Способ получения стероидов, ненасьщенных в положении 9

Авторы патента:

C07J9 - Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, замещенные в положении 17 бета цепью из более двух атомов углерода, например холан, холестан, копростан

C07J5 - Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, и замещенные в положении 21 только одним атомом кислорода, связанным простой связью

C07J3 - Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, замещенные в положении 17 бета одним атомом углерода

C07J1 - Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, андростан

СПИ

САНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 29,09.71 (21) 1701832 23-4 (51) М. Кл. С 07с 167 14 (2) Приоритет 30.09.70 (31) RI-410 (33) BHP

Опубликовано 25.03.74. Бюллетень ¹ 11

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УД1; 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.08.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Иозеф Тот, Тибор Коватс, Анна Боор, Каталин Гергени, Мате Коватситс, Тамаш Сцен, Золтан Комеш, Ева Шицер, Шандор Холли, Пирошка Майорнее Форстнер и Шаба Мольнар (BHP) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Вегешети Дьяр P. Т.» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВ, НЕНАСЫЩЕННЫХ

В ПОЛОЖЕН И И 9 (11) и/или 16

Предлагается усовершенствованный способ получения стероидов, ненасыщенных в положении 9 (11) и/или 16, являющихся важными продуктами для промышленного получения стероидов.

Известен способ получения стероидов, »енасыщенных в положении 9 (11) и 16, заключающийся в том, что подвергают дегидратации соответствующие оксистероиды, причем дегидратацию проводят избытком хлористого тионила в присутствии третичного основания при охлаждении, выход целевого продукта порядка 42%.

Однако при проведении реакции с тионилхлоридом известным способом необходимо блокировать другие реакционноспособныс группы, особенно оксогруппы в положении 3 и 20, например, с помощью кеталей, при этом невысокий выход целевого продукта сщс более умеш»шастся и становится порядка 30%.

Предлагается способ получения стероидов, ненасыщенных в положении 9 (11) и/илп частичной формулы 5 где пары Rt вЂ” Rz u Rp вЂ” R4 представляют собой двойные связи между соседними атомами углерода, но одна из этих пар Ri вЂ” R плп RaвЂ” вЂ” R4 может быть также двумя атомами водо5 рода или, когда R вЂ” R 2 вЂ” двойная связь, R, может быть атомом водорода, а R< вЂ” оксигр ппой;

М представляет собой оставшуюся часть стероидного скелета, незамещснную или з l

10 мещенную и/или содержащую дополнительные двойные связи в кольцах А и В;

Rs вЂ” атом водорода или алкинил, алкснпл или алкпл, содержащий 1 вЂ” 4 атома углерода, 1S незамещенный или замещенный группами, содержащими атомы кислорода, азота илп металла, заключающийся в том, что, с целью увеличения выхода и чистоты цслсвого продукта, соответствующее стеропднос сосдппс20 ние, содержащее оксигруппу в положении

11 и/нлп 17, подвергают дегпдратацип путем обработки его в эфире или в растворителе, диэлектрическая постоянная которого больше

6, комплексным соединением, образовавшим25 ся в результате взаимодействия хлористого тионила с третичным органическим основанием, например пиридином, причем дсгидратацию желательно проводить при температуре от 20 С до температуры кипения реакционной

30 смсс».

421183

Применение предлагаемого способа позволяет проводить дегидратацию в мягких условиях, при этом отпадает необходимость временно блокировать оксогруппы, кроме того, ЭТОТ спосоо МОЖНО Ilp113Iell HTI> ТЯ КЖС 13 ТеХ сл? чяях, когда в и(ход!»>! х сосди нс1»! ях 3 ж(. содержатся джой»ыс связи.

Комплексное соединение, образуемое хлористым тионилом и третичным основанием, само по ссбс стойко при весьма низких температурах, однако его стойкость мо?кно значительно повысить, используя сольватирующее действие некоторых растворителей. Растворителями, оказывающими такое действие, являются растворители типа простых эфиров, а также растворители, диэлектрическая постоянная которых больше 6. Комплексное соединение, стабилизированное таким образом, можно применять с успехом для проведения реакции дегидратя ции.

Указанное комплексное соединение приме»яют в количестве 2 вЂ” 3 моль на каждую двойную связь, образующуюся в молекуле стероида, причем комплексное соединение»олучают в растворителе перед добавлением стсроида, подвергаемого дсгидратации.

В качестве растворителя применяют алифятичсскис или циклоалифатические простые эфиры, »редпочтительно тетрагидрофуран. Из растворителей, диэлектрическая постоянная которых больше 6, используют, например, дихлормета н.

