Способ получения проивзодных пенициллановой кислоты или их солей
ОП ИКАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Сецнвпистииескик
Республик (!!) 6094бв (6l ) Дополнительный к патенту,— (22) Заявлено 2901,74 (21) 2001979/04 (23) Приоритет — (32) 14.12.73 (5!) М. ХЛ.
С 07 D 499/10
РА 61 К 31/43
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открнтий (8) ) 424891 (ЗЗ) США (5З) УДХ
547. 07 (088. 8) (43) Опубликовано 300578,Бюллетень Уй 20 (45) Дата опубликования описания 080878 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Эрнес Сейичи Хаманака (Канада) и Джон Герритт Стэм (США) (1
I
Иностранная фирма Пфайэер Инк. (США) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ
КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Аи-СИСОИН СН
I сн
СОСНИН Х
СООН
Н (т1 15
Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллановой кислоты, обладающих ценными терапевтическими свойствами, который основан на известной реакции нуклео- 5 фильного присоединения аминов к имидоэфирам t1J и позволяет получать соединения с лучшими свойствами, чем известные ранее структурные аналоги (2)
Цель изобретения — получение но- 10 вых соединений общей Формулы где A — фенил, 4-оксифенил, . 2-тиенил и 3-тиенил;
R — водород, метил или этил; водород или алкил с 1-3 атомами углерода; группа формулы
4(, Н с,н с н с н сн с, с(он)с
NH NH NH NH z где Н вЂ” нафтил, фенил, бенэил или фенил, одноэамещенный галогеном, метил-, меток си-, ацетйл-, диметиламино-, амидино-, Фенил-, циан-, трифторметил-, амино-, окси-, алканоиламиногруппой, содержащей 2- 5 атомов углерода; метилтио-, нитро-, кар- . боэтокси-, карбоксамидо-, метилсульфонил-, сульфамоил-, и -метилсульфамоил- или N,N =диметилсульфа-. моилгруппа; фенил двуэамещенный окси-, алкоксигруппой, содержащей 25 атомов углерода, метилтио-, ацеток" си-, метилсульфонил-, трифторметил-, N,N --диметилсульфамоил-, циан-, карбэтокси- или аллилоксигруппой или галогеном; фенил, тризамещенный галогеном или метоксигруппой бензил, замещенный хлором, фтором, окси-, дихврр-, метил- или трифторметилгруппой;
R — фурил, дибром-2-фурил, тиениЛ, тенил, тиаэолил, 2-бензоксазолил, 2-бенэо- Г -пирон, 2-бенэотиаэолил, 2-бензотиенил или 2-бенэотиенил, замещенный фтором, хлором или бромом
2,3-дигидро-1,4-тиазинил. бензофурил или тиенил, одно- или двуэамещенный бромом, хлором, метокси-, метил-, сульфамоилгруппой формулы Нт Нв N ЭО где R u RII — водород или алкил, со609468 держащий 1-3 атома углерода, или тиазолил, однозамещенный метилом, изотиазолил, оксазолил или изоксазодил;
R1»- пиридил, пиримидил, пиридазинил, пираэинил, бенэимидаэолил, пир- 5 рил, 2-пирролинил, пиколил или пиридил, замещенный фтором, хлором, бромом; 2,б-дихлоргруцпа или пиридил-1-окись;, М,о-алкилтио-, алкилсульфинил-, алкилсульфонилгруппа, везде алкил содержит 1-3 атома углерода, фенилтио-, бензилтиогруппа или .фенилтиогруппа, замещенная метил- или метоксигруппой, хлором или бромом; алкоксигруппа, содержащая 1-3.атома углерода, фенок"
