Способ получения хлорпроизводных 1-(2- -имидазолинин)-2,2- диарилциклопропана

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ пш 4: 328

Союз цоветских

Социалистических

Республин (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. C07D233/04 (22) Заявлено 29.11.73 (21) 1974836f23-4 (23) Приоритет — (32) 30.11 72

06.02.73 (31) 55278 (33) Великобритания

5774

Государственный квинте

Совета Министров CCC:ло делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 25.10.75. Бюллетень № 39 (45) Дата опубликования описания 08.07.77 (53) УДК 547.781.4 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Жан-Клод Коньяк (Франция) Иностранная фирма

«Эксашими» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРПРОИЗВОДНЫХ

1 (2 Дг-ИМИДАЗОЛ ИНИЛ) 2 2 ДИАРИЛЦИКЛОПРОПАНА

Изобретение относится к способу получения новых промышленных продуктов хлорированных производных 1- (2-Д -имидазолинил)2,2-диарилциклопропана и их солей.

Новые соединения согласно изобретению соответствуют общей формуле (1): в которой R> обозначает атом водорода, бензильную группу, моно- или полихлорбензильную группу, а R обозначает атом хлора, причем R может быть водородом, если R содержит по крайней мере один атом хлора.

Соединения, соответствующие формуле (I), обладают противовоспалительными свойствами, некоторые также обнаруживают антиаритмические свойства, используемые при лечении сердечно-сосудистых расстройств.

Способ получения предлагаемых соединений основан на известной реакции взаимодействия этилендиамина или его производных с соответствующими функциональными соединениями, например с кислотами, эфирами или их производными.

Согласно предложенному способу 1-циано2,2-диарилциклопропан общей формулы (II) где R имеет вышеуказанные значения, обрабатывают избытком монотозилата этилендиамина общей формулы (111):

HgN — СНз — СН вЂ” ХНз, п СНз СзН4 БОзН

15 при температуре — 200 С с последующим вы делением полученного при этом целевого про дукта (la) как такового или в виде соли известным при25 смом или B случае, если R) имеет вышеуказанные значения, кроме водорода, полученный при этом целевой продукт подвергают металлированию металлорганическим соединением с последующей обработкой полученного при

489328

3 этом металлорганического производного галогенидом общей формулы:

Ri — Наl, где Наl обозначает атом галоида и R имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта как такового или в виде соли известным приемом.

Предпочтительно в качестве металлорганического соединения использовать гидрид натрия и вести процесс металлирования при температуре 90 С в течение 6 час в гексаметилфосфоротриамиде.

Предпочтительно в качестве металлорганического соединения использовать литийорганическое соединение общей формулы:

R21- >> где R обозначает алкильную группу с Сi — Cü углеродными атомами или фенильную группу, и вести процесс металлирования при температуре 15 — 25 С в течение 1 — 3 час.

Можно использовать небольшой избыток литийорганического соединения: 1,1 — 1,2 моля

RgLi на 1 моль (1а), причем предпочтительным литийорганическим соединением является бутиллитий. Среди инертных растворителей, используемых для металлирования с помощью

RgLi, можно особенно указать алифатические и ароматические углеводороды, простые эфиры и тетрагидрофуран. Предпочтительными растворителями для этой операции являются гексан, бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.

Соли соединений, соответствующих формуле (1), получают реакцией с минеральной или органической кислотой, согласно известному способу. Среди кислот, используемых для этого. можно назвать соляную, серную, фосфорную, щавелевую, янтарную метансульфоновую, циклогексилсульфаминовую, муравьиную, аспарагиновую, глутаминовую, N-ацетиласпаргиновую, N-ацетилглутаминовую, аскорбиновую, малеиновую, яблочную, фумаровую, молочную, бензойную, коричную, и-толуолсульфоновую кислоту.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые не ограничивают данное изобретению.

Пример 1 имеет отношение к получению нитр ила, соответствующего формуле (II) . Пример 2 имеет отношение к синтезу соединения (lа) согласно изобретению, примеры 3 и 4 относятся к способу металлироваHèÿ с помощью

NaH, примеры 5 и 6 относятся к способу металлирования с помощью литийорганических соединений.