Стероиды, содержащие двой»ыс связи в положениях 9 (! 1) и/или 16, получают из соотвстст13у10щих 17-оксипроизводных растворением исходного оксисоединения в тетрагидрофура»с, а затем добавлением в раствор

2,5 вЂ” 5 моль комплексного соединения хлористого тиониля и пиридина в тстрагидрофуране. Реакцию дегидратации проводят »агреванисм, а затсм кипячением реакционной смеси, последнюю затем выливают в воду и осажденное»епасыщенное соединение выделяют путем фильтрования или экстрагирования. Полученный таким образом продукт можно применять без очистки для последующих синтезов.

Ком»лекс хлористого тио»ила и трстич»ого Основания МО?кно IIOJI? ч?1ть Отдель»0 пли в»роцсссс рсакции добавлением хлористого тиопиля к pHcTI30p), содср?кяп(сму стс130ид 11 трстич»ое основание.

В соответствии с прсдпочтитсль»ым вариянто I с»особа молск!улу стсроида можно дегидратировять одповремсн»о более чем в одном положении, В каких случаях комплекс хлористого тио»ила и третичного основания применяют в количестве 2 вЂ” 3 моль на одну образующуюся двойную связь. По этому способу соответствующие диоксистероиды мо?к»о превращать в одну стадию в ненасыщенные соединения, содержащие двойные связи в положениях 9 (11) и 16.

Стероиды, ненасыщенные в положениях (1 1 ) II/I I, IH 16, MO?KIIO IIOJI? 1атh

70 вЂ” 90 /, и со степенью чистоты более 90%.

Чистоту полученного прод!укта определяют путем измерения максимума коэффициента погашения, я также с помощью количественного анализа с применением тонкослойной хроматографии»óòeì сравнения 0 стандарт»ымп образцами. Продукт идентифициру1от путем ИК-спектроскопии.

Пример 1. IO г 11Р, 17и, 21-триоксипрегнадиен-1,4-диен-3, 20-ацетат-21 растворяют в смеси 200 мл тетрагидрофурана и 10 мл пиридина, а затем туда добавляют раствор 2,4 мл хлористого тионила в 10 мл пиридина. Реакционную массу нагревают до кипения и к ней приливают раствор 4,8 мл хлористого тионила в 20 мл тетрагидрофурана. Затем нагревание прекращают, реакционную смесь перемешивают еще 10 мин и охлаждают до комнатной температуры, после чего добавляют к ней при тщательном перемешивании

300 мл воды. Получают 8 r кристаллического

21-оксипрегнатетраен-1,4, 9 (11), 16-дион-3,20ацетата-21, выход составляет 89% от теорети. ческого количества, чистота 91 /о.

П р и мер 2. Методику примера 1 повторяют, но вместо тетрагидрофурана применяют такое же количество по объему диоксана. Получают 7,9 r 2l-окситетраен-1,4,9(11), 16-дион3,20-ацетата-21. Выход составляет 88% от теоретического количества, чистота продукта

89 /о .

Пример 3. 10 г 17а, 21-диоксипрегнатриен-1,4,9 (11) -дион-3,20-ацетата-21 растворяют в смеси 200 мл изопропилового эфира и 5 мл пиридина. Смесь нагревают до кипения и в кипящую смесь по каплям добавляют раствор

4,8 мл хлористого тионила в 50 мл диизопропилового эфира. Затем нагревание прекращают и массу постепенно охлаждают до 20 С в течение примерно 20 мин. Затем реакционную смесь выливают в 3 л воды при тщательном перемешивании. Выделяют 8,1 г

21-оксипегнатетраен-1,4,9 (11),16-дион - 3,20 ацетата-21 способом, описанным в примере 1.

Выход составляет 85О/о от теоретического количества, степень чистоты 92 .

Пример 4. 10 r 17а, 21-диоксипрегнадиен4,9 (11) -дион-3,20-ацетата-21 растворяют в смеси 200 мл тетрагидрофурана и 5 мл пиридина. Полученный раствор подвергают взаимодействию с раствором хлористого тионила

13 20 мл тетрагидрофурана, по методике, описанной в примере 1. При этом получают 7,2г

21-окси»регнатриен-4,9 (11),16- дион - 3,20 ацетата-21. Выход составляет 75 /о от теоретичсского количества, степень чистоты 90 /о.

П р и и е р 5. 5,6 г Зр, 17а, 21-триоксипрегнен-5-он-20-диацетата-3,21 растворяют в смеси 100 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл пириди»а. Полученная смесь вступает в реакцию с раствором 2,4 мл хлористого тионила в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную массу выливают в воду и экстрагируют трижды (по

50 мл) хлороформом. Соединенные хлоро(рормпь1с экстракты промывают водой до

421183

60 нейтральной реакции, а затем высушивают, осветляют активированным углем и растворитель упаривают. Получают 3,7 г 3,21-диоксипрегнадиен-5,16-он-20-диацетата-21. Выход составляет 70% от теоретического количества, степень чистоты 90%.

