Способ получения стероидных соединений

 

ОП ИСА

ИЗОБРЕТЕ

К IlATEHTУ (61) Дополнительный к патент (22) Заявлено OS.07.73. (21) 166 (23) Г1рноритет 20.05.71 (32) 21.

Союз Советских

Социалистических

Республик

С 07 J 9/00

Гааудвратваииый камитат

Саватв Миинатрав СССР аа далвм изааратаннй и аткрытий (33) С (31) 39546;69929

47.689.6.07 (088.8) (43) Опубликовано 30,01.76. (45) Дата опубликования on

Иностранцы

Имре Баксо (C1NA) и Робер1 В. Кумбс (Великобритания)

Иностранная фирма

"Сандос АГ" (Ывейпарня) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ОН

--CH е СН

НО

НО!

Данное изобретение относится к способу нолучения новых.соединений с гормональной активностью, относящихся в классу 3 - оксистероидов, имеющих в 17 а - положении непредельную боковую цен очкф.

Известен способ получения оснований Манннха взаимодействием 17 а - этннилстероидов с фор. мальдегидом и дяалкиламином в присутствии ук. сусной кислоты и хлористой меди.

Однако в литературе отсутствуют данные о 17е° пропадиенил - 3 - оксистероидах формулы которые бы получали разложением соответствующих оснований Манниха.

Согласно предлагаемому изобретению разработан способ получения 17а - пропадиенил - 3-окснстероидов после того, как подвергли разложению соответствующие основания в резуль. тате чего получены новые соединения с высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ отличается тем, что, приме- 1 нив известный прием к стероидным соединениям, содврхащим ацетиленовую связь и являютцимся основаниями Манниха, получены новые соединения, обладающие пенными свойствами и относящиеся к классу 17 e - оропадиеннл - 3 - оксистероидов.

В соответствии с изобретением описывается способ получения стерондных соединений формулы I где Rозначает метил,,этнл илн н ° про ил и 3 ° окснгруппа может находиться как, в а -, так и в ф положении, заключающийся в том, что соединения формулы 11 где и имеет вышеуказанное значение: и я R одинаковы или различны и означают кажду и алкильную группу с 1-3 утлеродными атомамк, 501677

10 где M имеет вышеуказанное значение и

Ф и Wg одинаковы HJIH pa3JBpBtbl H 03Ha%. ют каждый водород илн алкильную группу с 1-6 углеродными атомами в инертной органической среде.

По изобретению в качестве источников гидрид-монов применяют предпочтительно литийашомииийгидрил, литий боргидрид, литийгаллийгидрид, магнийалюминийгидрид. литийдиизобутилметилалюминнйгндр щ, литийтриметоксиалюминийпц рид, днэтилалюминийгидрнд, диборан и натрий. (диметоксиэтокси) ° алюминийгидрид, в частности литий алюмннийгидрид.

В качестве органической среды используют предпочтительно апротонный растворитель, например циклические или ацикличеакне простые эфиры, ° частности диэтиловый эфир, тетрагндрофуран или дпоксаи, и ароматические растворители, наприме1 бенэоя, толуол, или пиридин, или смеси этих растворителей, в частности пирндин нли тетрагидрофураи или их смеси.

Температура реакции может находиться в интервале or .40ч до + 80 С, предпочтительно в интервале +10 и +50 С, и реакцию проводят в условиях, исключающих влажность.

Методика получения исходных соединений формулы Н описана в примерах.

Комнатная температура означает температуру от 20 до 30 С

Пример. 17а-Пропадиеиилэстрв - 4,9 - диенЗе. 17t1- в 315, 17p - дичал.

55 или R, и R> вместе с атомом азота образуют пирроли; дино., пиперилино- или гомопиперидиногруппу;

Rq - означает алкильную группу с 1-3 угле родными атомами и

Хе означает анионный остаток ааиперальной кислоты, эа исключением иона фторида, или анион аюй остаток алкилсульфоновой кислоты или аниониый остаток ароматической сульфоновой кислоты и

3 ° оксигруппа может находиться как в a-, так и в Р.