15 си- или феноксигруппа, замещенная хлором, 3,5-дихлором, 3,4-дихлором; фтор, хлор, окси-, амино- или аминогруппа, замещенная алканоилгруппой
20 содержащей 2-4 атома углерода, алкилом, содержащим 1-3 атома углерода, бензоил бензолсульфонил или бензоил, замещенным хлором или 3,4-дихлором;
2-теноил, фенил или фенил, замещенный хлором или 3,4 дихлором;
25 R«- водород или алкил, содержащий
1-3} атома углерода р 1-3 атома углерода; или их солей. 30 Производные пенициллановой кислоты общей формулы (1) получают путем взаимодействия соединения общей формулы А -СНСОИН 5 СН 5 а .ИН 3 СОСНКНЯ Ц где А, Й, 3< имеют укаэанные.значения, с соединением общей формулы 3 % -Х (Ш», где Й„ - низший алкил„. w — - кислород или сера; 45 имеет указанные значения, в среде инертного органического раст ворителя (предпочтительно в среде безводного апротонного растворителя} или без растворителя при комнатной температуре. Для избежания побочных реакций рекомендуется охлаждать реагенты перед их смешением. Строение полученных соединений подтверждено данными спектров НМР. EI р и м е р 1. б- (Э-2-фенил-2- (И-метил-3, 4-дихлорбен эимидоил} -аминоацетамидо}-ацетамидо) -пенициллановая кислота. К раствору 7,6 г б- (2-фенил-2†(аминоацетамидо»-ацетамидо)-пеницил" 60 лановой кислоты в 70 мл диметклформамида (ДМФА) прибавляют 4,17 г этил; -3,4-дихлор- Я -метилбензимидата в 10 мл ДМФА. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и разбавляг 65 ют 1 л ° хлороформа. Осадок отфильтровывают, фнльтрат прибавляют к 1 л гек сана, осадок отфильтровывают, сушат и растворяют в смеси 50 мл хлористого метилена и 2,0 r триэтиламина. Смесь упаривают досуха, растворяют в 25 мл ДМФА и обрабатывают смесью 400 мл хлороформа и 600 мл гексана. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и растворяют в хлористом метилене. После фильтрования и сушки получают 1,76 г (22%) целевого продукта. Пример 2. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных соединений соответствующих иминоэфиров и Э -б- 12-фенил-2-(иминоалканоиламино) -ацетамидо} -пенициллановых кислот получают соединения общей формулы Q), где AI — С Н, g-1 „- Н, Х вЂ” С(К.) =NH . В табл. 1 приведены И н выход полученных соединений ° Пример 3. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных реагентов соответствующих соединений формулы (И) и (III ) получают соединения общей формулы (I) где A!" — С6Н, СНН = А, Х " С()" ЙН . В .табл. 2 приведены R и А, Пример 4. Аналогично примеру 1 с применением в качестве исходных реагентов соответствующих иминоэфиров формулы (9) -(арил-2-(аминоацетамидо) -ацетамидо)-пенициллановой кислоты. получают производные общей формулы (Z) где Х вЂ” С Rz . В табл. 3 приведены А1, R, R<, Rz, Rq. Пример 5. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных соединений соответствующих иминоэфиров и Э -6-(2-арил-2-(аминоалканоиламино) -ацетамидо1-пенициллановых кислот йолучены производные общей формулы (1), где Х вЂ” Я С=НИ. В табл. 4 приведены значения радикалов. Пример б. Натриевая соль (3-амино-4-оксибенэимидоиламиноацетамидо) -ацетамидо.)