Способ получения транс-изомерных бициклоалкановых производных

 

САНИЙ

ОПЙ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (и) 493955 союз Советских

Социалистических

Реслублнк

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.04.74 (21) 2019133/23-4 (51) М. Кл. С 07с 61/36 (31) Приоритет P 2320285.9; P 2409587.4 (32) 18.04.73; 25.02.74 (33) ФРГ

Опубликовано 30.11.75. Бюллетень № 44

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.665.07 (088.8) ро делам изобретений и цтхрытнй

Дата опубликования описания 21.06.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хельмут Даль и Ханс Петер Лоренц (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-ИЗОМЕРНЫХ

БИЦИКЛОАЛКАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

R Y

НД„ I

О

Н

I (008

Х

H ) II

СООМе

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения транс-изомерных бициклоалкановых производных, представляющих собой ценные промежуточные продукты, которые применяются главным образом для полного синтеза стероидов.

Известен способ получения бициклоалкановых производных общей формулы I где а — целое число 1 или 2;

R представляет собой метильный или этильный радикал;

Х и Y совместно представляют собой оксогруппу, алкилендиоксидную или фенилендиоксидную группу, или если Х означает атом водорода, то Y представляет собой .гидроксильную, алкилоксильную или ацилоксильную группу.

При этом под алкилендиоксидными группами Х и Y преимущественно подразумеваются группы, алкиленовые остатки которых содержат от 2 до 6 атомов углерода, например этилендиоксидная, 1,3-пропилендиоксидная, 2,2диметилпропилендиоксидная, 2,3 - бутилендиоксидная или 3,4-гексилендиоксидная группы.

Под алкоксильными группами преимущест5 венно подразумеваются группы, алкильные остатки которых содержат от 1 до 6 атомов углерода, например метоксильный, этоксильный, пропилоксильный, изопропилоксильный, бутилоксильный или трет - бутилоксильный

10 остаток

Под ацилоксильными группами преимущественно подразумевают группы, в которых ацильный остаток является производным от карбоновых кислот, содержащих в своем со15 ставе от 1 до 8 атомов углерода, например формилоксильная, диметилацетоксильная, триметилацетоксильная, бутирилоксильная, третбутилацетоксильная, гексаноилоксильная или бензоилоксильная группа.

20 Способ заключается в том, что свободные кислоты, соответствующие щелочным солям общей формулы II

493955 где п, R, Х и Y имеют вышеуказанные значения. а Ме представляет собой атом щелочного металла, подвер-"þò гкдрирозанию в среде инертного органического растворителя в прису.ствнк к ;aëHçатора, содержащего палладий.

Однако при этом наряду с транс-изомсрными соедкне:-::алями общей формулы " в значительных количествах образуются иис-пзомерные соединения, отвечающие общей формуле III

10 в которой n, R, Х и Y принимают вышеука- 20 занные значения.

Поскольку соединения, соответствующие общим формулам I и III, недостаточно стабильны в виде р-кетокислот, разделение этих изомерных соединений практически сложно, в 25 результате чего выход целевого продукта понижается.

Для увеличения выхода продукта предложен cHGOQO, сог IBcHQ котОром7 Гидрированию подвергают щелочные соли общей формулы Зо

II, и процесс ведут в водном растворе в присутствии катализатора, содержащего палладкй, платину или родий, преимущественно при температуре 0 — 50 С с последующим подкислением реакционной смеси и выделением 35 целевого продукта известными приемами.

Используемый в процессе катализатор представляет собой животный уголь, содержащий 5 или 10% палладия; 10%-ный палладийбарийсульфатный катализатор, 5% -ный 40 или 10% -ный палладийкальцийкарбонатный катализатор; платиновую чернь; катализатор

Адамса (окись платины (IV), или 5%-ный или 10% -ный родийугольный катализатор, или

5% -ный или 10% -ный родийалюминийокис- 45 ный катализатор.

Исходные водные растворы щелочных солей, соответствующих общей формуле II, получают введением соответствующей свободной кислоты в водную среду, содержащую от 50

0,9 до 1,1 эквивалента соответствующего основания. B качестве основания могут быть использованы, например, водные растворы кислого углекислого натрия или калия, углекислого калия или натрия или гидроокиси 55 натрия или калия. Можно к водным растворам добавлять водорастворимые органические растворители, например метиловый, этиловый, изопропиловый спирты, гликольмонометиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран или 60 диметилформамид. Однако применение подобных добавок затрудняет обработку реакционной смеси.

Реакцию гидрирования осуществляют как при комнатной температуре, так и при более б5 низких плк высоких температурах. Преимущестзскпо процесс ведут в интервале температ,р между 0 и 50 С.

