Способ получения замещенных гуанидина

 

с- р, fII) 492076

Союз GoeliTckkr

Социалистических

Респтйик (61) Дополнительный к патенту № (22) Заявлено 17.11.72 (21) 1852698 23-4 (23) Приоритет (32) 19.11.71 (31) 200584 (33) США

Опубликовано 15.11,75. Бюллетень № 42

Дата опубликования описания 10.05.76 (51) М, Кл. С 07с 129/12

Государственный комитет

Совета Министров СССР ао далам изобретений н открытий (53) УДК 547.495.9.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Брюс Оскар Лин (США) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко, Инк» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ГУАНИДИНА

N — 11 9

С вЂ” 1 — 1 1 11 г

1 15

81 с= С вЂ” С=И вЂ” и—

174 D 115 й, Р5

15 — e=0

RIP 15

Изобретение относится к способу получения замещенных гуанидина общей формулы 1

1 ч 9 г =X— - Х- Е- Х-.,1.(-1.

4 5 115 - у - о 610 5

7) где Ri и R» — одинаковыс или различ ыс и означают водород, галопд, трифторметпл, пптро-, трифторметокси-, трифтормстплтпо-, ацстил-, карбамоил-, циан-, метилсульфшшл-, мстилсульфопил-, карбометоксп- илп димстпламиносульфогруппа;

Яг и К 9 — одинаковые If7H различпыс и означают водород, галоид или нптрогруппу;

Кд и R!9 — одинаковые или раз.ш шь!е и означают водород или галоид, прп см по кра,.— ней мере один из радикалов Ri, R9, R. R", RIz и RI> отличается от водорода;

R4 и R5 — одинаковые íли разлпчпыс ii означают водород, галоид I!.7!f алкпл= — С,.— C;;

R5, Кт, RII u Rip — O nнаковые и IH раn 1!I Iпые и озпа- ают водород илп алкпл= С вЂ” -С5, R9 — водород, алкил илп алкапопл-=С вЂ” -Сд, которые обладают био7of !! lee«п актцвпымп свойствами.

Получение соединений по предлагаемому способу основано на известном аналоговом способе «запмодсйствня замсщспного амнногуa!!I!7!!!la с соответственно замещенным аль« дсгплом плп кстопом. однако применение соотвстст«ующпх исходных веществ позволяет получать новые соединения, обладающие улучшепшым свойствамц по сравненшо с известнымии.

Предлагаемый сгосоо заключается в том, что замещенный гуаппдпн общей формулы II

2п где Р --Rn имеют указанные значения, подверг p.!OT «запмодсйствпю с соединением общей форi:iilû 111

492076

3 где Кщ — Кд имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или в виде соли известными приемами.

Процесс, как правило, проводят в спиртовой среде, например метаноле, изопропаноле или в их смеси с водой. В качестве растворителя можно применять также бензол, толуол и др. Основным требованием при выборе растворителя является растворимость исходных реагентов в реакционной среде. Процесс проводят, предпочтительно при стехиометрическом соотношении исходных реагентов или с небольшим избытком (1 — 10 / ) альдегида или кетона общей формулы III и при температуре кипения используемого в процессе раствопителя.

Целевой продукт реакции, как правило, выпадает в осадок и его выделяют известным приемом в виде свободного основания или в виде соли соответствующей кислоты, например в виде соли минеральной кислоты (хлоргидрата, бромгидрата, нитрата, сульфата, фосфата и т. д.), или в виде соли органической кислоты (цитрата, ацетата, нафтоата, бензоата и т. д.).

Пример 1. 952 мг 3-амино-1- (4-хлорциннамилиденамино) -гуанидина суспендируют в

200 мл метанола, содержащего 10 мл воды.

Смесь перемешивают при комнатной температуре и к ней добавляют 818 мг 4-хлор-3-нитробензальдегида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

4 дней. По истечении этого срока твердый продукт отфильтровывают, промывают метанолом, сушат при 60 С в течение 3 ч и получают практически чистый 1-(4-хлорциннамилиденамино)-3-(4-хлор - 3 - нитробензилиденамино)-гуанидин с т. пл. 230 С.

Пример 2. 952 г 3-амино-1-(4 - хлорциннамилиденамино) -гуанидина растворяют в

200 мл метанола и раствор фильтруют для удаления нерастворимых веществ. К фильтрату добавляют 10 мл воды и 604 мг 4-нитробензальдегида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, затем твердый продукт отфильтровывают и промывают продукт метанолом. Продукт сушат при

65 С в течение 2 ч и получают 1-(4-хлорциннамилиденамино) — 3 - (4 - нитробензилиденамино)-гуанидин с т. пл. 219 — 220 С.