-пенициллановой кислоты. К суспензии 2,4 г 6-(I) -2-фенил-2†(аминоацетамидо)-ацетамидо)-пенициллановой кислоты и в 50 мл ДМФА прибавляют 1,6 г этнл-3-íèòðà-4-окснбенэимидата в 50 мл ДМФА, 0,9 мл триэтиламина смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч, затем фильтруют и филь. рат прибавляют по каплям к 800 мл эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и растирают с хлороформом. Получают 1,7 r б-1Э-2-фения-2-(3-нитро-4-оксибенэимидоиламинО ацетамидо)-ацетамидо}-пеницилландвой кислоты К 110 мг бикарбоната натрия в 30 мл воды прибавляют 1,4 г полученно 609468 Пример 9. При применении соответствующих исходных материалов аналогично примеру 8 получают пенициллины или их натриевые соли общей формулы (X), где At — С Н, %— — 11 . — Н, Х - С(II ) МЙ . В табл. 5 приведены Й, М и выход полученных кислот или их натриевых солей. Пример 10. б- (Э-2-фенил-2(2-тенимидоил) -аминопропионамидо -ацетамидопенициллановая кислота. Смесь 4,2 г 6-(З-2-фенил-2-(2-аминопропионамидо)-ацетамидо1-пенициллановой кислоты и 1,41 г метил-2-тенимидата в 15 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре 2 ч, затем прибавляют триэтиламин (2,4 мл). Смесь медленно при перемешивании прибавляют к 150 мл хлороформа. Твердые вещества отфильтровывают, фильтрат разбавляют равным объемом гексана. Продукт отфильтровывают, промывают последовательно, смесью хлористого метилена с гексаном, хлористым метиленом, эфиром и 55 кислоты, а затем 1,4 r 10%-ного палладия на угле. Смесь встряхивают в атмосфере водорода при комнатной температуре и давлении 3500 н/м2 до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат лиофилизуют. Получают 650 мг целе- вой натриевой соли. Пример 7. При применении в качестве исходных материалов соответствующих иминоэфиров и б-(D -2-фенил-2-(аминоалканоилацетамидо)-ацетамиI0 pol -пенициллановой кислоты аналогично примеру 6 получают соединения общей формулы (I), где А CeHs М вЂ” и, — H, а Х- tt — Н2МС Н4С(.= NH) или м- Hit! C Н С (ЙМ) . Пример 8. Натриевая соль 6-(В-2-фенил-2-(3-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты. К 740 мг этил-3-тенимидата в 7 мл ДЧФА прибавляют 1,6 г натриевой соли б- (2 -2-фенил-2-(аминоацетамидо) -ацетамидо1 -пенициллановой кислоты, перемешивают при комнатной температуре 1 ч, затем. дополнительно прибавляют 214 мг производного пенициллаиовой кислоты и перемешивают еще 2-3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат прибавляют при перемешивании по каплям к 75 мл эфира. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают 2,1 г целевой соли. Свободную кислоту выделяют, прибав.— ляя осторожно разбавленную соляную кислоту к охлажденному водному раство- б ру натриевой соли до рН 6. Осадок, представляющий собой амфиоиную форму продукта, отфильтровываю и сушат в вакууме. сушат в вакууме. Получают 1,62 r целевой кислоты. П р и м .