Способ получения производных холестана

 

(«) 423294

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических, Реотублик(61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 169/54 (22) Заявлено 17.06.71 (21) 1675380/23-4 (32) Приоритет 18.06.70 (31) RI-395 (33) BHP

Опубликовано 05.04.74. Бюллетень № 13

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам нзооретений и открытий (53) УДК 547.92.07 (088.8) Дата опубликования описания 29.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Золтан Туба и Мария Бор (ВНР) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Вегешети Дьяр» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ХОЛЕСТАНА свН17 где A и  — карбонил, метиленовая, имино- чмино- или N-метилиминогруппа, или N-метилиминогруппа, причем в одном сое- 15 или их солей, заключающийся в том, что динении А iH В различны, но или А или  — соединение общей формулы II

Изобретение относится к новому способу получения производных холестана или их солей, содержащих атом азота в положении 2 или 3, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения 3-аза-5а-холестана или его производных из кислоты Дильса, заключающийся в том, что 3,4-секо-холест5-ен-3,4-дикарбоновую кислоту кипятят в уксусном ангидриде и после отгонки последнего, нагревания с азидом натрия и последующего гидролиза получают 3-аза-4-оксохолест5-ен, который гидрируют в пр|исутствии платикового катализатора, а образовавшийся

3-аза-4-оксо-5а - холестан выделяют или восстанавливают алюмогидридом лития в 3-аза5а-холестан.

Недостатками известного способа являются применение малодоступной 3,4-секо-холест-5ен-3,4-дикарбоновой кислоты, а также невысокий (не больше 45%) выход целевого про10 дукта.

Предлагается способ получения производных холестана, содержащих атом азота в положении 2 или 3, общей формулы 1

423294 с,н„

Н где Х и Y — карбамоил и/или карбометоксиили карбэтоксигруппа в одном соединении, подвергают взаимодействию с тетрацетатом свинца с последующим замыканием кольца в присутствии гидроокиси или алкоголята щелочного металла, полученные лактамы выделяют или метилируют с последующим восстановлением продукта или восстанавливают с последующим метилированием.

Пр и взаимодействHH соединения общей формулы II с тетрацетатом свинца последний реагирует с карбамоильной группой и превращает ее в изоцианатную группу, которая под вл иянием спирта, присутствующего в смеси, превращается в карболкоксиаминогруппу. Полученное уретановое производное гидролизуют в щелочной среде в аминопроизводное, а затем под влиянием условий, благоприятствующих пространственной перегруппировке, образуется лактамное кольцо с аминной или карбоксильной группой.

Полученные лактамы формулы 1 метилируют йодистым метилом в присутствии трет-бутилата калия и образовавшийся продукт при желании BOccTBHB вливают натрийбис- (2-метоксиэтокси) - алюминийгидриридом или лактамы формулы 1 восстанавливают комплексным гидридом металла, затем при желании метилируют формальдегидом в среде муравьиной кислоты и целевой продукт выделяют известным способом в виде основания или соли.

Выход азотсодержащих производных холестана по предлагаемому способу 90% .

Пример 1. N-метил-3-аза-5а-холестан. а) Метиловый эфир 4-карбометоксиамино2,4-секо-5а-холестан - 2 - карбоновой кислоты.

В раствор 8 г метилового эфира 4-карбамоил 2,4-секо-5а-холестан-2-карбоновой кислоты в 400 мл метанола в носят 70 г свежеосажденного тетрацетата свинца. Реакционную смесь кипятят 30 мин в атмосфере азота при перемешивании, а затем отгоняют в вакууме растворитель. Остаток промывают эфиром, который не растворяет соль свинца, фильтруют, фильтрат промывают до нейтральной реакции и концентрируют. Полученный метиловый эфир 4-карбометоксиамино2,4-секо-5а-холестан-2-карбоновой кислоты кристаллизуют из метанола. Выход 8 т (80% ); т. пл. 83 — 85 С.

Найдено, %: С 72,68; Н 11,00; N 3,11.

Вычислено, %: С 72,91; Н 10,76; N 2,93.

