Способ получения производных морфолина

 

Оеа ИСДККЯ

ЙЗОЬРЕт ня (б а) Дополнитюльныи к патент)/

1e58006/ (22) Заявлено13.11.74 (21) 2074822/23-4 (5т) М. Кл.

007 В 265/30 (23) ттриоритет10.08,73. (32) 11.08.72. (З1) 37550/72 (33) Великобритания (43) Опубликовано 25,03,76.Бюллетень № 11 (45) Дата опубликования описания10.0576, Гкуда стеенаый заметет

6ааата Haawnpss ЫР по делам изебретеиий н птирытий (ЬЗ) УДК 547.867.4. ,07 (088.8) Иностранец

Эрвин Гарри Петерсон Янг (Великобритания) (72) Автор изобретении

Иностранная фирма

"Имперчал Кемикал Индастриз Лтд (Великобритания) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА значения, Предлагается способ получения не описанных в литературе производных морфолина обшей формулы 1 где P - водород или ацил, содержаший не более 4 атомов углерода;

0 — водород или алкил с 1-6 атомами углерода; к — атом галоида, алкил с 1-4 атомами углерода, метокси-, метилтио-или трифторметильная группа:

Р— водород или трифторметил, или их солей, обладаюших физиологической активностью, Использование известных в органической химии, реакций, например, алкилирования аминов, применительно к производным морфолина позволяет получить новые соединения, обладаюшие ценными свойствами, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы 2

Цф где R<, Ð и g имеют указанные или его соль подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы 3

ЗОЯ2С1! где R, R< Р и %(имеют ука(1(1. ° .ные значения„.

2, — означает атем галоида, пяпг)11-. мер хлор или бром„алкан-)?ли аренсул()—

Фонилоксирадикал, например метансульфоНИЛОКСИ-ИЛИ ТОЛУOJ?-)(т.-СУЛЬф0??1?ЛОКСИРЯДИкал. .Соль соединения формулы 2 можно «олучить взаимодействием соед)шелия фГ)т

Мулы 2 с сильным основа«и м, 1!; ар(1»::ер„

@(ело ?Ho? o MeTQJ?(IR или с его амидом.

1 идридом, например с гидридом патри.:...

Процесс можно вести в среде разбавиг!етая или растворителя) например в среде

М иметилформамидя, .Диметилсульфокс))дя, диоксана или ДЪмето((сизтана, при I!ofço!1(?анной температуре, например до 50 ",.

В случае, когда, является я)(иле

Особенно пригодным является апетил.

Наиболее предпочтительны значения д.лп.9> представляюиего алкил с 1-(=.> угле- )одными атомами, такие как метил, атил., H -пропил или изопропил. Если P.„, Гллн %,. является галоидом го желательно o).)o f или хлором, если к» или кg представ)?жег собой алкил с 1-4 атомами углерода, Лредпсчтитель?(ы значения - метил, эт „JI, Н -пропил или н -бутил, К предпочтитель??ой группе соед(и:(ле?)и. . формулы 1 относятся те„у когорьтх / .;, 2 B Rg предс гавляют водород„ начает хлор или метокси-, метилтио-или

ТРИфтОРМ!Етнт(ЬНУЮ ГРУППУ, Соответствую(дими сОлями производнь)х морфолина являются, напр@мер, хлоргидрят, бромгидрат, Л)осфат, сульфат, нитрат, апетат, оксалат, метапсульфонат, "- -толуолСУЛЬфОНатт ГЯРГРЯТ„ МЯЛЕЯ ) Г)НОКОНЯ/т ИЛИ резинат.

Следует отметитУ, ITo указан?)ы -. нзводные морфолина обладают аесчметрическим атомом углерода, отмеченныл звездочкой в формуле 1, ?Обитому 1?одобное со едннен?.е может быть выделено в виде рапемата и двух оптически активных изо„ .еров.

Соединения в виде ряпемятов можно расшепить на оптйчески активные изомеры извест?лыми способами..Разделение или расшепление можно Осушествить, используя само рапемическое соединение или его ряцемическое промежуточное соединение, применяемое для получения целевого продукта, Исх(>дное соед)(не?.ие форму>)ь(3, в коTo/)oм /(.-<1!IKf,ff (.. (> Я) 3 !Ями 51 J)еРОда

", !)„);(! i ") 1 1» «0!) iF)!О, I!O)II)3,(М . )>, >)С!КПИЕ)1 (1()/:,) «1 ;)И);1)ДИ !; ВОГ!) )Л)11 )Я С ЯЛКИЛ:..I)!flOiv! ! 1 !(.I(;) ) 1,)!;)1), ) 1,,()(!(.f)f f)0!)i) i!!l(.". ()((>)15т((Е)(11()—

1 . °, Ъ,:!!?i(()i)l&f X 1 ) f) )!.Е H.)Х;1;.1":.)1)/f0Ì И ЗЯМI)l"(: ((((1 и ! ! (1 .:,)( фт (: Г)1-(К-, TOJ1УО т,,„ н а). )., -ы - . т азота рОМ ".,!.(.!O : ),!I(1 (!. !Я!,, °, !1";;. !,т! ° ° Е; !