е р 11. Аналогично примеру 10 при использовании соответствующих . реагентов получают пенициллины общей формулы (1), где 3, -Н, Х вЂ” ЯвС ЙН . В табл. б приведены At, Пример 12. б- Э-2-фенил-2- (2-(3-пиридоимидоил) -аминопропионамидо) -ацетамидо)-пенициллановая кислота. К раствору 4,20 г б- (D -2-фенил -2- (2-аминопропионамидо)-ацетамидо) -пенициллановой кислоты в 15 мл ДЕФА прибавляют 2,2 г метил-3-пиридоимидата, перемешивают 2,5 ч и прибавляют триэтиламин (2,4 мл), за тем смесь прибавляют при перемешивании к 150 мл хлороформа, фильтру. ют, фильтрат прибавляют к равному объему гексана, образовавшийся осадфк отфильтровывают, промывают смесью хлористого метилена с гексаном, хло ристым метиленом и эфиром и сушат в вакууме. Пример 13. б- ) D -2-фенил-2 — ((4-пиридоимидоил)-аминопропионамидо)-ацетамидо1-пенициллановую кисло ту получают аналогично примеру 12 с использованием соответствующих исходных материалов. Пример 14. 6-(Ъ-2-фенил-2— (4- пиридоимидоил амин оацетамидо)— -ацетамидо1 -пенициллановая кислота. К охлаждаемой смеси 1.14,3 г 6-(Э-2-фенил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо) -пенициллановой кислоты и 200 мл ДИФА прибавляют 42,16 г метил-4-пиридоимидоилимидата, перемешивают на холоду 15 мин, затем нагре вают до комнатной температуры, перемешивают 1 ч 45 мин, прибавляют триэтиламин (48,5 r), перемешивают 10 мин и раствор по каплям прибавля" ют к 4 л хлороформа. Осадившиеся твердые вещества удаляют, фильтрат прибавляют к б л гексана, образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают, последовательно промывают хлороформом и эфиром и сушат при пониженном давлении. Получают 61 r целевого продукта. Для дальнейшей очистки продукта его растворяют в 200 мл ДИФА, содер-. жащего 12,1 г триэтиламина, смесь фильтруют, фильтрат прибавляют по каплям к 2 л хлороформа. Небольшое количество твердых веществ удаляют фильтрованием и хлороформные диметил," формамидные фильтраты прибавляют к 6 л гексана. Продукт отфильтровывают, сушат и растворяют в 200 мл ДМФА. Полученный раствор прибавляют к 2,5 л хлорОФорма и осадившийся продукт отфильтровывают, растирают с тремя порциями хлористого метнлена по 500 мл и сушат. Выход 36,2 г. 609468 Пример 15. Аналогично примеру 14,используя подходящие исходные материалы, получают соединения общей формулы (Х), где А - С И, Я, -H, % — М ) С = Ин . В табл. 7 приведены Йф о Пример 16. Аналогично примеру 1, используя в качестве исходных материалов соответствующие иминоэфиры и б-1))-2-арил-2-(аминоалкайоиламино)-ацетамидо -пенициллановые кислоты, получают соединения общей формулы (Х), где М„- И, Х вЂ” %9С НН 10 В табл.. 8 приведены Ае, М Пример 17. б- (-2-фенил-2-(-метоксиацетамидоиламиноацетамидо)-ацетамидо)-пеницилланоная кисло" та. 16 Смесь 6- (3 -2-фенил-2- {аминоацетамидо) -ацетамидо) -пенициллановой кислоты, 845 мг этилметоксиацеттиоимидата (н форме хлоргидрата) и 1,4 г триэтиламина н 40 мл АРИФА перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Смесь фильтруют и фильтрат прибавляют к 1 л эфира. Осадиншийся продукт отфильтровывают, промывают аце- . тоном, хлороформом и сушат н вакууме. Получают 1,5 r целевого продукта. Пример 18. Заменяя иминоэфиры или тиоэфиры этилметоксиацеттиоимидатом и используя б- P D -2-4>енил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо) — )О -пеницилланоную кислоту, аналогично примеру 9 получают соединения общей формулы (1), где At †. Сьй Н, Х вЂ” C(,=HH)CH -p„. B табл. 9 приведены З„и нйход полученн ых продуктов . Пример 19. 