- положении, обрабатывают соединением, содержащим источник гндрид-иона н имеющим формулу 111

Мт w -r -í ! з где М - о.-качает алюминий, галлий, или бор и

Э

У означает ион щелочного или щелочноземельного металла и

W Фэ и W э одинаковы или различны в означают каждый водород, amain-, алкокси- или алкоксиалкоксигруппу, причем алкил или алкиленовые остатки имеют каждый до 6 углеродных атомов, нли соединением формулы 1Ч

М,1

W5 — М -Н

А. Смесь 7а- этинилэстра- 4,9- диен- За, 17Ри - Зр, 17Р диолов

225 г 17а - этинилэстра - 4,9 - диен - 17P- ол - 3 - она и 4500 мл ухого метанола вносят в колбу и к полученной смеси прибавляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 час

60 r натрийборгидрида мелкими порциями, Перемешиваиие продолжают после окончания прибавления в те. чети вше l час.

После этого прибавляют к смеси осторожно

500 мл воды,и смесь испаряют в вакууме при 40 С до объема примерно 2000 мл. Концентрированную смесь вносят в смесь 4000 мл насьш енного водного раствора хлористого натрия и 400мл воды. При этом осаждается масло, которое неоднократной экстракцией метиленхлорндом переводят в раствор. Объединенные растворы метиленхлорида про. мывают насыщенным водным раствором хлористо. го натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и после этого испаряют. При этом получают в остатке маслянистую смесь, состоящую из

17a - этинилэстра - 4,9 - диен - Ça, 17р - днола и 17а

- этинилэстра - 4,9 - диен - Зр, 17P - диола.

Б. 17a .- Диметиламинопропинилзстра - 4,9-диен - За, 17p - и - 315, 17p - диолы.

236 r смеси 17а - этинилэстра - 4,9 - диен - За, 17P - и - 3P, 17P - днолов, 2250 мл n - диоксана, 225 мл диметиламинометанола, 3,75 г хлористой меди и 135 мл ледяной уксусной кислоты вносят в колбу и смесь перемешивают при 50 С в течение

l,5 час. После этого отгоняют 1300 мл я, — диоксаиа в вакууме при 50 С. Остаток вносят в смесь, состоящую иэ 6000 мл насьа.1енного водного раствора, хлористого натрия и 2000мл воды. К этой смеси прибавляют раствор 165 г безводного карбоната калия в 1000 мл воды. Полученную смесь неоднократно экстрагируют метине нхлоридом.

Объединенные экстракты метилеихлорида промывают два раза насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и испаряют примерйо до 3000 мл.

Упаренный раствор обрабатывают древесным углем н после этого отфильтровывают. Фильтрат испаряют. Остающийся в остатке от выпаривания л-диоксан удаляют в глубоком вакууме. Получают в остатке масло, представляющее собой смесь из 17а- диметнламинопропинилэстра - 4,9 - диеи - Ça, 17Pи- 3Р, 17Р- диолов.

В; 17a - ДиметиламинопропиниЛэстра - 4,9

-диен - Ça, 17P - н Зф, 17P - диолметилйодиды..

265 г смеси 17а-диметиламинопропинилэстра-49-диен- Ça, 17р- и - Зф, 17Р-диолов и 2650 мл ацетона вно сят в сосуд н к смеси после этого прибавляют 265 мл .метилйодида по каплям при перемешивании в тече- ние примерно 0,5 час. При этом образуются кристаллы солей метнлйодида. После окончания прибавления метипйодида смесь ™еремешивают еще в

501677

Е""1 Е

---С С-СН,-М-К5Х

11т

-- СН С-СН г

Тыраж 576

ИНИИПИ Эаказ 11281540

Фылиал ППП "Патеы Р, r, Ужгород, ул. Проектная, l течение 1 час, и обраэукнцнеся кристаллы отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают холодным ацетоном и после этого его освобождают в вакууме от следов ацетона. Получают таким образом смесь метилйодндов 17а - диметиламинопро пииилиэстра - 4,9 - диен - За, 17 P - и - Зр, 17Р-диолов.

