Способ получения -(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот или их солей, или их функциональных аминопроизводных

 

Э . 1-. Ю -1Ас!

СПИ и 492074

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕИТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 17.03.70 (21) 1413657/1947365/

/23-4 (51) М. Кл. С 07с 101/44 государствеееsii комитет (32) 18.03.69; 12.09.69 (31) 808343; 13830, 69 (33) США; Швейцария

Совета Миввст;. "а СССР! Опубликовано 15.11.75. Бюллетень Ме 42 оо делам изг"ретеаий (53) УДК 547.233.07 (088,8} и откв .т,:é

Дата опубликования описания 21.06.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричэд Вильем Джеймс Карни и Джорж дэ Стивенс (США) Иностранная фирма

«Циба- Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ}АЛИФАТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ФУНКЦИОНАЛЪНЫХ

АМИ НОП РОИЗВОДНЫХ г=

5 сн — в г где R представляет собой карбоксильную группу, функционально измененную в некото10 рых случаях, R< — низший алкильный радикал или циклопропильный остаток. Кг — атом водорода, атом галогена или трифторметильная группа; группировка — пяти- или где Ri — водород, низший алкил;

R2 — водород, алифатический или 15 циклоалифатический углеводород;

Ph — фенил;

25 в первую очередь представляет собо" 3-пирролин-1-ильную группировку, но также может быть 1,2,5,6-тетрагидро-1 - пиридильной группировкой, Изобретение относится к области получения новых а-(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической пром ы ш лен но сти.

Известен способ получения аминокислот общей формулы

Н1 О

II

А Х-Ph-С-С-Oh

I пг

Г -

Я Я вЂ” низший алкилен-, низший алкенилен-, аза- низший алкилен-, окси- низший алкилен или тианизший алкилен.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения а-(аминофенил) алифатических производных карбоновых кислот общей формулы шестичленный 3-алкениленаминный остаток, обладающих высокой биологической активностью. г

3-Алкениленаминная группировка ц

492074

Под атомами галогенов в первую очередь подразумеваются атомы фтора и в особенности хлора.

Функционально измененные карбоксильные группы R в первую очередь представляют собой этерифицированные карбоксильные группы в особенности замещенные в некоторых случаях низшие карбоалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен одним атомом азота или в некоторых случаях, например низшими алклльными группами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в .некоторых случаях среди звеньев цепи гетероатом, или моно- и дизамещенпыми гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной группами, кроме того, цианогруппами, а также карбоксильную группу, находящуюся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли. Функциональными аминопроизводными являются, например кислотноаддитивные соли или N-окиси.

Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный н-бутильный, изобутильный, втор.— или трет.бутильные радикалы.

Низшие алкильные остатки, которые содержат в качестве заместителей, например гидроксильные илп низшие алкокспльные группы, преимущественно отделены от связывающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода.

Низшие алкоксильные группировки, ."одержащие преимущественно до 4 атомов углерода, представляют собой, например метокс г ьные, этоксильпые, H-пропоксильные, изопропоксильные или и-бутоксильные группировки.

Замещенные в некоторых случаях ам;-шогруппы содержат, например низшие алкильные,,низшие алкиленовые, низшие оксиалкиленовые или нлзшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять

СОООН, например TBKH0 HH IIIHe 3JIKHJIH IHHI; le или низшие ди.,лкиламлнные группировки, как метиламлно-, диметиламино-, этиламипоили диэтиламиногруппы, или такие алкиленам IIIHble гРУппиРовки с 3 — 7 RJIeFIBlvIH H Ko;Ibце, как пирролиднповые или пиперидиповые группы, морфолиновыс .группы, или пиперазиновые группы, замещенныс в некоторых случаях в положении 4, например низшим алкильным остатком. Указанные и замещенные в некоторых случаях аминогруппы могут быть образованы также с помощью азотного атома амидной или тиоамидной группировки.