6-(2-2 фенил -2- (аминоацетамидоиламиноацетамидо)— -ацетамидо(-пенициллановая кислота. 2,5 г б- (2 -2-фенил-2-(бензилоксикарбониламиноацетамидоиламиноацетамидо)-ацетамидо) — пенициллановой кислоты и 2,5 г 10%-ного палладия на угле в 90 мл водного метанола встряхивают в:, атмосфере водорода пр4 начальном давлений 2800 н/м . Через 45 мин, реакция завершается и смесь фильтруют сквозь суперцель. Фильтрат концентрируют при пониженном давленин до удаления метанола, рН остатка цоводят до 5, раствор подвергают 80 лиофильной сушке и получают 1,1 г целе ного продукта. Аналогично при использовании в качестве исходного материала соответствующего бензклоксикарбонильного производного получают б- j 3-2-фенил-2-(глициламиноацетамидоиламиноацетнмидо)-ацетамидо -пенициллановую кислоту, выход 903. П р и и е р 20. Аналогично приме- 60 ру 17 при использовании соответствуюнцих исходных материалов получают пеиицилланы общей формулы (1), где %8 Н, Х - С(= МН )СНР о. В табл. 10 приведены Д Пример 21. 6- (Э -2-фенил- 2†(2-окси-2-фенилацетимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо -пенициллановая кислота. 1,08 г хлоргидрата этил-2-окси-2-фенилацетамида,. 2,03 г 6-()3 -2-фенил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо)— -пенициллановой кислоты и 1,4 мл триэтиламина в 25 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Смесь фильтруют и.фильтрат выливают в 300 мп эфира. Осадок промывают последовательно эфиром, ацетоном, хлористым метиденом и сушат в вакууме. Получают 2„3 r целевого продукта. Пример 22. 6-(Э -2-фенил-2— — (2-окси-a+- бутироимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо1-пеницилланоную кислоту получают аналогично примеру 21, выход 80%. П р и и е р 23. Аналогично примеру 21, используя соответствующие исходные материалы, получают ссединения общей формулц (1), где ߄— Н, Х— -С(= NH)C(GH)R„„R В табл. 11 при Я 2 Пример 24. Натриевая соль б-(Э -2-фенил-2- { 2-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо)-пенициллановой кислоты. К раствору 1,0 г 6-(2 -2-фенил-2— {2-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо) -пеницилланоной кислоты в 7 мл диоксана в 40 мл воды, охлажденной до 10 С, прибавляют раствор 160 мг бикарбоната натрия в 10 мл воды. Раствор перемешивают 10 мин, диализуют 30 мин, фильтрат лиофильно сушат. Образовавшийся твердый продукт переводят н состояние шлама в хлороформе, отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход 880 г. Аналогично при использовании подходящего основания, получают калиевую, кальциевую, магниевую и другие.