Пример 3. 952 мг 3-амино-1-(4-хлорциннамилиденамино) -гуанидина растворяют в

200 мл метанола и раствор фильтруют для удаления следов нерастворимых веществ. К этому раствору добавляют 10 мл воды и 700 кг

3,5-дихлорбензальдегида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в вакууме до начала кристаллизации. Затем смеси дают стоять при комнатной температуре 1 ч и твердый продукт отфильтровывают и промывают холодным метанолом, получают при этом кристаллы 1- (4-хлорциннамилиденамино) -3,3,4-дихлорбензилиденамино) - гуанидин с т. пл, 174 — 176 С.

4

П р и м с р 4. 2,38 г 3-амино-1-(4-хлорциннамилидена мино) - гуанидина растворяют в

375 мл метанола и раствор фильтруют для удаления следов нерастворимых веществ. К метанольному раствору добавляют 25 мл воды и 1,41 г 4-хлорбензальдегида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным метанолом, сушат на воздухе и получают почти чистый 1-(4хлорциннамилиденамино) - 3 - (4 - хлорбензилиденамино)-гуанидин с т. пл. 209 — -211 С.

Пример 5. 3,0 г хлоргидрата 1-этил-1- (4хлорциннамилиденамино) - 3 - метил - 3-(4хлорбензилнденамино) — гуанидина в 50 мл пиридина и 10 мл уксусного ангидрида нагревают на паровой бане в течение 60 мин. Смесь выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из метанола и этилового эфира, получают хлоргидрат 2-ацетил-1-этил-1-(4-хлорциннамилиденамино) -гуанидина.

По методике примеров 1 — 5 получают следующие соединения:

1-(4 - хлорцианамилиденамино) - 3 - (3,4,5трихлорбензилиденамино) -гуанидин;

1 - (3,4,5 - трихлорциннамилиденамино) — 3(4 - дихлорбензилиденамино) - гуанидин;

1- (3,4,5 - трихлорциннамилиденамино) - 3(3,4 - дихлорбензилиденамино) - гуанидин;

1-(у - хлор - P - метилциннамилиденамино)3- (4 - хлорбензилиденамино) — гуанидин, из

Р-хлор-а - метилкоричного альдегида и 1-амино - 3- (4 - хлорбензилиденамино) - гуанидина хлоргидрата;

1-(4 - хлорциннамилиденамино) - 3-(4-ацетилбензилиденамино)-гуанидин;

1-(4-хлорциннамилиденамино) - 3 - (4-бромбензилиденамино)-гуанидин;

1-(4-хлорциннамилиденамино) — 3 - (4-карбамоилбензилиденамино)-гуанидин;

1-(4 - хлорциннамилиденамино) - 3 - (4-цианбензилиденамино)-гуанидин;

1-(4-хлорциннамилиденамино)-3 - (4-карбометоксибензилиденамино)-гуанидин;

1-(4-хлорциннамилиденамино) - 3 - (4-диметиламиносульфонилбензилиденамино) - гуанидин;

1-(4-хлорциннамилиденамино) - 3 - (4-фторбензилиденамино) -гуанидин;

1-(4-хлорциннамилиденамино) - 3 - (4- метилсульфонилбензилиденамино) - гуанидин;

1-(4-хлорциннамилиденамино) - 3 - (4- метилсульфонилбензилпденамино) -гуанидин;

1-(4-хлорциннамилиденамино) - 3 - (4-трифторметоксибензилиденамино) -гуанидин;

1-(4-хлорциннамилиденамино) - 3 - (4-трифторметилбензилиденампно) -гуанидин;

1-(4-хлорциннамилиденамино) - 3 - (4-трифторметилтиобензилиденамино) -гуанидин;

1-(4 - ацетилциннамилиденамино) - 3 - (4хлорбензилиденамино) - гуанидин;

1-(4-бромциннамилиденамино) - 3 - (4-хлорбснзилидснамино) -гуанидин;

1-(4 - карбамилциннамилиденамино) - 3 - (4хлорбензилиденамино) -гуанидин;

492076

1-(4-пианоцпнпамилпденамино) - 3-(4-хлорбензилпдснампно)-гуапидин;

1-(4 - карбометокспциннамилиденамино) - 3(4-хлорбепзилиденамино)-гуанидин;

1 †(4 - димстпламиносульфонилциннамилиденамино) - 3 - (4 - хлорбензилиденамино)-Ivанидин;

1-(4-йодциннамилиденамино) - 3 - (4 - хлорбензилиденамипо)-гуанидин;

1- (4 - метплсульфинилциннамилпденамино) - 10

3- (4-хлорбспзилидепамипо) -гуанидин;