РЕ)(ГЛ((/,. ()1(-,ти) ) !:, ;IJ =,::. )(!), „",).; !

МИ() .), !, ) !, () Г! >! ".) Ц!.! !!! !И "„»

Л.лл(((И(?ИД)И»)Ово? О q>),,O ".; П р (- П р 1 !(Е)))ЧВ» „

h, /" т(? Е,(1.

С рао:. В(> )((ТЕ)1? П .Я. ".!1-.(И !)!,, ттр т>ПЧ

П) Е .) Г Г) (! !) (- !О !" -! = ! Г(:,,-, .,,- Ят(Л .,Ю

)?p)(of (-> (, ?ро)у, т и ) > 1 О 1яно(т ."- ac-..-sop Ь5,2 l--a((!(HJ?o((c;. -3- и -I?p",DH»ламтино--2-пропанола в смеси 275 мл сухого мГя > 1(Г)ен:) .лоридя и P Q мл три= гтллямина

Ох>la>f(f!a)oT до =.". 9 " и пс капляь(в:е ?еНт?Е % т(ЯС .1П т, .;„.ЕП!ИВЯНИИ В НЕ? О Г!Р(?ЛИ ва1ет раствор -.". ., л хлоряцетг(лхлоридя в

66 лл метиленхлоэидя. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры (> 182ООС/ и перемеш(лвяют 18»(яс при указанной температуре, Раствор г)ромывают (2 х

1ОО мл) 2 н! соляной) кислотой, загем

1 ОО м)1 воды и c5 шят ?)яд сульфатом мяг ния. Рястворитель о-гг нпют год вакуумом

P. ПолучЯIОт 1 1 2) / г )" -), 3-Яллилокси-2Оксипропил, - " - )-, -про:пил- (--хлорапетами;i дя в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки.

Раствор 112)7 и /(> -(3-ЯЛГlилокси-2\

ОКС)ЛПРОПИЛ, - /(/- Н вЂ” /;РОПИ".— А -ХЛОРЯ?тЕтаМИ,qa в метаноле 1)/рг(. 1(лая)о; к peer)opy метилата ?(я)тр((я„)»!в.)уче/п(ому рас творением 13 г. натрия в 906::iл .;(етяноля. Смес,- пягрепрн п(.}) :!!off)«fa(fif))f ((г))(Tol!1 o",)яту))е кпи(!1«я Г с >бр>и !!b);f » 0)fOä)IJff!I)(ко),,1/ в те ()еitl! р. 1 8 ()8(, ) i (;;l )я(- !; «i )ll-;-е:1), )! T) >!) я= "-

Ют. К ОСТ(ГГКУ )Р(:Jl;(i! )!) 1 ".()() М)1 I!.") ")Ы, Ет—

5082" l.3.;

1, M Ж„ 1

Г"=

" - -- *.-: а(< <В«т<И < Е )B Д (и

< !

1 иерекристаллизации !

< ем1"ератуоа илавле1)ии, ОС т !

< ) !

I

1 Ацетон

1

Метанол/эфир

H )CH О Э

Н

gy(-а„:-ат

1 О тКЕ

108-1 10

) < т.— 1 25

1+ да

Нс, я

1 ГГ

<

1-1

1 ! 1!

1 . Я-155

-«Ц<.1 ОИ/ВОД<Я

РИК1<) ОРГИДРЯТ! 1 1 1-1 .1:.

), :,, 1

<" «<я« . tii

) 1 1 < .<") <. "t t (-

t и Сwg)g;1), -,.< <т, и";,«и, t1);; <-,,т,, ° Г,.<1<,„<. <)ИЛ .,Тру»„

1О-„ Äôß<1B.."Оа<.,1)< (<..),а в),)<т<;;<<И<Е ОС<И МаСЛО )1Е" <ТОНдР-, < И,-. < "< it: Лба: ттт;,- т;,)тЩЦ<т<1О

ЛЙ :.:- " -;:.-;;,:.:..:-.:.:;.::., =.-- .. -4:-.", - ).: )<.иилморт т т

< <, ПрОМЫВаЮТ Э< .11;-тГ ., ), <) ЪЕД1. 11ИЮТ 1-<,::-Лт -т тат

И Ефнттн)Г;-<,т -:,-, <<-. <-.,".«--) ..К<т.;<тт<"f<» - i,, t -< Иди

С ;Лиф .ТО),<) .<,"..-;:-;-<, t: <1tt,)1. ;< т-<У)ОТ,;,.—, --, О-< )- О„„т),; :<

ПРОПИЛ)МОб< А":, : < - " ВИДЕ Маона, 1 ° КИП.