фар-. мацевтически приемлемые соли 6- t 1)— -2-фенил-2-(2-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо))-пеницилланоная кислота. Пример 25. Триэтиламмониевая соль б- (3 -2-фенил-2- {3-амидонопро пионамидо) — ацетамидо -пеницилланоной кислоты. 1,7 r б-f3-2-фенил-2-(3-амидинопропионамидо)-ацетамидо.)-.пеницилланоной кислоты в 20 мл воды обрабатывают 0,5 мл триэтиламина, перемешивают 5 мин, отфильтровывают небольшое количество нерастворимых нещестн и фильтрат лиофильно сушат. Пример 26. Натриеная соль б- ) З -2-фенил-2- (4-пиридоимидоиламиноацетамидо) -ацетамидо=)-пенициллановой кислоты. K раствору 520 мг бикарбоната натрия в 100 мл воды при 10ОС прибавля+ 609468 14 снэ Сь Н То же Н Н з и сн Н сн сн сн Н сн Н с Н Н сн сн сн CH сн Н Н Сгнк сн СН с н CH сн снэ СН СН, Н сн СН Н-С Н Н 4-НОсь Н4 То же Н Н Н сн снд сн, CH Н снэ м NCC Н П НОС Н сн снд Н Н с н „сн СН В СНЭ 2-С Н 5 То же Н Н чо СЭН7 Таблица 3 П- CH СОС Н м СН СОС H. ь Ф м-СН СОС H М" (СН 7г ИС Н и (СН) NC H Il-С Н м-Сь Н м NCC Н М NCC Н o- HOC Н П-НОС Н4 fl Нось Н4 э ь 4 П-СНЭCONHC Н4 ь П-С М5СОМНС Н Ь 4 и СНЬЗСьН4 СН 50 С Н М-Н NSO С Н П-СНЬИН50 С Н4 м- (СНз)г N st ь Н4 - СНЭСОС Н4 м-СН СОС Н М СН СОСь Н4 П- (Сиз г МС6Н4 й-С Н П- СH СОNНСьН,, П- СН 3 50г Сь Н4, м Нг К 50г Сь Н4 П- CH СОС Н Д-СНЭСОС Н 609468 16 НРойопжение таблицы 3. rr-(СН ) NC Н 6 4 м С н м NCC Н о-нос н СН 5С Э б 4 м- Н N5C! С Н п-СНЭнн5о,с Н б 4 П- С Н CONHC Н б 4 м-(CÍ i NC Н 6 4 И-С Н4 П-СНЗСОС Н4 П-СН CONHC Н 3 6 4 сн сн, 3 «! 1» 3 сн, н"с н7 н н н сн, с н С Н5 н сн, 3-С4Н 5 То же снв н СНЭ сн, н сн3 1» 3 н н м-сн,sc н б 4 м (сн, нс н сн сн, сн сн, з сн сн, СНЭ п-нос н С"35C6H4 м-йссб Н й-СН350 С Н4 2 б 4 м-Н N5O С Н 2 6 4 с н н-с н н сн н сн с н с н М- Н НЬО Сб Н4 I I» H м-Сн 5С Н та блица 3,5- С62Сб" ç 3,5-F С Нз 3 н C Н, н-с,н, н сн То же F -5-С(С Н з! 1» сн н 3,5-СС С Н 3- NC -5-3! C Н 6 Э 3, 5-(СН 35)лС Н сн н СН3 сн ° ! СНЭСН э а н сн 3, 5- В Сб Н Э н СНЭ сн3 3-CH 5-4-сн Ос н Э 3 6 3 3,5- СВ СбНЭ 3,4-С! С Н в 7 ego-с н у н н н н 1 1» 609468 18 Продолжение табли СН СН 3, 5-(С" з)2С Н 3,5-cezc,и, 3!4.. Р2СЬН3 3,4-(сй О) с н 3- NC-5-Ь!" с н ь э 3-СЕ-4-В С Н Ь 3 3-СЕ-4-В С и Ь 3 3,5-(СН35) Сьй 2- F -5-СЕС Н Ь 3 3,5-В С Н 2 6 3,5- ЬГ2Сь Н 3-СН 5 -4-CH Oc H 3 3 ь 3 4- НОС Н4 То же Н Н СН Ся Нк СНЭ сн CH СН3 сн сн ССННЭ Н сснн сн сн СН СН СН СН2 СН СН, 3 СН9 Н сн сн 3,5-СЕ С Н 2 Ь 3 2-С4 Н3 5 То же СН> 3,4- Г2Сьи3 3,5-СЕ,С,Н, 3-(CH3) Н5О -+-СЕС Н 3 2 Ь 3 3,5-(ро С Н О) С НЭ СН Н НЭ сн 2- F -5-СЕС Н ь Э 3, 5-ЕС Нэ Ь)2 Сьй CH сн Н-С Н сн 3 сн СН3 3,4-(СИЗО)2СЬНЭ 3 5- (СР )2С Н3 3, 5- (С2НЭ 02С ) Сьи 3 С2Н СН,СН2 сн сн 3 сн 3-С, Н То же 3,5-(С2Н302С)2С Н3 сн 3- иС -5-В! С H 6 3 3- МС -5-Э! С Н Н сн Н сн 3,5- Р2СьН3 сн Э с н 3 сн с н Н СН СН сн сн Н 3-4-(СН о) С н 3,4-ММ,Е) С 33, 2- CC -6-f С Н ь 3 5 1(С Н )2 N SOZ a (:*33 3 609468 20 Таблнца5 Выход, В м Выход, В -Фурил 5-Изотиаэолил 4-(1,2,3-тиадиаэолил) 5-Бром-2-фурил.57 4-Иэотиаэолил 5-Бром-3-тиенил То же То же 1 1 1 В 56 5-Бром-2тиенил Ф t 5-Метил-2-тиеиил ° ° 76 1 В 84 е е» ! 