Предлагаемый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что соль пли сложный эфир, или нитрил соединения формулы

З0

О

ll

A У CII — С-ОН II

/ где R2 и .л g — имеют указанные значения, металлизируют в с.-положение и подвергают реакции обмена с реакционноспособным сложным эфиром спирта формулы Rl — ОН.

Исходное соединение формулы II можно металлизировать, например обработкой такими органическими соединениями щелочных металлов, как фениллитий, фенилметилнатрий пли амид натрия или алкоголятами натрия. Реакциопноспособным сложным эфиром спирта формулы Rl — ОН является, например сложный эфир галоген водородной кислоты, например хлорводородпой кислоты, или сильной органической сульфокислоты.

Полученные известными способами соединения можно переводить одно в другое. Полученные сложные эфиры можно подвергать гидролизу, получая свободные кислоты, или их можно переэтерифицировать в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, KQK неорганические кислоты или комплексные кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты щелочных металлов или алкоголяты щелочных металлов; обработкой аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры можно переводить в амиды.

Свободные кислоты можно перевести, например, о..расоткol" тионнлгалогенндами, FIQIIpHмер, тпонилхлоридом, фосфоргалогенидами, например трибромидом фосфора, или фосфорок=игалогенида. и, например хлорокисью фосфора, в их галогенангпдриды кислот и эти последние обработкой спиртами, а также амми,;ком или аминами в сложные эфиры или амиды.

Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу, например обработкой пх концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или гидроокисями щелочных металлов, а также щелочной перекисью водорода, Полученные соединения, в которых остаток

Rq означает атом водорода при взаимодействии с галогенами, в частности с хлором, преимущественно в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа (III) алюминия, сурьмы (III) или олова (IV) или галогенирующих средств, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид, или N-галогенимида, например N-хлоримида, в частности N-хлорсукцинимида или N-хлорфтальимида, способны галогенироваться в положение

492074

3, в частности хлорироваться в это положение.

Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли известными способами, например в результате взаимодействия свободных кислот с такими подходящими солеобразующими средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и кислые углекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммонийные соли или соли, содержащие атом металла, и соответствующие этому типу соединений, могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной до достижения необходимого значения рН.

Соединения основного типа, полученные, например взаимодействием их с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионообменниками и выделением образовавшейся соли, можно:перевести в кислотно-аддитивные соли. Полученные кислотно-аддитивные соли можно превратить в свободные соединения после их обработки основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, аммиаком или ионообменниками в гидроксильной форме. Такие кислотноаддитивные соли могут получить фармацевтическое применение.

Нетоксичные кислотно-аддитивные соли представляют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или перхлорная, или с такими органическими кислотами, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая кислота, 4-гидроксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая, а также метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этиленсульфоновая кислота, бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоповая, 4-толуолсульфоновая, нафтглинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислота.

Указанные соли или другие соли, например пикраты, можно использовать также для идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединения можно превратить в их соли, которые затем выделяют из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь получают свободные соединения.

Могут быть также получены N-окиси с помощью известных способов, например в результате взаимодействия с перекисью водорода или такими неорганическими или органи5

45 до

65 ческими надкислотами, в частности карбоновыми надкислотами, как надуксусная трифторнадуксусная или надбензойная.

Получаемые смеси изомеров можно разделять на отдельные изомеры известными способами, например фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или с помощью хроматографии. Рацемические продукты можно разделять на оптические антиподы с помощью фракционной кристаллизацчи смеси диастереоизомерных солей, например с d,илп l-винной кислотой или с d-n-фенилэтиламином, d-а- (1 — нафтил) этиламином пли l-цинхонидином, причем при необходимости можно переводить из солей в свободное состояние.

Такого типа реакции можно осуществлять известными способами, например в отсутствие или в присутствии разбавляющих средств, преимущественно в присутствии разбавителей, инертных по отношению к реакционным компонентам и способных растворять эти компоненты. В необходимых случаях реакции можно проводить в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.