@0 0 Г/ ъ.<-„- ) <„СТ 1 И )т;;.й< лисс ат т< Ор)йОт<Ит: <- И;-;:-,.-)-,. д<л т <,! < < д -,< );..1 р;,,< Га, ТУОЕ К,1ИЕН ", О ".<ЗР;. Ч:- <<<1 Тот)0.<т<)1Ь-<И<то л"

С т Воб ОИЛВ т)<Ра<<т<Т, баэмвт«tO >< <)0 И 6 подшел-" -и - -тю едким яхт icм ьl SKt7 %<» раГИр<ЛОТ =;:.:рлМ т," t Х 200 МЛ), аФИОНЫЙ ра ) Вор C<;;t)BГ -)ад СуЛЬ)ттатОМ т,,аГИИя фИЛЬТ руЮТ ° Эфнр ОТГОЛ1 Ю т . ЧТОбЫ ПОЛУЧИТЬ ИС

ХОДИ Ый ПРО т<",тих, .>B,"Ð;1< )< r Лл1т У-, аб1<ВЧ Ют ДО небольшего объема, выпавшую "îëü отфильт- @» ровывают, иромъ1ваю л эфиром. Фильтрат

::к.-..:.;,:::.ру:=:т к))ирбм; 3 х 10С мл) т объестб.кть) и з." <ив-<яс ибомывную х, > .. ..., . ","- .. .. -:., Оульфатол1 маГНИЯ, : -to .t"„Ïîëó÷àþò 16,7г ,.?:-...):,",, :;< . - ;-- : =и1<онилм Jрфолииа в виде ..,бд-:" .,;.îùåão кислый окса (" после перекристал>

<" и;:":". и< ".: .." ". ;. А&ел; ме". знои/эфир, ) .),оои<т",:.т.;;;;оо 1)и)-; и т 0 т<)и цт, От<1 г,тт<аЮ -„Ct Каи»

; —... <.):.- =,,: и<<..". 11 :; p.,Q," 2 1 „т 4 г

1.-.:- т;НИ;...Х..1Оркда = 50 МЛ СУХОГО

"iи..;:-.. ")ось перемешивают 3 час ири

<<, ) i!< 1) iit,i

<, И;Тт) i t Вг,<ОТ К t<. "атн<Ир:т))<У: р.-:.Створ промывают водой, сушат

«j. ) -<1) < О),1:AO) )3)< i; Г1)т<Л1. < руЮТ Эфир ОТ

Го)-,-),-i- И ИОИГ.ВЮт;-"<0.,<".i Г 4-1) -ПРОПИЛ-2:,:,::;.с;<метилморфолина в

"5p - -и "-a, îðãèöðàò с т пл . ." .i ",3 .:, )<1ОСЛ. ИЕОЕКР<1СтаЛЛИЗации ИЗ, сл<)< —. с".,";,:: : .: а)- О11/эфир„ и и м е р 2, Повторяют способ, описаиный в примере 1, используя соответст)B ;-þ:)ий замешенный анилин вместо 3-триЬторметиланилщ.а и 2-толуол- )ъ-сульфонилОксим=- илморЬол<лн вместо 4- Б -пропил-2ТСЛтЮт<...! . :".t <òt<ÜÌ"-кРРОКСИМ<- тИЛМОРЖОЛ)<<ив, << акиь.:: образом были получены соединения, б, веце-"и.-те в таблице<

Составитель Т. Титова

Редактор О. Кузнецова Техред М. Левицкая Корректор А, Лакида

Заказ 2М Ут ТиРаж 9 76 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д.4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Иопользоваииый, в качестве исходного продукта 2-толуол-к -сульфонилоксиметилморфолин может быть получен следующим образом. Раствор 18,75 r 4-бензил-2-толуол- -сульфонилоксиметилморфолина в

50 мл ледянои уксусной кислоты встряхивают в атмосфере водорода с катализатором, представляющим собой палладий на угле (0,5 г, вес. 5%), до полного прекращения поглощения водорода (примерно 1Д1л).

Затем отфильтровывают катализатор и выЙаривают фильтрат QpB пониженном да лО ййи, получают бесцветную сиропообразную

Массу, которая затвердевает при добавлеййн атанола. Кристаллизация из зтанола йриводит к получению апетата 2--толуол-и— сульфонилоксиметилморфолина, т.пл. 140142ОС, свободное основание может быть выделено из втой соли обычными способами

Формула изобретения

Способ получения производных морфолина общей формулы 1

2, И вЂ” сЯ

И

Я4 Я где à — водород или ацил, содержа.ищй,не более 4 атомов углерода;

8 g - водород или алкил; содержащий

1-8 атомов углерода;

- атом галоида, елкин, содержащий

1-4 атома углерода, метокси-, метилтиоили трифтОрметильный радикал

- водород или трифторметильный радикал, или нх солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы g

1Î

1

МИ

Р . I 3 и "y имеют указанные значения, Я

Или его соль подвергают взаимОдействию с соединением обшей формулы 6

М где имеет указанные значения.

7, означает атом галоида или сульфонилоксирадикал, с цоследуюшим выделением ueneaoro продукта в свободном виде или и виде со36 ли известным способом.