1 74 I В ° В 85 е е 1 ° 91 «ЕВ» 88 н н 61 В В В I 79 36 н 47 н То же Na 77 То же I ° 68 73 5-Хлор-4-диэтилсульфамоил-2-тиенил 4-Бром-2-тиенил ° I 69 е е I ! 69 ° ° Таблица 6 с н То же I В I I I 1» ° 1» 1 1 4-ЯОсв Н.в То же ° 1.В Ф ° I 1» 1 1 I В сн сн сн сн 4- (2-метил-1, 3тиадизолил) 4- (3-метилиэоксазолил) 5-(3-метилиэотиаэолил) 4-Метил-2-тиенил 5-Хлор-2-тиенил 4-Метокси-2-тиенил 5-Бром-4-метокси-2-тиенил 4-Бром-5-метил-2-тиенил 2-Бензоксаэолил 3-(2,4-оксадиазолил) 4, 5-Дибром-2-фурил 4-Хлор-2-тиенил 4-Сульфамоил-2тиеиил 5-Хлор-4-этилсульфамонл-2-тиеиил 5 Хлор-4-cульфамоил-2-тиенил О сн снэ сн э снз сн,сн, сн снзсн2 CH сн сн 3 СН3 сн, CH ЗCH2 5-Бром-3-фурил 5-Хлор-4-метил-2-тиенил 5-Хлор-4-метокси-2-тиенил 4,5-Дихлор-2-тиенил 5-Диэтилсульфамоил-2-тиенил 2-Бензофурил 4-Метокси-5-диэтилсульфамоил-2-тиенил2-Бенэотиофенил 6- (2-метилбенэофурил) 2-Метнлтненнл Г С NCH(. P БСН г н 2-Бенэотиазолнл н 2,-(5-хлорбензо-тиофенил) 2-(6-хлорбенэотиофенил) 2-(7-хлорбенэотнофенил) 2- (6-бромбенэотиофенил) 2-Бензотиофенил 4,5-Дибром-2-тиенил H 32 2-Фурнл 4,5-Днбром-2-тиенил 5-Бром-2-тиенил 5-Бром-3-фурил 2-Тненил 2-Фурил 5-Бром-4-метил-2-фурил 5-Хлор-4-метил-2-тиенил 2-Фурил 5-Бром-2-тиенил 2-Тненил 4-Метоксн-2-тиеннл 5-Хлор-4-сульфамоил-2-тненил 2-Тиенил 2-Тиенил 609468 4-Пиколил 4-Пиколил 2-Бенэимидазолил 4-HHpHQl З-Пириди,1. 4-Бензимидаэолил 2-Фтор-4-пиридил 3 -Пиррил 2,6-Дихлор-4-пиридил 3-Пиридил- N-окись CHçCHÿ сн сн, 1 1 Ф 4-НОС, H То же 1 Ф 1 Ф сн Ф 1 снэ СНЭ сн 4-Пиридил- и -окись ° Ф СНэCH2 сн сн 4-Пиколил 3-Пир.Фил 3-Пиридил 4-Пиридил 4-Пиридил- К -окись 2-Бензимидаэолил 2,6-Дихлор-4-пиридил 4-Пиридил 4-Пиридил- М -окись 2-Пираэинил 2-Пираэинил 4-Пиридил 2-Фтор-4-пиридил 2-Улор-4-пиридил ° ° C НЭS То же Н Ф Ф Э ° 1 Э сн сн, Э 2 ° 1 3-С4,НЭ То же 4-Пиридил Ф 1 1 Ф 4-.Пиридил- К -окись 2-Бенэимидазолил 2-Бенэимидазолил 2-Пиррил 4-Пиколил Ф Ф 1 Ф Ф сн! Ф» Э сН сн 2,6-Дихлор-4-пиридил ° 1 Э 2 сн сн 3-Пиридаэинил 2-Пиразинил 1 ° Продолжение таблицы 8. 609468 Т à d л и ц а 9 Внход, В Выход, % 3, 4-СЕ, С,Н,О се 18 70 Е10 82 74 77 КН сн сонн С Н COSH И -CE Сб Н СОМН 3, 4-СЕ С Н CCNH Сб Н 50 НН И-СеС И NH 3,4-СЕ2C6 Н NH Сб Нб СН О С NHCH2 СО ЭН 83 69 70 67 73 57 84 н-С Н, э e.yo -C H 0 м-сес,н4 5 НСНSO н-С„Н,ИН Сб нэ То же Н Н Снэ Сн, СНэ СН Э 2 4 НОС Н4 То же Н CH СН СН СН СН СН СН 2-С Н 5 То же СН СН СН СН,СН СНэ 6 ССН Нэ 5002 Сн 590 СНСН <-Сн ОС Н S б 4 й-СН Сб Н 9 -cec H 9 И-В " Сб Н4 9 3, 5-С Ег Сб НЭО и-сес н, о с н сн осокин Са НаССа 1СН СHCH=CCOHH С2Н S ЯН СН СН СОМН 3, 5-СЕ, С, Н90 3,5-СР СбН О СН 5 з м-В С, Н,,S м-СеС Н.,О о-СН Сб Н 5 С Н м-СН OCб Н 8 м-СЕсб Н О СН 9 (СН2) CONH М-С е С Н4СОНН б 4 СНэЭ а о-С Н О СНэSO И -СЕС, Н„ +-FC Н S б ф tl-cecб н О Сб Нб SO, NH СНэо Таблаиа10 609468 Е I сн сн СН,СН 2 Н з-с4н, s То ж9 «11 I Е «11» с н С Н ецио-С4 Н С Н Н С НЭ С Н, То же Н и С Н с,н 1 1» « Е 1 сн РО-С Нт С Н с н C Н сн Н сн С Н сн сн сн2 4-НОС6 Н4 То же Н сн ° 1 