Пример 1. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4 - (3-пирролин-1-ил) фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле.

После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение / — 1 ч при комнатной температуре. Затем в реакционной смеси в течение 20 мип прибавляют по каплям раствор 6,8 г иодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир а- (4- (3-пирролин-1-ил) -фенпл) пропионовой кис.,оты, растворяют в 75 мл

10%-ного водного раствора гидроокиси калия и полученную смесь нагревают в течение 2 ч на паровой бане. Затем смесь охлаждают прибавлением соляной кислоты, доводят рН до 5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают выделяющийся при этом осадок. В результате проведенных операций получают а- (4- (3-пирролин-1 -ил) - фенил) пропионовую кислоту с т. пл. после перекристаллизации из этилового спирта 197 †1 С.

Пример 2. Суспензию 4,37 r а-(3-хлор-4(3-пирролин-1-ил) -фенил) пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия, причем добавление последнего производят по каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси реакцион492074

Й1

1 сн-в

5 2

0

П

Л И

/ 2

СИ вЂ” С-ОН П

25 гдеКгиЯ Я

30 имеют указанные значения;

R — ОН

Составитель И, Бочарова

Тсхрсд T. Миронова

Редактор Д. Емельянова ((орректор А. Галахова

Заказ 990, 5 Изд. Хо 2082 Тираж 529 Подписное

Ц1-1ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий! 13035; Москва, )V,-35, Рауьиская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ная смесь имеет рН, 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделяющийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат в течение 16 ч при температуре 90 С при 0,8 мм рт. ст. В результате проведенных операций получают натриевую соль а-(3-хлор-4- (3-пирролин -1-ил) - фенил)пропиоповой кислоты, т. пл. 207 — 210 С.

Пример 3. К раствору, приготовленному из 25,1 r d,l-cc- (3-хлор-4- (3-пирролин-1 - ил)фепил)пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и

450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г а-и-(1-нафтил)этилана. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания 7 раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной указанным способом соли с т. пл. 133 — 135 С разбавляют, промывают минимальным количеством 5о о -ного водного раствора гидроокиси натрия и эфиром. Соляной кислотой рН раствора доводят до 5,5 и затем производят экстрагирование эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают.

В результате проведенных операций получают d-а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -фенил)пропионовую кислоту. (а) .5 =+34,8 (этиловый спирт).

Пример 4. Смесь 5 г сс- (3-хлор-4- (3-пирролин -1 - ил) - фенил) пропионовой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение

40 мин при перемешивании и при температуре от 0 до минус 5 С раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл

90о о-ной водной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл

1,2-дихлорэтана. Через 2 ч к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате проведенных операций получают N-окись а-(3хлор-4- (3-пирролин-1-ил) - фенил) пропионовой кислоты, с т. пл. 140 — 142 С.

Формула изобретения

Способ получения а- (аминофенил) -алифатических производных карбоновых кислот общей формулы где R — функционально измененная в некоторых случаях карбоксильная группа, RI — низший алкильный или циклопропильный остаток, R2 — атом водорода, атом галогена или трифторметильный остаток и группировка

-пяти- или шестичленный 3-алкениленаминоостаток, или их солей, или их функциональных аминопроизводных, о т л и ч а ю— щи и ся тем, что на соль, сложный эфир или нитрил соединения общей формулы

20 действуют органическим соединением щелочного металла, например фениллитием, фенилметилнатрием, и подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром спирта формулы где RI имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в

40 свободном виде или переведением его в соль или функциональное производное или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изомеры известными приемами.

45 Приоритет по признакам:

18.03.69 при К вЂ” карбоксильная группа, карбометокси- или карбоэтоксигруппа;

RI — низший алкил- или цикло50 алкилгруппа;

Кг — водород, галоген или трифторметилгруппа;

А — алкениленаминоостаток.

55 12.09.69 при R — функционально модифицированная карбоксильная группа.