Способ получения производных имидазола
<гг>502605
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К IlAYEHlV
Сова Советских
Социалистических
Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 27.11.73 (21) 1783894/1971711/23-4 (23) Приоритет 10.05.72 (32) 11.05.71; 22.03.72 (31) 6967/71; 4250/72 (33) Швейцария (43) Опубликовано 05.02.76. Бюллетень № 5 (45) Дата опубликования описания 14.06.76
) (51) М.КлР С 07 D 233/56
Государственный комитет
Совета Министров СССР ло делам изобретений (53) УДК 547.781.785 (088.8) и открытий (72) Автор изобретения
Иностранец
Конрад Фитци (Швейцария) Иностранная фирма
«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х
ИМИДАЗОЛА г >
К, "г л т >
20
К- С=О
К- Сй-ОН з
Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола, обладающих физиологической активностью.
Известно, что взаимодействие оксазола с ам миаком приводит к образованию имидазола.
П j едл а гас гся осш.ванный i12 известной реакции способ получения производных имидазола общей формулы где Е, — низший алкил, циклоалкил или фснил, замещенный в соответствующем случае галогеном, .низшим алкилом или низшей алкэксигруппой; одна из групп R2 и R3 — фенил, замещенный ,в соответствующем случае галогеном, низшим алкилом, окси-, низшей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой или .низшим алкилсульфонилом, а вторая — шестичленный, гетероароматический остаток с 1 — 2 кольцевыми атомами азота, а также их N-окисей или солей, за ключающийся в том, что подвергают взаимодействию оксазол общей формулы
5 где R, R> и Кз имеют указанные выше значения, с аммиаком, преимущественно с формамидом, с выделением целевого продукта в свободном виде, переводом в N-окись или в соль известными приемами.
Например, можно нагревать в автоклаве оксазол со смесью жидкого аммиака и формамида до 180 — 220 С или смесь указанного оксазола и формамида до температуры кипе15 ния или разложения формамида. Используемые в качестве исходных, веществ новые оксазолы можно получить,,например, .взаимодейст вием а-оксикетонов общей формулы где R и R3 имеют указанные выше значения, с галогенангидридами, например хлорангидридами карбоновых кислот формулы
R> — С(=) — ОН, или с соопветствующими ангидридами с образованием соответствующих сложных эфиров. Последние .подвергают взаЗ0 имодействию при нагревании с аммониевой
502605
Е -60 СО-Ж
3 -(H 32
50
65 солью низшей алкановой кислоты, например кипятят с обратным холодильником с избытком ацетата аммония в ледяной уксусной кислоте. При этом образуется соответствующий оксазол.
По другому спо обу оксазолы получают дегидратацией амида общей формулы где RI, Rz и R> имеют указанные выше значения,,например кипячением с тионилхлоридом в присуTcTiBHH или в отсутствии инертного растворителя, например бензола, до прекращения образования xëoðHñòoãî |водорода, или обработкой концентрированной серной кислотой при температуре от 0 С до комнатной.
П р и м ер. а) Бензил-(3-пиридил)-кетон.
К смеси 27,4 г (0,2,ноль) сложного метилавого эфира никотиновой кислоты и 30 г (0,2 моль) сложного метилового эфира фенилуксусной кислоты прибавляют по порциям при 20 — 25 С в атмосфере азота 16,2 г (0,3 л оль) метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают 20 час при 60 — 70 С, причем слабым потоком азота отдувают образующийся спирт. Затем к твердой массе прикяпывают 60 мл концентрированной соляной кислоты и ки пятят 3 час с обратным холодильником. К еще горячему желтому раствору приливают 30 мл воды и охлаждают до
50 С. Далее прибавляют 60 ял хлороформа и реакционную смесь охлаждают до 5 С.
Образова вшиеся белые кристаллы фильтруют на нутчфильтре и промывают хлороформом.
Тем пература :плавления кристаллов 225 С (из этанола). б) 1-Фенил-2-(3-.пиридил)-глиоксаль.
23,4 г (0,1 моль) бензил-(3-пиридил)-,кетон-п1дрохлорида растворяют в 180 лл диметилсульфоксида и приливают 20 мл 48%-Itît : бромистсводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 18 час при 80 — 85 С и затем выливают в смесь 800 г льда и
1000 ял воды. Я(елтую эмульсию экстрагиру1ат дважды, применяя по 200 ял этилацетата. Обе органические фазы объе™,tíÿþò, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Красный раствор концентрируют в рот".HHîííîì вьгпарном аппарате до получения в Ia«ecTÂe Остатка масла, которое перегоняют В Tpi Оке с шаровым расширением при 140 — 150 С/0,1 мм рт. ст. Температура пл"ë.",ëãния полученного создинения 56 — 57 С. л) 2-Окси-2- (3-пиридил) -ацетофенон.
К раствору 12,6 г (60 ммоль) 1-фенил-2(3-ппридил) -глиоксаля в 180 мл аосолютного метанола прибавляют по 1порциям при перемсшпвании, при 3 — 6 С в течение 30 мин
970 лг (17,34 млоль) боргидри да калия. Реакционный раствор перемешивают 40 лшн при
5 — 10 С, прибавляют 50 г льда, 100 мл 5 .н. соляной кислоты и отгоняют в вакууме метанол. I(оставшемуся желтому, водному раствору прибавляют 100 г льда и 300,ял 2 н, раствора карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлоридя натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, причем остается 2-окси-2- (3-пиридил) -ацетофенон в
Виде ." ясла. г) 2-Пивалоилокси-2- (3-пиридил) — ацетофенон.