Пример 1. 1-Циано-2,2-ди-п-хлорфенилциклопропан (формула 11; К=С1).

К раствору 0,,5 моль ди-п-хлорфенилдиазометана в 500 см эфира добавляют по каплям

0,55 моль акрилонитрила, Затем оставляют при температуре около 30 С при перемешивании. По истечении 5 час выделение азота прекращается. Выпаривают растворитель, затем перегоняют остаток под вакуумом.

Выход: 57О/О, Т. кип./1 мм рт. ст.=200—

205 С; т. пл, 139 С.

Анализ Сl, /о рассчитано 24,3, найдено 24,4

N, /о рассчитано 4,85; найдено 4,90.

Пример 2. 1- (2-Л -имидазолинил) -2,2-дии-хлорфенилциклопропан (формула I; R=CI, R =Н), Постепенно нагревают вплоть до 200 С смесь 0,5 моль l-циано-2,2-ди-п-хлорфенилциклопропана и 1 моля монотозилата этилендиамина III, выдерживают при температуре

200 С в течение 2-х час. Оставляют охлаждаться и извлекают 1,2 молями едкого натра в 400 смз воды, добавляют 200 смз хлороформа. Декантируют хлороформ, экстрагируют снова водную фазу 100 см хлороформа.

Высушивают над сульфатом натрия и удаляют хлороформ под вакуумом, Получение хлоргидрата.

После выпаривания хлороформа, как указано выше, остаток извлекают 200 см изопропанола, затем добавляют хлористый этил вплоть до рН=1 и доливают 50 см эфира, растирают; продукт кристаллизуется, его фильтруют и высушивают. Перекристаллизуют из изопропанола 90 /о-ного.

Выход: 64 /О. Т. пл. 295 С (разложение).

Анализ Х, /о. рассчитано 7,72, найдено 7,51.

Пример 3. 1- (2- (N-n-хлорбензил) Л -имидазолинил) -2,2-дифенилциклопропан (формула I; R=H, R=n-С1С Н4СН ).

К 0,1 молю гидрида натрия в 20 см гексаметилфосфоротриамида, доведенному до 90 С, добавляют по каплям и при перемешивании раствор 0,12 моль 1- (2-Л -имидазолинил) -2,2дифенилциклопропана, полученного согласьо способу, описанному в примере 2, в 50 см гексаметилфосфоротриамида. Когда введение заканчивается, оставляют стоять при перемешивании в течение 6 часов при 90 С. Охлаждают на ледяной бане и добавляют по каплям, поддерживая температуру около 25 С, 0,12 моль п-С1С Н4СН С1. Когда тепловой эффект кончается, реакционную среду оставляют при перемешивании в течение 2-х часов при температуре окружающей среды (15 — 25 С). Затем выливают на 300 см воды, экстрагируют эфиром, высушивают над сульфатом магния, затем удаляют эфир.

Получение хлоргидрата.

Остаток после выпаривания извлекают

50 см эфира, добавляют хлористый этил вплоть до pll= 1, растирают после кристаллизации, фильтруют, промывают эфиром и высушивают.

Перекристаллизуют из смеси изопропанол/

/эфир (70: 30) . Полученный продукт имеет следующие характеристики:

Выход: 45О/о. Т, пл. 201 — 203 С.

Анализ М, : рассчитано б,б; найдено 6,4.

Пример 4. 1- (2- (N-бензил) -&имидазолинил) -2,2-ди-п-хлорфенилциклопропан (формула 1; R=CI, R> —— С Н СН ).

Поступают, как указано в примере 3, но заменяя 1- (2-Л -имидазолинил) -2,2 - дифенил10 циклопропан íà 1-(2-Л -имидазолинил) - 2,2ди-и-хлорфенилциклопропан (0,1 моль), полученный согласно способу, описанному в примере 2, и и-С1С6Н4СН С1 — эквивалентным количеством С6НзСНзС1.

Получение хлоргидрата.