Пример 6. 5 г 11р, 17а, 21-триоксипрегнен;-дион-3,20-ацетата-21 растворяют в смеси

100 мл тетрагидрофурана и 5 мл пиридина.

К полученному раствору добавляют по каплям раствор 1,2 мл хлористого тионила в 25 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре, при этом температура реакционной смеси повышается до 35 С. Затем смесь нагревают до кипения и к кипящей реакционной массе добавляют раствор 2,4 мл хлористого тионила в 25 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 1500 мл воды.

Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 1. Получают 3,7 г 21-оксипрегнатриен-4,9(11)-дион-3,20-ацетата-21 того же качества, как продукт примера 4. Выход составляет 80% от теоретического количества.

Пример 7. 10 г смеси изомеров l lа,17а,21триоксипрегнадиен-1,4-дион-3,20- ацетата - 21 и 11р, 17а, 21-триоксипрегнадиен-1,4-дион-3,20ацетата-21 подвергают дегидратации по методике, описанной в примере 1. Получают

7,5 г 21-оксипрегнатетраен-1,4,9 (11), l б-диен3,20-ацетата-21. Выход составляет 81% от теоретического количества, степень чистоты

90%.

П р им ер 8. 31 г 17а, 21-диоксипрегнен-4дион-3,20-ацетата-21 растворяют в смеси

15,8 мл пиридина и 2,5 л дихлорметана, а затем раствор нагревают до кипения. К кипящему раствору добавляют в течение примерно

10 мин раствор 14,3 мл хлористого тионила в

450 мл дихлорметана. Кипящую реакционную массу перемешивают в течение 15 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. Пиридин удаляют из дихлорметаново""о раствора, который затем промывают до нейтральной реакции, высушивают и упаривают. Получают 20 r 21-оксипрегнадиен-4,16дион-3,20-ацетата-21, выход составляет 68% от теоретического количества, степень чистоты 85%.

Пример 9. 2 r 17а-этинил-19-нор-андростен-4-он-3-ол-17Р растворяют в смеси 160 мл дихлорметана и 1,02 мл пиридина. Смесь нагревают до 40 С и к ней добавляют по каплям раствор 0,95 мл хлористого тионила в

40 мл дихлорметана в течение 5 мин. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 2 час и после охлаждения обрабатывают по методике, описанной в примере 8. Получают 0,9 r 17а-этинил-19-нор-андростадиен-4,16-она-8. Выход составляет 47% от теоретического количества, степень чистоты продукта 86%.

Пример 10. 10 г 11Р, 17а, 21-триоксипрегнадиен-1,4-дион-3,20-ацетата-21 растворяют в смеси 200 мл тетрагидрофурана и 4 мл пиридина, к полученной смеси добавляют раствор 3,8 мл хлористого тионила в 80 мл тетрагидрофурана. Массу затем обрабатывают по методике, описанной в примере 1. Получают

7,8 г 17а, 21-диоксипрегнатриен-1,4,9(11)-дион-3,20-ацетата-21. Выход составляет 82% от теоретического количества, степень чистоты продукта 90%.

Предмет изобретения

1. Способ получения стероидов, ненасыщенных в положении 9 (11) и/или 16 частичной формулы где пары К вЂ” R и Ra вЂ” R4 представляют собой двойные связи между соседними атомами углерода, но одна из этих пар R< вЂ” К или

Кз вЂ” R может представлять собой также два атома водорода или в случае, когда R> вЂ” К вЂ” двойная связь, Rq может быть атомом водорода, а R4 может быть оксигруппой;

М представляет собой оставшуюся часть стероидного скелета, незамещенную или замещенную и/или содержащую дополнительные двойные связи в кольцах А и В;

КБ вЂ” атом водорода или алкинил, алкенил или алкил, содержащий 1 вЂ” 4 атома углерода, незамещенный или замещенный группами, содержащими атомы кислорода, азота или металла, путем дегидратации стероидных соединений, содержащих оксигруппу в положении 11 и/или

17, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода и чистоты целевого продукта, в качестве дегидратирующего агента используют комплексное соединение, полученное взаимодействием хлористого тионила с третичным основанием, например пиридином, и процесс ведут в присутствии эфира или растворителя, диэлектрическая постоянная которого больше 6.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидратацию проводят при температуре от 20 С до температуры кипения реакционной смеси.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное комплексное соединение применяют в количестве 2 вЂ” 3 моль на каждую двойную связь, образующуюся в молекуле стероида.