4 а ) Метиловый эфир 4-изоцианат - 2,4-секо5а-холестан-2-карбоновой к ислоты.

В раствор 4 r метилового эфира 4-карбамоил-2,4-секо-5а - холестан - 2 - карбоновой кислоты в 250 мл бензола вносят 35 г тетрацетата свинца. Реакционную смесь кипятят

90 мин при перемешивании, а затем отгоняют в вакууме растворитель. Остаток обрабатывают эфиром, который не растворяет соль свинца, фильтруют, фильтрат промывают до иейтральной реакции 2%-ным раствором б икарбоната натрия и концентрируют. Получают 3,4 г метилового эфира 4-изоцианат-2,4секо-5а-холестан-2-карбоновой кислоты. б) З-Аза-2-оксо-5а-холестан.

К раствору 8 r метилового эфира 4-карбометоксиамино-2,4-секо - 5а - холестан-2-карбоновой кислоты в 200 мл метанола приливают 16 мл 18%-ного раствора метилата натрия.

Смесь к ипятят 30 мин в атмосфере азота, а затем отгоняют в вакууме метанол. К остатку добавляют дистиллированную воду и доводят рН раствора до 2 добавлением соляной кислоты. Затем отфильтровывают осадок, промывают его до нейтральной реакции и высушивают. Получают 5,7 r (94,5%) 3-аза-2-оксо-5а-холестана; т. пл. его после перекристаллизации из ацетона 217 — 219 С, Найдено, lo: С 80,72; Н 11,57; N 3,71.

Вычислено, %: С 80,56; Н 11,70; N 3,61.

Аналогично из метилового эфира 4-изоцианат-2,4-секо - 5а — холестан-2-карбоновой кислоты получают 2 г (66%) 3-аза-2-оксо-5а-холестан, т. пл, после кристаллизации из ацетона 217 †2 С. в) 3 r полученного в п. б продукта растворяют в 300 мл безводного диоксана, после чего добавляют 3 г алюмогидрида лития в токе азота и энергично перемешивают. Реакцио нную смесь выдерживают при кипении 5 час, затем разлагают избыток восстанавливающего агента водой при постоянном пропускан ии азота и температуре 10 С. Осадок гидроокисей лития и алюминия отфильтровывают и промывают. Ф ильтрат упаривают досуха, осадок обрабатывают безводным эфиром и отделяют 2,6 г (90%) гидрохлорида 3-аза-5а-холестана безводной соляной кислотой в эфире.

После перекристаллизации из ацетона вещество плавится при 282 — 285 С.

Найдено, %: С 83,50; Н 12,79; N 3,82, Вычислено, %: С 83,57; Н 12,68; N 3,75. г) N-Метил-3-аза-5а-холестан.

10 г 3-аза-5а — холестана растворяют в смеси 100 мл 98%- ной муравьиной кислоты и и 70 мл 36%-ного водного раствора формальдегида и смесь кипятят 2 час в атмосфере азота, после чего добавляют 80 мл формальдегида и продолжают кипятить еще 3 час. 3атем реакционную смесь упаривают досуха, к остатку добавляют 400 мл 10%-ного метанольного раствора гидроокиси калия и смесь кипятят 20 мин в атмосфере азота. Далее из смеси отгоняют растворитель, к осадку добавляют воду, а затем экстрагируют хлорофор423294

5 мои. Хлороформный слой промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Получают 7 г (67,5 /0) N-метил-3-аза - 5а - холестана, т. пл.

89 — 90 С.

Найдено, /О. .С 83,52; Н 12,85; N 3,71.

Вычислено, /О. С 83,64; Н 12,74; N 3,61. д) N-метил - 3 - аза-2-оксо-5а-холестан.

6 г 3-аза-2-оксо - 5а - холестана растворяют в смеси, содержащей 80 мл 6,20/О-ного раствора трет-бутилата калия и 80 мл бутанола, после чего добавляют 15 мл метилйодида.

Реакционную смесь выдерживают 1 час при

40 — 45 С, а затем нейтрализуют 10 /О-ным раствором соляной кислоты. После отгонки буганола в вакууме остаток тщательно растирают с водой и экстрагируют хлороформом (3)(50 мл). Экстракты объединяют, тщательно промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают растворитель. После растирания остатка с эфиром получают 5 r (98 /О).