Г!роцссс гидркрования может быть осуществлен как при атмосферном давлении, так и при повышен:ом, преимущественно при давленки водорода 1 — 50 атм.

После завершения гидрирования реакционную смесь подкисляют и обрабатывают обычным образом. Для подкисления смеси наиболее целесообразно применять такие разбавленные минеральные кислоты, как например, соляную, серную или фосфорную кислоту. Непосредственно после этого смесь экстрагируют не смешивающимся с водой растворителем, например, хлористым ацетиленом, хлороформом, этиловым эфиром уксусной кислоты или диэтиловым эфиром, а экстракт обрабатывают обычным образом.

Приводимые,liliIK0 примеры ществление способа и его преимущества перед известив.:м (сопоставительные примеры) .

Полученные неочищенные продукты подверга оТ анализу с помощью газовой хроматогра рии на колонке, пропитанной диэтилгликольадкпатом.

Пример 1. Получение транс-18-трет-бутклокси-5-оксо-7ар-метил-3ad,4р,5,6,7,7а -гексагидроиндан-4п-карбоновой кислоты, A. 1,332 г 1р-трет-бутилокси-5-оксо-7аР-метил-5,6,7,7а - тетрагидроиндан - 4 - карбоновой кислоты (5 ммоль) перемешивают с 10,6 мл дистиллированной воды и 5 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия. Затем к раствору прибавляют 0,2 г 10%-ного палладийбарийсульфатного катализатора, и процесс гидрирования осуществляют в течение 20 мин при комнатной температуре и атмосферном давлении.

После завершения реакции гидрирования катализатор отфильтровывают от реакционной смеси, фильтрат при охлаждении льдом подкисляют 5,0 мл 1 н. раствора соляной кислоты, после чего экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают в вакууме.

В результате проведенных операций получают 1,35 г неочищенного продукта, который по данным газохроматографического анализа состоял на 95,6% из транс- и на 3,9% из иис1р-трет-бутилокси-5-оксо-7аР-метил — За,4,5,6, 7,7а-гексагидроиндан-4-карбоновой кислоты.

Если реакцию гидрирования проводят не при комнатной температуре, а при 0 С, то получают 1,38 г неочищенного продукта, который,на 97,6% состоит из транс- и на 1,8% из иис-1Р-трет-бутилокси-5-оксо - 7ар - метил-3а, 4,5,6,7,7а-гексагидроиндан - 4-карбоновой кислоты.

Б. 1,332 r 1Р-трет-бутилокси-5-оксо-7аР-метил-5,6,7,7а-тетрагидроиндан - 4 - карбоновой кислоты смешивают с 10,6 мл метилового спирта и 0,2 r 10%-ного палладийбарийсульфатного катализатора. Полученную смесь охлаждают до температуры 0 С и осущест493955

55 (1 ! (",0011

60 аляют гидрирование в течение 45 мин при атмосферном давлении и температуре 0 С.

После завершения реакции от реакционной смеси отфильтровывают катализатор, фильтрат упаривают в вакууме до сухого состояния. Получают 1,38 г неочищенного продукта, который по данным газохроматографического анализа состоит из 83,4% из транс- и на

15,8% из иис-1р-трет-бутилокси-5 - оксо -7aPметил-3a,4,5,6,7,7а - гексагидроиндан-4-карбоновой кислоты.

Пример 2. Получение 1р-гидрокси-5-оксо7ар - метил - Зад,4р,5,6,7,7а - гексагидроиндан4а-карбоновой кислоты.

А. 1,05 г 1Р-гидрокси-5-оксо-7ар-метил-5,6,7, 7а -тетрагидроиндан - 4 - карбоновой,кислоты (5 ммоль) смешивают с 10,6 мл дистиллированной воды и 5,0 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия. Затем к раствору прибавляют

0,2 г 10% -ного палладийбарийсульфатного катализатора и осуществляют гидрирование в течение 15 мин при комнатной температуре и атмосферном давлении.

После завершения реакции гидрирования от реакционной смеси отфильтровывают катализатор. Полученный фильтрат при охлаждении льдом подкисляют 5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, после чего экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывают водой, содержащей хлористый натрий, сушат над сернокислым натрием и затем упаривают в вакууме. В результате проведенных операций получают 1,07 г неочищенного продукта, который по данным газохроматографического анализа состоял на

95,5% из транс- и на 2,4% из иис-1Р-гидрокси-5-оксо-7аР-метил- 3a,4,5,6,7,7а — гексагидроиндан-4-карбоновой кислоты.