Хлоргидрат получается, как указано в примере 3, со следующими характеристиками:

Выход 30%. Т. пл. 250 С.

Анализ N %: рассчитано 611; найдено 624.

l7peдмет изобретения

1. Способ получения хлорпроизводных 1-(2Л --имидазолинил) -2,2-диарилциклопропана общей формулы I

Пример 5. 1- (2- (N-и-хлор бензил) -Л -имидазолинил)-2,2-дифенилциклопропан (формула I; R=H, R=n-С1С6Н4СНз).

К 0,1 молю 1- (2-Л -имидазолинил) -2,2-дифенилциклопропана в 100 см безводного бензола добавляют 0,11 моль (44 см ) раствора бутиллития в гексане, поддерживая температуру около 20 С, затем оставляют при перемешивании на 2 часа при комнатной температуре (15 — 25 С). Добавляют по каплям в реакционную среду, поддерживая температуру около 25 С, 0,12 моль п-хлорбензилхлорида.

Оставляют при перемешивании при комнатной температуре вплоть до гомогенности реакционной среды (около 2-х часов), затем выдерживают при наличии флегмы 3 час. Оставляют охлаждаться, добавляют 100 смз воды, перемешивают в течение 10 минут, декантируют, экстрагируют 200 смз эфира, высушивают над сульфатом магния и выпаривают растворптель под вакуумом.

Получение сукцината.

Остаток извлекают 150 смз этанола, доводят до наличия флегмы и добавляют 0,1 моль янтарной кислоты при перемешивании. Оставляют охлаждаться, добавляют 150 см эфира и оставляют на 2 часа. Фильтруют, высушивают и перекристаллизуют из смеси изопропанолэфир (80: 20).

Выход: 71%. Т. пл. 126 С.

Анализ N, %: рассчитано 5 55; найдено 5,51.

Пример 6. 1-(2-(N-бензил)-Л -имидазолинил) -2,2-ди-п-хлор фенилциклопропан (формула I; R=C1, К=СзНзСНз).

Поступают, как указано в примере 5, но заменяя 1- (2-Лз-имидазолинил) -2,2-дифенилциклопропан на 1- (2-Л -имидазолинил) -2,2-ди-пхлорфенилциклопропан (0,1 моль) и и-хлорбензилхлорид на хлористый бензил (0,12 моль).

Получение хлоргидрата.

Остаток после выпаривания извлекают

200 см ацетона, добавляют при перемешивании хлористый этил вплоть до рН=1, затем оставляют стоять 3 часа, фильтруют, промывают ацетоном и высушивают.

Выход 67%. Т. пл. 250 С.

Анализ N, %; рассчитано 6,11; найдено 6,17. где Rt обозначает атом водорода, бензильную группу, моно- или полихлорбензиль15 ную группу;

R — атом хлора, причем R может быть водород, если Ri содержит по крайней мере один атом хлора; и их солей, отличающийся тем, что 1-циано-2,2-диарилциклопропан общей формулы I I

20 слт

25 где R имеет указанные значения, обрабатывают избытком монотозилата этплендпамина общей формулы III

НзМ вЂ” СНз — СНз — ХНз

7 и СНз С6Н4 50зН при — 200 С с последующим выделением полученного при этом целевого продукта как такового или в виде соли известным приемом

35 или в случае, если R> имеет указанные значения, кроме водорода, полученный при этом целевой продукт подвергают металлированию металлорганическим соединением с последующей обработкой полученного при этом металл40 органического производного галогенидом общей формулы RI — Наl, где Hal обозначает атом галоида и Ri имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта как такового или в

45 виде соли известным приемом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используют гидрид натрия.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, 50 что процесс металлирования ведут при 90 С в течение 6 час в гексаметилфосфоротриамиде.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используют литийорганическое соединение

55 общей формулы R li, где R обозначает алкильную группу с С вЂ” Сз углеродными атомами или фенильную группу.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что процесс металлирования ведут при 15-60 25 С в течение 1 — 3 час.

Приоритет по пунктам:

30..11.72 по пп. 1, 2, 3;

06.02.73 по пп. 4, 5.