N-метил-3-аза-2-оксо-5а - холестана, т. пл.

138 †1 С. е) N-метил-3-аза - 5а-холестан.

К раствору 5,6 r N-метил-3-аза-2-оксо-5ахолестана в 150 мл толуола прибавляют 15мл

70 /О-ного натр ий-бис- (2-метоксиэтокси) - алюминийгидрида и смесь кипятят 1 час в атмосфере азота. Избыток восстанавливающего агента разлагают 200 мл воды при охлаждени и льдом. Разделив водную и органическую фазу, раствор толуола перемешивают с нейтральной окисью алюминия (активность 4), после чего отфильтровывают окись алюминия.

Толуольный раствор экстрагируют 100/О-ным раствором соляной кислоты. Объединив кислотные растворы стероидного основания, N-медлил-3-аза-5а - холестан осаждают 10 /Оным раствором гидроокиси натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 5 r N-метил-3-аза-5а-холестана. Выход 92,5 /О, т. пл. 89 — 90 C.

Пример 2. N-Метил-2-аза-5а-холестан. а) 2,4-д иоксо-3-аза-5а-4-гомохолестан.

20,8 r метилового эфира 4-карбамоил-2,4секо-5а-холестан - 2 - карбоновой кислоты растворяют при нагревании в 624 мл метанола и к полученному раствору приливают

82,3 мл 200/О-ного раствора метилата натрия.

Раствор кипятят несколько минут с обратным холодильником, а затем отгоняют метанол.

Остаток высушивают досуха, после чего суспендируют в 500 мл воды. рН полученной суспензии добавлением соляной кислоты доводят до 2. После стояния в течение нескольких часов образуется осадок, который затем отфильтровывают. Образовавшийся 2,4-диоксо3-аза-5а-4-гомохолестан промывают до нейтральной реакции и высушивают. Получают

18 г (92,40/О) продукта; т. лл. после перекристаллизации из метанола 232 — 234 С.

Найдено, /О. С 78,60; Н 11,03; N 3,41.

Вычислено, : С 78,02; Н 10,91; N 3,37. б) 1-Карбамоил - 1,3 - секо - 5а-А-норхолеста н — 3 - карбоновой кислоты.

К раствору 13 r 2,4-диоксо-3-аза-5а-А-гомохолестана в смеси 975 мл этанола и 120 мл воды приливают 195 мл 20/О-ного раствора гидроокиси натрия и реакционную смесь кипятят 15 мин. Полученный раствор упаривают в вакууме до /з первоначального объема.

Остаток разбавляют 1000 мл воды и доводят рН раствора до 2 добавлением соляной кислоты, затем отфильтровывают выпавшее вещество, промывают его до нейтральной реакции и сушат. Получают 12 г (890/О) 1-карбамоил-1,3-секо-5а — А - норхолестан - 3 - карбоновой кислоты, т. пл. 2,12 — 215 С. Сырой продукт используют для следующей стадии без очистки.

15 е) 2-аза-5а-холестан. Процесс проводят ло п. в примера 1, но в качестве исходного продукта берут 1,26 г

2-аза-3-оксо-5а-холестана. Получают 1,1 r (930/О) 2-аза-5а-холестана, т. пл. после перекристаллизации из ацетона 85 — 87 С. 2-аза5а-холестан-гидрохлорид разлагается п ри

265 — 267 С (после перекристаллизации из метанола) .

Найдено, /О. С 76,60; Н 11,51; N 8,39.

Вычислено, О/О. .С 76,89; Н 11,38; N 8,45. ж) N-метил-2-аза-5а-холестан, 55

65 в) Метиловый эфир 1-карбамоил-1,3 - секо5а-А-норхолестаи-3-карбоновой кислоты.