К смеси 3,5 г (16,4 ммоль) 2-окси-2- (3-пнридил)-ацетофенона, 2,7 мл триэтпламина и
40 ял абсолютного бензола прикапывают при
22 С (начальной температуре) раствор 2,91 г (27 ммоль) хлорангидрида пивалиновой кислоты в 15 лл абсолютного бензола. При этом тгм1пература повышается до -30 С. Суспензию перемешивают 4 час при 40 С, приливают 50 лл воды и перемешивают 0,5 час при 20 — 25 С. Затем прибавляют 100 мл этилацетата и смесь промывают 2 н. раствором карбоната натрия и наcûùåííûì раствором хлорида натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и 1выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и фильтруют через колонку, наполненную 100 г силикагеля. Фильтрат выпаривают, причем остается 2-,пивалоилокси-2-(3пиридил) -ацетофенон, т. пл. 73 — 76 С, применяемый далее без очистки. д) 2-Трет-бутил-4-фенил-5- (3-пиридил) -окс".çîë.
Смесь 2,6 г (8,7 лмоль) 2-пивалоилокси-2(3-пиридил) -ацетофенона, 50 г пивалиновой кислоты и 50 г oììîíHåâoé соли пивалиновой кислоты перемешивают 1 час при 110 С. Горячий раствор выливают в смесь,200 г льда и
180,ял концентрираванного водного раствора аммиака и экстрагируют метиленхлоридом.
Органическую фазу промывают концентриро:занным водным раствором аммиака и насыщзннь1м раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают.
О=тяток хроматографируют 20-кратным коли ;cãTâoì силикагеля. Получают 2-трет-оутил4-фенил-5-(3-пиридил)-оксазол в виде масла. е) 2- трет.-Б утил4 (5) -фенил-5 (4) - (3-пири дпл) -и:..пдазол.
Смесь 2,78 г (10 млсоль) 2-трет-бутил4фенил-5-(3-пиридил)-оксазола с 30 г жидкого аммиа1ка и 21 г.формамида нагревают в автоклаве 5 - ас прн 200 С. Г1ри этом давление в авто1клаве поднимается до 185 ати. После охлаждения смесь 1выливают в воду .и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлори да натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в смеси толуол— эгилацетат (50: 50) и фильтруют через колонку, наполненную 50 г силикагеля. Фильтрат упари1вают и остаток перекристаллизовывают из толуола, причем .получают 2-трет-бу502605
2 )(<о
Формула изобретения
Составитель Г. Жукова
Техред E. Подурушииа
Реда;тор 3. Горбунова
Корректор И. Симкина
Заказ 563, 815 Изд. № 257 Тираж 576 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» тил-4 (5) -фенил-5 (4) - (3-пир идил) - имидазол, т. пл. 188 — 189 С.
Аналогично пункту 1е из 2-трет.-бутил-4(n-метоксифенил) -5- (З-,пиридил) - оксазола с аммиаком получают 2-трет.-бутил4 (5) -(и-метоксифенил) -5 (4) — (3-пиридил) - имидазол, т. пл. 202 — 204 С (из толуола), а из 2-(n-хлорфенил) -4- (n-метоксифенил) -5- (3 - пиридил) оксазол а — 2- (и-хлорфенил-4 (5) -а-метохсифвнил) -5(4) - (3-пиридил) -имидазол, т. пл.
200 — 203 С.
Пример 2. К раствору 27,8 г (0,10 ммоль)
2-трет.-бутил4 (5) -1фенил - 5(4)-(3-пиридил)имидазола в 900 ял ацетона прибавляют при
20 — 25 С 9,61 г (6,5 мл; 0,10 ммоль) метансульфокислоты и затем перемешивают — 15 «ас. Белые кристаллы фильтруют на
HóT÷ôèëüòðe. После пврекристаллизации,из смеси этанол — простой эфир полученный
3-трет-бутил-4 (5) -фенил-5 (4) - (3-пир идил) имидазол-метансульфонат плавится при 238—
240 С.
1. Способ получения производных имидазола общей формулы где К, — низший алкил, циклоалкил или фенил, замещенный в соответствующем случае галогеном, низшим алкилом или низшей алкоксигру п пой; одна из групп R> и R; — фенил, замещенный в соопветствующем случае галогеном, низшим алкилом, окси, низшей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой или низшим алкилсульфо нилом, а вторая — шестичленный, гетероароматический остаток с 1 — 2,кольцевыми атомами азота, а также их N-окисей или солей, о тл ич а ю шийся тем, что подвергают взаимодействию оксазол общей формулы где RI, R2 и R3 имеют указанные выше значения, с аммиаком с .выделением целевого про-!
5 дукта в свободном виде, переводом в N-окись или в соль известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что аммиак используют в виде формам ида.
Приоритет по признакам:
11.05.71 при RI — алкил, циклоалкил, содержащий максимально 6 атомов углерода, или фенил, незамещенный или замещенный фтором, хлором или бромом, метилом, эти25 лом, метокси-,или этоксигруппой;
R — фенил, незамещанный или замещенный хлором, метилом, метокси-, этокси-, метилтио-, этилтисгруппой, метилсульфонилом, этилсульфонилом или оксигруппой;
30 R> —,пиридин, пиразин.
22.03.72 при R, — низший алкил, циклоалкил, фенил, замещенный в соответствующем случае галогеном, низшим алкилом или низшей алкоксигру1ппой;
35 одна из групп Rq и 1хз — фенил, замещ. íный в соответствующем случае галогеном, HI!3UIIIAt BJIKII iiOM, OKOI4-, низшей алкокспгp) IIпой, низшей алкилтиогруппой илп низшим алкилсульфонилом, а другая — шестичлен40 ный, гетероароматический остаток с 1 — 2 кольцевымн атомами азота.