CH Н с н С Н CH сн сн СНЭ I Е н-С Нт С Н5 сн сн сн сн С Н, 1Е» СН СН СН СН с н С Н с н 2-С4НЭ б То же Н Ну Н-Cçíò I Е Е 1 сн Н сн Н сн Н сн, сн сн СН,СН, СН СН Продолжение таблицы 10 е-CHIC<Í СОМН 3, 5-С62 Сб Нэ СОИН CHSS сн о З,5-СЕ С,Н,S 3, 5-СВ2 Се НЭО те 7 СНЭО СН СОЯ Н С Н SO NH м-се с н4СОкн 5CHCHCH CONH Та бли ца 11 609468 31 снэ сн, 3- 4Н35 То же Н с дн СНэ сн сн Э 2 Формула изобретения Способ получения производных пенициллановой кислоты общей Формулы At -СНСОМН СН Снэ I) СОСНИ% Х t 4 М где А - Фенил, 4-оксифенил, 2-тиенил или 3-тиенил; R — - воДород, метил или этила к — водород или алкил, содер жащий 1-3 атома углерода; Х вЂ” группа формулы ВэС, ЯбС, 3 С, Н СН2С, R йн йн йн ttH ы ЙН где М - нафтил, фенил, бензил или фенил, одноэамещенный галогеном, метил-, метокси-, ацетил-, диметиламино-, амидино-, фенил, циан-, трифторметил-, амино-, окси-, алканоиламиногруппой, содержащей 2-5 . атомов углерода; метилтио-, нитро-, карбоэтокси-, карбоксамидо-, метил сульфонил-, сульфамоил-, и -метилсульфамсил- или Й,N-диметилсульфамоиф группа; фенил, двузамещенный, окси-, алкоксигруппой, содержащей 2-5 атомов углерода, метилтио-, ацетокси-, ме-, тилсульфонил-, трифторметил-, М, Й -диметилсульфамоил-, циан-, карбзтокси- или аллилоксигруппой или галогеном; фенил, тризамещенный галогеном или метоксигруппой; бензил, замещенный хлором, фтором, окси-, дихлор-, метил- или трифторметилгруппой О6-фурил, дибром-2-ФУдилр тиенил, теиил, тиазолил, 2-бензоксаэолил. 2-бензо- Я -пирон, 2-бенэотиазолил, .2-ЬЕкзотиенил или 2-бенэотиенил, за мещенный Фтором, хлором или бромом; 2,3-дигидро-Х,4-тиазинил, бенэофурил или тиенил, одно- или двузамещенный Продолжение таблицы 12 бромом, хлором, метоксиг метил-, сульфамоилгруппой формулы Я>RеgьQ где R> и Яз†водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или тиазолил, одноэамещенный метилом, иэотиазолил, оксазолил или иэоксаэолил; R>- пиридил, пиримидил, пиридаэинил, пиразинил, бензимидаэолил, пиррил, 225 -пирролинил, пиколил или пиридил, эамеценный фтором, хлором, бромом, 2,6-дихлоргруппа, или пиридил-1-окись; R4 — алкилтио-, алкилсульфинил-, алкилсульфонилгруппа, везде алкил содержит 1-3 атома углерода, фенилтио-, бенэилтиогруппа или фенилтиогруппа, эамещенная метил- или метоксигруппой, хлором или бромом; алкоксигруппа, содержащая 1-3 атома углерода; фенокси-или феноксигруппа, эамещенная хлором, 3,5-дихлором и 3,4-дихлором;. фтор, хлор, окси-, амино- или аминогруппа, эамещенная алканоилгруппой, 40 содержащей 2-4 атома углерода, алкилом, содержащим 1-3 атома углерода, бензоил, бенэолсульфонил или бензоил, замещенный хлором и 3,4-дихлором; 2-теноил, фенил или фенил, замещенный хлором или 3,4-дихлором; Я.к в водород или алкил, содержащий 4 " 1-3 атома углерода; Я вЂ” фенил или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы А -снсОиН сн КН СН, ! соснмир о (Я где А, Я и 14 имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию а соединением общей формулы 1э (в), где Я Э- низший алкил;