Способ получения производных бензодиазепина

 

Фг }

1 ЛЬЬTH} } ч }САЙИЕ

ОП И

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советсних

Социалистических

Ресдублин (1Ц 585814

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту—

1 (22) Заявлено 22,08,71(21) 1692354/23-4 (5Ц М. Ка. у

С 07)3243/26 (23) Приоритет - (32) 24,08,70 (31) 74410/70 (33) Япония (43) Опубликовано 25.12.77.Бюллетень № 47 (45) Дата опубликования описания 23,11.77

Государстаеннмй камнтет

Совета Мнннстроа СССР аа делам нзобретеннй и аткрмтнй (53) УДК 587.891. .2.07(088.8) ностранцы

Хнсао Ямамото, Снгехо Инаба, Тоснекн Хнрохасн, Мнтнхнро Ямамото, Кнкуо Исизуми, Мнцухнро Акацу, Исаму Маруяма, Ешнхару Куме, Каауо Моря н Т&кахнро Изумя (Япония) Иностранная фирма

Сумнтомо Кемнкал Компани, Лимитед» (Японии) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА.К вЂ” С

В1 си-a И

«. И

Изобретение относятся к способу получения новых производных бензодназепина, обладаюших ценными фармакологическими свойствами, Основанный на известной реакция 1

Р1 -алкилировання, способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные соединения подобного действия„

Способ получения производных бенэоднаэепина обшей формулы

В 1

Ce5 — СН 0 о ---

N-С ц, «;-м

Яй где Я1- водород, галоид, ыытро -, С -С,„ алкоксн-,цнано- нлн трнфторметнльная группа; Я вЂ” группа формулы

5 где Р н М - водород, галонд, трнфторметил-, циано- нли Сн -С алкнльная группа

М н М «водород Bgg С g -С алкнльная группа, группа СИ ф означает тетра10 гидропнраннл-, тетрагндрофурнл-, 1,3-эпокснпропил- нлн 1,2-эпожиэтил н rf -целое число от 1 до 4, нли мх солей являющихся продуктами присоединения кислот, заключается в том, что соответствующее пронзвод-!

5 ное 1 й1 -незамещенного бензоднаэепина нлн его соль щелочного металла Йармулы.

3 Вд где 1, 7> н ДЭнмеют указанные значения, подвергают вз&пмодействню с реак5858 14

3 ционносцособньгм спожным эфиром спирта формулы

Вg .- «l

НО -С„н,„- СН О где% и 11 имеют указанные значения, 4

11елевой продукт выделяют известными способами в свободном состоянии или в

20

30 виде соли, У соединений формулы Т примерами атома галоида служат хлор, бром, йод и фтор; примерами С -С4 алкокси-групп служат метокси-, этокси-, н-пропокси-, изо-пропокси-, Н -бутокси-, изо-бутоксии трет-бутокси —; .примерами С 4 алкильных групп являются метил-, этил-, пропил-, изо-пропил-, И -бутил-, из о-бутили трет-бутильная группы. Группа С11Н алкиленовая группа линейной или разветвленной структуры примерами такой группу служат, например, метипен-, этиI лен-1-метилэтилеп-, 2-метилэтилен-, триметилен-, 1-метилтриметилен- и 2-метилтриметиленовая группы.

ГРуппа формулы — С11 1.) членный цикпический прост ой эфир, вкпючая тетрагидропиранил, тетрагидроуурил;

1,3-эпоксипропил и 1,2-эпоксиэтильную группы, Примерами реакционноспособпых сложных эфиров являтотся: сложные эфиры гидрогалоидной кислоты, такие как хлорид, бромид, ложиые эфиры cyz jioKvczroi va- 35 м кие как метансульфонат,10 -толуолсульфонат, Р -нафталинсульфопат и трихлорметансульфопат.

Реакцию осушествпяют взаимодействием соединения формулы Q с реакционноспособ- 40 ным сложным эфиром соединения формулы

Ц1 в шелочной среде или путем предварительного контактирования соединения формулы Ц с шелочным агентом с целью получения соли металла с поспедуюшим взаимо- 45 действием ее с реакционноспособным сложным эфиром соединения формулы П1 .

Примерами щелочного агента служат гидрид шелочного металла, такой как гидрид натрия или гидрид лития; гидрат окиси шелочно- 50 го металла, такой как гидрат окиси калия; амид щелочного металла, такой как амид натрия, амид калия или амид лития; алкильное производное швлочного металла, такое как бутиллитий; фенильное производное шелочного металла, такой как фениллитий; алкоголят шелочного металла, такой как метилат натрия, этилат натрия, третичный бутоксид калия и подобные им. Реакцию можно осушествлять в среде органического

4 растворителя или смеси растворителй. К числу попходяших растворителей относятся бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, диметилацетамид, дифениловый эфир, диметилсульфоксид, метилэтилкетон, Я -метилпирролидон и подобные им, а также смеси указанных растворителей. Реакцию проводят при температурах, находяшихся в пределах от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя.

