаимодействию с 3,4,5- триметоксибензоилхлоридом.

На 3,4,5-триллетоксибензоилхлоридом дсйствуют енолятом щелочного металла определенного производного пиразолона при церемешивании, по окончании прибавления продолжают пеоемешивать, затем отделяют продукт фильтрованием, поомывают его и сушат при 40-60 и нормальном или поило ,жеином давлении.

Согласно другому варианту проводят реакцию 4-бутил-1,2-дифенилпиразолиднн-3,5-диона иЛи 4-(3-оксобутильного) производного в растворителе слабополярном, таком как хлороформ, с 3,4,5-триметоксибензоилхлоридом, свободном или растворенном в том же растворителе или в какомнибудь другом, обладающем теми же свойствами, в присутствии третичного органи еского основания, такого как пиридин или три- lO этиламин. Реакцию обычно проводят при температуре кипения растворителя в течение

30-120 мин, выделяют продукты, промывая реакционную смесь водными растворами ми неральных кислот и удаляя растворитель 35 при нормальном или пониженном давлении, высушив предварительно раствор соответст вующим осушителем, например сульфатом натрия или магния.

B обоих случаях отношение между ацил- . 20 хлоридом и производным пиразолона 1:1 или немного выше, например 1,1:1 или 1,05:1, в то время как амины, используемые во втором варианте, берутся обычно в избытке.

При использовании любого варианта мож- 5 но прибегнуть к очистке продуктов, которая состоит в промывании их слабополярными растворителями (такими как петролейный эфир или гексан) или в их перекристаллиза-, ции из смесей растворителей, например из З0 смеси ацетона с водой или ацетона с пет ролейным эфиром.

Пример 1. К раствору 6,168 г (0,02 моля) 4-бутил-1,2-дифенилпиразолидин 3,5 диона в 20 мл 1 н. едкого натра и 25 30 мл ацетона прикапывают, перемешивая, в течение 10 мин раствор 4,77 r (0,0205 моля) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 20 мл ацетона, причем темпера- щ о тура реакционной смеси 20-25 С. По окончании прибавления продолжают перемеши вать смесь в течение часа пока не образуется кристаллический осадок, далее охлажо дают смесь до 3-5 при аеремешивании или без него во льду. Отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, промывают их

60%-ным ацетоном (3 раза по 10 мл) и сушат в сушильном шкафу в вакууме. при

40-50 . Получают 8,55 r (выход 85%). 50

4-бутил- 1, 2-дифеннл-3-(3-4, 5-триметоксибензокси-пиразолинона в виде маленьких белых кристаллов„ Продукт не имеет ни запаха, ни вкуса, нерастворнм в воде, растворим в спиртах, ацетоне, хлороформе, га- 55 логенсодержащих растворителях, в бензоле, легко растворим в этиловом эфире и нерастворим в петролейном эфире и гексане.

Он нерастворнм на холоду и при нагревании

l водных щелочах, но растворяется и омы- 60 г яется в спиртовых растворах щелочей.

Подкисляя полученный раствор минеральными кислотами, выделяют 4-бутил-1,2»дифенилпиразолидин-3,5-дион и 3,4,5-триметокси- бензойную кислоту, что показывает, что имеют дело с эфиром, образованным этими двумя составляющими и имеющим т пл.

115-116оС. (ацетон. вода).

ИК-спектр (таблетка КВт ) обнаруживает полосу поглощения при 5,72 мкм, кото- рая характеризует С-0-группу енольного эфира и полосы поглощения при 6,3 и

7,22 мкм, характерные для эфира триметоксибензойиой кислоты.

УФ-спектр имеет максимум при 278,5 ем ммкм (r, =507, в спирте), в спиртовой

1% щелочи он обнаруживает максимум при

258 ммкм.

Омылением избытком спиртовой КОН и титрованием НС < находят следующее содержание для различных образцов: 99,68, 99,3, 98,85%.