Б. 1,05 r 1Р-гидрокси-5-оксо-7аР-метил-5,6, 7,7а-тетрагидроиндан - 4-карбоновой кислоты смешивают с 10,7 мл метилового спирта и

0,2 г 10%-ного палладийбарийсульфатного катализатора и осуществляют гидрирование в течение 10 мин при температуре 0 С и атмосферном давлении.

Непосредственно после этого от реакционной смеси отфильтровывают катализатор и фильтрат упаривают в вакууме. В рез1.льтате проведенных операций получают 1,08 г неочищенного продукта, который по данным газохроматографического анализа состоял на

87,4% из транс- и на 12,6% из иис-1р-гидрокси-5-оксо-7аР-метил - За,4,5,6,7,7а- гексагидроиндан-4-кар боновой .кислоты.

Пример 3. Получение 1,5-диоксо-7аР-метил-Заа,4р,5,6,7,7а-гексагидроиндан-4а - карбоновой кислоты.

А. 1,04 г 1,5-диоксо-7аР-метил-5,6,7,7а-тетрагидрои ндан-4-карбоновой кислоты (5 ммоль) смешивают с 10,6 мл дистиллированной воды и 5,0 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия.

Затем к раствору прибавляют 0,2 r 10%-ного палладийбарийсульфатного катализатора, и процесс гидрирования осуществляют в тече5

35 ние 10 мин при комнатной темгературе и атмосферном давлении.

Непосредственно после этого от реакционной смеси отфильтровывают катализатор.

Фильтрат охлаждают примерно до температуры 0 С, подкисляют 5,0 мл 1 н. раствора соляной кислоты, после чего экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, содержащей хлористый натрий, сушат над сернокислым натрием и затем упаривают в вакууме. В результате проведенных операций получают 1,02 г неочищенного продукта, который по данным. газохроматографического анализа состоял на 70,5% из транс- и на 19,4% из иис-1,5-диоксо-7ар-метил-3a,4,5,6,7,7а-гексагидросиндан - 4-карбоновой .кислоты.

Б. 1,04 г 1,5-диоксо-7аР-метил-5,6,7,7а-тетрагидроиндан-4-карбоновой кислоты смешивают с 10,7 мл метилового спирта и 0,2 г

10% -ного палладийбарийсульфатного катализатора, и осуществляют гидрирование в течение 6 мин при температуре 0 С и атмосферном давлении. Непосредственно после этого от реакционной смеси отфильтровывают катализатор и фильтрат упаривают в вакууме.

В результате проведенных операций получают 1,09 г неочищенного продукта, который по данным газохроматографического анализа состоял на 52,4% из транс- и на 29,1% из иис-1,5-диоксо-7аР-метил -За,4,5,6,7,7а - гексагидро:(ндан-4-карбоновой,кислоты.

Пример 4. 26,6 г 18-трет-бутилокси-5оксо-7аР-метил-5,6,7,7а - тетрагидроиндан -4карбоновой кислоты смешивают со 150 мл бидистиллированной воды и 100 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия. Раствор доводят по рН 5,5 с помощью 10%-ного водного раствора уксусной кислоты, фильтруют и доводят до

1000 мл. 100 мл полученного раствора гидрируют в присутствии 50 мг платиновой черни при температуре 0 С в течение 90 мин. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру l,À. В результате получают 2,6 г неочищенного продукта, который по данным газохроматографического анализа состоял на

98,5% из транс- и на 0,9% из иис-1р-третбутилокси-5-оксо — 7ар-метил-3a,4,5,6,7а-гексагидроиндан-4-карбоновой кислоты.

Предмет изобретения

1, Способ получения транс-изомерных бициклоалкановых производных общей формулы 1 где п — целое число 1 или 2;

R представляет собой метильный или этильный радикал;

493955 — -Х

Н,) „11

C00Ne

Составитель Н. Садовннкова

Техред А. Камышникова Корректор А. Галахова

Редактор А. Герасимова

Заказ 990/7 Изд. № 2082 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам. изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Х H Y совместно представляют собой оКсНгруппу, алкилендиоксидную или фенилендиоксидную группу, или если Х означает атом водорода, то Y представляет собой гидроксильную, алкилоксиль ную, или ацилоксильную группу, с применением каталитического гидрирования, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода продукта, гидрированию подвергают щелочные соли общей формулы II где n, R, Х и Y имеют вышеуказанные зйа. чения, а Ме представляет собой атом щелочного металла, и процесс ведут в водном растворе в присутствии катализатора, содержа5 щего палладий, платину или родий, с последующим подкислением реакционной смеси и выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отлич ающийся тем, 10 что процесс гидрирования ведут при температуре 0 — 50 С.

Приоритет по признакам:

18.04.73: катализатор, содержащий палладий и ро15 дий;

25.02.74: катализатор, содержащий платину.