Полученные указанным способом производные бензодиазепина формулы I образуют соли, являющиеся продуктами присоединения пригодных в фармацевтическом от ношении кислот.

Примерами таких кислот служат: хпористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, малеиновая, уумаровая, винно-каменная, янтарная, камфоро-сульфокислота, этансульфокислота, аскорбиновая, молочная кислота и подобные им, 11 р и м е р 1, Раствор 5 г 5-(О-фторфепил) -7-хлор-1, 3-диги дро-2Н-1, 4-бензодиазепип-2-она в 40 мл Я, Я -димегилформамида добавляют к суспензии 1,25 г метоксида натрия в 40 мл g,ß -диметилформамида и полученную смесь нагревают

o при температуре 50-60 С 1 ч. Затем смесь охлаждают, добавляют к ней раствор 2,4 г эпихлоргидрина в 20 мл сухого толуола при температуре ниже 1ООС после чего перемешиватот смесь при комнатной температуре 1 ч, затем при температуре 6070 С 3 ч. Реакционную смесь охлаждак т, выливатот в ледяную воду и экстрагируют хлористым метиленом. Метилхлорипные экстракты объединяют и промывают насыщенным раствором хлористого натрия, затем высушивают над безводным сернокислым натрием и упаривают досуха. Остаток растворяют в, хлороформе, хроматографируют на силикагеле, и вымывают хлороформ. Получают сиропообразный продукт, который крис1таллизуют из изопропилового эфира. Перекристаллизацией из смеси изопропилового эфира с хлористым метиленом получают

1-(/3, " -эпоксипропил)-5-(О-фторфенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин,-2-он в виде бесцветных призм, т.пл. 118119ос

Пример 2. Раствор 1 г 5-(О-фторфен ил) -7-хлор- 1, 3-диги др о-2Н -1, 4-бе нз одиазепина-2-она в 15 мл толуола и 15 мл

M,Я -диметилформамида добавляют к0,15г

63%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и нагревают смесь при температуре 50-60 С в течение. : 0,5 ч„К смеси добавляют 0,6С1 г боомистого тетрагипрофурфурила, после чего нагревают смесь прп

585814 Я

Спаял — СН О

l О

СФ с=и Т

40

° или металла.

Составитель l; Коннова

Редактор Р. Антонова Техрец H. Андрейчук Корректор С. Ямалова

Заказ 4180/26 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров CCCP по делам изобретений и открытий .

113035, Москва, Ж-35, Раушская на, д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.-Ужгород, ул. Проектная, 4

5 температуре 90-95"С 3 ч. После того, как реакционная смесь остынет, выливают ее в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформенные.экстракты объединяют, промывают насышенным раствором хлористого натрия, вь»сушивают над безводным сернокислым на- * трием и упаривают досуха. Остаток растворяют в хлороформе, хроматографируют на. силикагеле и вымывают смесью хлороформа с этилацетатом (1:1). Получают светло- 10 желтый, вязкий маслообразный продукт, являющийся 1 гетрагидрофурфурил-5-(О-фторфен ил ) -7-хлор-1, 3-диги др о-2Н -1,4-6ензодиазепин-2-оном, имеюшим полосу нфра- . срасного поглошения при 1665 см, .

Аналогичным образом получают 1 гетраги др офурфу р ил-5-(0-хло рфе пил)-7-хл ор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он в . виде светло-желтого, вязкого, маслообразного продукта, имеюшего полосу инфракрас- 20 ного поглошения при 1665 см, Формула изобретения

1. Способ получения производных бензодиазепина обшей формулы

t вя где p.< — водород, галоид, нитро-, Cl — С алкокси-, циано- или трифторметильная группа; Я вЂ” группа формулы

Нб гнеЯ и Vp — водород, галоид, трифторметил-> циано- или С вЂ” Gg алкильная группа!

Р и» вЂ” водород или „С, — С, -алкильная группа; группа -СН 33 означает тетрагидропиранил-, тетрагидрофурил-, 1,3-эпоксипропил или 1,2-эпоксиэтил, и

Vt. — целое число от 1 до 4, или их солей, отлич аюшийс я тем,чтосоотае ствуюшее производное 1 Я - незамещенного бензодиазепина или его соль шелочного металла формулы гдето, 2 и Я имеют указанные значения, 3 подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром спирта формулы г

HO — C Í,г1 — СН О й» г гдето и И имеют указанные значения, с последуюшим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

2, Способ по и. 1, î r л и ч а ю щ и йс я тем, что реакционноспособным сложным эфиром является сложный эфир галоидоводородной кислоты или сложный эфир сульфокисл оты.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что процесс ведут в среде растворителя или смеси растворителей в присутствии гидрида шелочного металла, гидрата, окиси шелочного металла, амида щелочного металла, алкильного производного шелочного металла, фенильного производного шелочного металла или алкоголята