Пример 2. Растворяют при перемешивании 32,24 г (0,1 моля) 1,2-дифенил-4-(3-оксобутил)-пиразолиднн-3,5-диона: ,:в 100 мл 1 н. едкого натра. К раствору енолята пиразолонового соединении добавля- ют 135 мл ацетона и к полученной смеси ,прикапывают, перемешивая, раствор 23,87 г (0,1035 моля) 3,4,5триметоксибензоилхлорида в 100 мл ацетона при комнатной температуре. По окончании прибавления, продолжая перемешивание, нагревают полученную о жидкость до 35-40 С и держат при этой температуре в течение 15 мин. Снова оставляют охлаждаться при перемешивании до комнатной температуры, пока не выпадет эфир и окончательно его оставляют кристал- ,лизоваться во льду.

Получают 41,9 r (выход 81,5%) 1,2-днфенил 4-(3-око обутил) -3-(3,4, 5-триметоксибензокси)-пиразолинона, белый кристаллический порошок без вкуса, без запаха, т.пл.

135-138 С (ацетон:вода), растворимость в различных растворителях близка к растворимости вещества, полученного в примере 1.

ИК- спектр обнаруживает полосы поглощения при 5,72, 6,3 и 7,72 мкм, упомянутые для укаэанного в предыдущем примере сое1см динения. Е =503,5 при 279 ммкм

1 о (95%-ный спирт). Омылением и подкислением получают аналогично примеру 1 1,2-дифенил-4-(З-оксобутил)-пиразолидин-3, 5-дион и триметилгалловую кислоту, Омылением и титрованием кислотой находят следующее содержание: 99,1 и 98,8%, 489325

Н

O=G С-R

Составитель Г. Коннова

Редактор H. Джарагегти Техред А, Демьякова Корректор А, Гусева

Заказ 1103 Тираж 529 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, ?K-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, уп. Гагарина, 101

П р н м е р 3. К раствору 6,168 г (О, 02 моля) 4-бутил-1,2-дифениппиразопидин-3,5-диона и 3,04 r (0,03 моля) триу- тиламина в 30 мл абсолютного хлороформа доб9впяют при перемешивании в течение, 5

15 мин 4,84 г (0,021 моля) 3,4,5-триметоксибенэоилхлорида, растворенного в 20 мл абсолютного хлороформа. Продолжают пере.мешивание 30-60 мин при комнатной температуре, затем нагревают до температуры 0 . кипения смеси и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин.

Промывают охлажденный раствор 50 мп

2 н, НС8 (дважды по 25 мл) и дистиппированной водой (трижды по 20 мл). Сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитепь отгоняют при пониженном давлении. Перекристаппизовывают далее продукт иэ смеси этиловый эфир/петропейный эфир, полученные кристаллы промывают этиловым и петропейным эфиром. После высушивания при пониженном давлении полу- чают 8,05 r (выход 8096) того же эфира триметоксибензойной кислоты и 4-бутип-1,2-дифениппиразопидин-3,5-диона, полученного в примере 1.

Пример 4, Способом, аналогичным примеру 3, исходя из 6,45 г (0,02 моля), 1,2-дифенил;4-(3-око обутил}-паразопидин-3,5-диона и 4,84 г (0,021 моля) 3,4,5- 3, -триметоксибензоипхпорида, получают 8,53 г (выход 82,7%) 1,2-дифенип-4(3-оксобутип)

-3-(3,4, 5-триметоксибэнэокси } паразопинона, имеющего те же свойства, что и продукт т 36 примера 2, Предмет изобретения

1. Способ получения производных феиип-,О бутазона общей формулы где Ё - бутип ипи З-оксобутипрадикап, отличающийся тем,чтосоединение общей формулы

Ъ где R имеет укаэанные "-начения, ипи енопьная форма этого соединения,,например енопят щелочного метаппа, под;вергают взаимодействию с 3,4,5-триметок сибенэоипхпоридом с последующим выделе,нием целевого продукта известными, приема ми.

2.Способпоп. l, отлич аюш и и с я тем, что процесс ведут в слабопопярном растворителе в присутствии иэбытка третичного органического основания при температуре кипения растворителя.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т и и ч а юшийся тем, что в качестве растворитепя применяют хлороформ и в качестве третичного органического основания - пири,дин ипи триэтипамин.