1- (4 - метплсульфонилциннамилиденамино)3- (4-хлор бснзилиденампно) -гуанидин;

1- (4 - трифторметоксициннамилиденамино)—

3- (4-хлорбензилиденамино) -гуанидин; 15

1 - (4 - трифторметилтиоциннамилиденамино) -3- (4 - хлорбензилиденамино) -гуанидин;

1- (4 - ацетилциннамилиденамино) - 3 - (4ацстилбензилиденамино) -гуанидин;

1- (4- ацетилциннамилиденамино) - 3 - (4- 20 бромбензилиденамино) -гуанидин;

1-(4 - карбамоилциннамилиденамино) - 3(4 - карбамоилбензилиденамино) -гуанидин;

1-(4 - цианоциннамилиденамино)-3-(4-цианобензилиденамино)-гуанидин; 25

1- (4 - карбометоксициннамилиденамино) -3(4-карбометоксибензилиденамино) - гуанидин;

1 - (4 - диметиламиносульфонилциннамилиденамино) -3- (4 - диметиламиносульфонилбензилиденамино) -гуанидин; Зо

1-(4-йодциннамилиденамино) - 3 - (4- фторбензилиденамино) -гуапидин;

1- (4 - метилсульфинплциннамилиденамино)3- (4 - метилсульфинилоензилиденамипо) — гуанидин; 35

1- (4 - метилсульфонилциннамилиденамино)3-(4 - метилсульфонилбензилидснамино) - гуанидин;

1-(4 - нитроциннамплпденахпшо)-3 - (4-нитробснзилиденамино) -гуанидин; 40

1- (4 — трифтор метоксициннамилиденамино)3- (4 - трифторметоксибепзилиденамино) — гуанилин;

1 — (4 - трифторметплтпоциннамилиденамино) - 3 - (4 - трифторметилбензилиденамино)- 45 гуанидин;

1-(4 - трпфторметплциннамплиденамино)-3(4 - хлорбензилиденамино)-гуанидин;

1-(3 - цианоциннамилиденамино) - 3 - (4ацетилбензилиденамино)-гуанидин; 50

1 - (3 - нитроциннамилиденамино) - 3 - (4карбометоксибензилиденамино) -гуанидин;

1- (3,4 - дихлорциннамилиденамино) — 3 - (3нитробензилидспа мино) -гуаниднн;

1- (3,4 - дихлорцпннамилиденамино) -3- (4-мс- 55 тилсульфонилбснзилпденамино) -гуанидин:

1- (3 - трпфторметилциннамилиденамино) -3(4-бромбензилпдснамино) -гуанидпн;

1-(3 - хлор - ацетилциннамилпденампно)-3(3 - нитро — 4 - фторбензилпдснамино)-гуан»- 60 дин.

Аналогично по методике и пз количеств, приведенных в примерах, получают хлоргидрат 1-(4 - хлорциннамилиденамино) — 3 — (4хлорбензилиденамино) - 1,3 - диметилгуанидина;

1 -(4 - хлор - сс — метилбензилиденамино)гуанидихлоргидрат, хлоргидрат - 1-(4-хлор-аизопропилциннамплиденамино) — 3 - (4 - хлора - пзопропплбензплпденампно) - гу;» .гд»п, Предмет изобретения

Способ получения замещенвых гуаппдипа общей формулы I

--,.- в..„ С=С вЂ” С=и — N — <— - N— - q= g

В

10 з 15 где R и К» — одинаковые пли различные и означают водород, галопд, трнфторметил, нитро-, и трпфторметокси-, трпфторметилтио-, апстпл-, карбамопл-, цпан-, метплсульфпнпл-, метплсульфонил-, кароомстоксп- плп диметпламиносульфогруппу;

R и R,. — одинаковые плп различные и озпач »QT водород, галоид или нитрогруппу;

1,г и R» — одинаковые пли различные и означают водород плп галопд, причем по крайней»epe один пз радикалов R» R., :Кг, Ri»

Я и Я» отличается от водорода:

R< и Rд-- oдпнaкoвыe плп различныс и означают водород, галоид илп àлкил= С вЂ” С, Rp Я7 Rg u Rip одинаковые пли различные и означают водород или алкнл=С, †C.-,;

Rg — водород, алкпл плп алканопл= С вЂ” С5, отлич ающпйся тем, что замещенный гуанидин общей формулы II

В

Зг к — я, C С-C X-V C -Щ1, ! 1

I4 5 6 7 В0 з где R — Rg имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111

С=0

I io

З где R.0 — R» имеют указанные значения, с. последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания плп в виде соли известными приемами.