Г. 17а - Пропадиенилэстра - 4,9 - диен - За,47фи - Зр, 17Р - диольь

220 г солей метилйодида 17а - диметиламииопропиннлэстра - 4,9 - диен - За, 17Р- и Зр, 17Р - днолов и .6600 мл сухого пиридина вносят в сосуд. К полученной смеси прибавляют ири перемешивании по порциям

49г литнйалюминингидрида, при температуре, не превышающей 50 С. После этого охлаждают реакционную смесь до комнатной н к ней прибавляют осторожно 49мл воды, 49 мл 15%-ного водного раствора гндроокисн натрия и после этого еще

150 мл водьь Прибавление надо проводить таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превьпнала 50 С. Образующийся осадок отфильтровывают и Остаток на фильтре .иромывают ииридином. Фнльтрат и промывную жидкость Объединяют и испаряют в вакууме. Остав1пийся сиропообразный остаток растворяют в 1500мл толуола. Толуол отгоняют в вакууме и остаток растворяют в метилеихлориде. Раствор метиленхлорида промывают водой и затем насыщенным водным раство. ром хлористого натрия, после «его cymar над безводным сульфатом натрия, затем отфильтровывают и испаряют до сиропообразной массы. Последнюю растворяют в 2000 мл ацетона, отфильтровывают иерастворивщуюся часть и после этого испаряют ацетон в вакууме. При этом получают в остатке маслянистую смесь, состоящую нз 17a - проиадиенилэстра - 4,9- диев - За, 17P - и -ÇP, 17рДИОЛОВ.

Формула изобретения

1. Способ получения стероидных соединений формулы 1 где и означает метил, этил или . н - пропил и 3оксигруппа может находиться как ва, твк ив Р-положении, отличающийся тем, что соединения формулы I I

ОК

НО

4 где R имеет вышеуказанное значение.

R и R одинаковы нли различны и означают . каждый алкильную группу с 1 — 3 углеродными атомэми, или

Ri u Ri вместе с атомом азота образуют пнрролидиио, пипериднно или гомопнперийиног руину;

Rs означает алкнльную группу с 1-3 углеродными атомами н, ХЕ означает аннонный остаток минеральной

20 кислоты, за исключением иона фторида, аниониый остаток алкилсульфоновой кислоты или анионный остаток ароматической сульфоновой кислоты и 3- оксигруппа может находиться как в а - так и в рположении,, обрабатывают соединением, содержащим источник гндрнд-нона, и имеющим формулу И1

Е т

Yw -М и, 1

30 а э где М означает алюминий, галлий нли бор н

У Означает ион щелочного или щелочно-земельного металла и

W r, Ns и Фэ одинаковы или разливы s

35 означают каждый водород, алкил, алкокси- sss алкоксиалкоксигруппу, при вм алкил- или алкйленовые остатки имеют до 6 углеродных атомов, ияи соединением формулы Ж

М4

40 1

Ъ15 — М-Н где и имеет выпюукажпюе значение и

N4 и %4 одинаковы или различны и

Означают каждый водород или алкильную rpymty c

45 1-6 углероднымн атомаьааэ в инертной органической среде, после чего выделают известными приемами.

Приоритет so признакам.

21.05.70.

Получение соединений формулы I из соединений формулы П, где:й1 н йэ вместе означают пирролндино- или пиперидиногруппу, 04.09.70.

Получение соединений формулы 1 из соединеHail формулы й, где й, и Rэ вместе означают гоюпиперидиногруппу.