13,4 г полученной в п. б карбоновой кисло20 ты суспендируют в смеси 200 мл эфира и 6 мл метанола, после чего вводят эфирный раствор диазометана до тех пор, пока диазометан сохраняет желтый цвет; при этом исходное вещество растворяется. Отогнав растворитель, остаток растирают с н-гексаном. Получают

12,5 г метилового эфира 1-карбамоил-1,3-секо5а-А-норхолестан-3-карбоновой кислоты, т.пл. .после перекристаллизации из метанола 144—

146 С.

50 Найдено, /О. С 75,21; Н 11,00; N 3,19.

Вычислено, /О. С 75,12; Н 11,05; N 3,13. г) Метиловый эфир 1-карбометоксиамино1,3-секо - 5а - А - норхолестан-3-карбоновой кислоты.

35 Процесс осуществляют EIo примеру 1, но в качестве исходного продукта используют 8 г метилового эфира 1-карбамоил-1,3-секо-5а-Анорхолестан-З-карбоновой,кислоты. Получают

8 г (870/О) метилового эфира 1-карбометокси40 амино-1,3 - секо- 5а - А - норхолестан-3-карбоновой кислоты, т. пл. 120 †1 С.

Найдено, /О. С 72,85; Н 10,97; N 3,05.

Вычислено, /О. С 72,91; Н 10,76; N 2,29. д) 2-аза-З-оксо-5а-холестан.

45 Процесс проводят по п..б примера 1, но в качестве исходного продукта применяют 8 г метилового эфира 1-карбометоксиамино-1,3секо-5а-А-норхолестан - 3 - карбоновой кислоты. Получают 5,9 г (97,70/О) 2-аза-3-оксо-5ахолестана, т. пл. 235 — 237 С.

Найдено, /О.. С 80,42; Н 11,87; N 3,73.

Вычислено, О/О. .С 80,56; Н 11,?О; N 3,61.

423294

15

Составитель В. Пастухова

Редактор 3. Горбунова

Техред Л. Богданова Корректор Т. Добровольская

Заказ 2451/9 Изд. № 708 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова. 2

Аналогично примеру 1 из 10 г 2-аза-5а-холестана получают 6,7 r (65,5%) N-метил-2-аза5а-холестана, т. пл. 73 — 74 С.

Найдено, о/о: С 83,75; Н 12,80; N 3,65.

Вычислено, о о: С 83,64; Н 12,74; N 3,61. ж ) N-метил-2-аза-5а-холестан.

Процесс проводят IIIQ п. в примера 1, но в качестве исходного продукта используют 5,5 г

N-метил-2-аза-3-оксо-5а-холестана. Получают

5 г (94,5 %) IN-метил-2-аза-5а — холестана, т. пл. 73 — 74 С.

Найдено, %: С 83,72; Н 12,81; N 3,55.

Вычислено, о/о: С 83,64; Н 12,74; iN 3,61. з) N-метил-2-аза-З-оксо-5а-холестан.

Аналогично п. д примера 1 из 6 г 2-аза-3оксо-5а-холестана получают 5,5 г N-метил-2аза-З-оксо-5а-холестана, т. пл. 126 — 217 С.

Найдено, о/о: С 81,00; Н 11,76; N 3,57.

Вычислено, о/о: С 80,73; Н 11,80; N 3,49.

Предмет изобретения

Способ получения производных холестана, содержащих атом азота в положении 2 или

3, общей формулы 1 где А и  — карбонил, метиленовая, иминоили N-метилнминогруппа,,причем в одном соединении А и В различны, но или А или В— имино- или N-метилиминогруппа, 5 ил и их солей, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода продукта, соединение общей формулы II где Х и Y — карбамоил и/или карбометокси20 или карбэтокоигруппа в одном соединении, подвергают взаимодействию с тетрацетатом свинца с последующим замыканием кольца в присутствии гидроокиси .ил и алкоголята щелочного металла, полученные лактамы выде25 ляют или метилируют йодистым метилом в присутствии трет-бутилата калия и образовавшийся продукт лри желании восстанавливают натрийбис- (2-метоксиэтокси) — алюминийгидридом ил и лактамы формулы I восста30 навливают комплексным тидридом металла, затем при желании метилируют формальдегидом в среде муравьиной кислоты и полученный,продукт выделяют известным способом в виде основания или соли.