Способ получения производных трийодированных аминобензолкарбоновых кислот, или их низких алкиловых сложных эфиров, или солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ () 5I4566

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.07.73 (21) 1948994/04 (51) М, Кл, - С 07С 101/10 (23) Приоритет — (32) 21.07.72 (31) P 2235935.9 (33) Ф Р Г

Опубликовано 15,05.76. Бюллетень ¹ 18

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.466.07 (088.8) Дата опубликования описания 19.11.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вернер Обендорф, Ирмгард Линднер, Эрнст Шварцингер и Иозеф Кригер (Австрия) Иностранная фирма

«Эстеррайхише Штикштоффверке АГ» (Австрия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ

ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИЙОДИРОВАННЫХ

АМИНОБЕНЗОЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ИЛИ ИХ НИЗШИХ

АЛКИЛОВЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ СОЛЕЙ

R.. — CON / 2

0N

К

R 2

Х

ll К Ф i нз С

Изобретение относится к способу получения новых производных трийодированных аминобензолкарбоновых кислот, которые могут быть использованы в качестве рентгеноконтрастных препаратов.

Известен способ получения производных 3ациламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты, заключающийся в том, что хлорид трийодбензойной кислоты подвергают взаимодействию с аминокислотой или эфиром аминокислоты.

Предлагаемым способом получают новые, не описанные ранее, производные трийодированных аминобензолкарбоновых кислот, обладающие высокими рентгеноконтрастными свойствами и низкой токсичностью.

Способ согласно изобретению заключается в том, что производные трийодированных аминобензолкарбоновых кислот общей формулы 1 где А — водород, карбоксильная группа или группа

В которой К вЂ” водород, алкил или алкенил, содержащий максимум 4 атома углерода, алкоксиалкил, содержащий максимум 6

10 атомов углерода, бензильный или фенильный радикал;

Rq — низший алкил, алкенил, радикал — Кв — СООН или радикалы Rl u Rg вместе с атомом азота представляет собой морфолино15 вый, пиперидиновый или пирролидиновый радикал;

Ra — водород, алкил, содержащий максимум 4 атома углерода, или остаток алкиленкарбоновой кислоты, содержащий максимум

20 4 атома углерода;

R4 — водород или низший алкил;

Яв — алкил или алкенил, содержащий максимум 4 атома углерода, алкоксиалкил, содержащий максимум 6 атомов углерода, бен25 зил или фенил, или R4 и Кв вместе с атомом азота представляют пирролидино-, пиперидино- или морфолиновый остаток;

514566

Rg — алкилен с прямой или разветвленной углеродной цепью, содержащей максимум

5 атомов углерода в случае, когда Rg — низший алкил или алкенил, или А — карбоксильная группа, или R3 — остаток алкиленкарбоновой кислоты, или их соли, или низшие алкиловые эфиры получают взаимодействием производных трийодированных аминобензолкарбоновых кислот общей формулы II

R ;-, нл ) в

Пример 1. 133,3 г З-амино-2,4,6-трийодбензоилхлорида растворяют в толуоле, добавляют 37,5 мл диметилформамида и 31,3 мл

РОС1в и раствор кипятят 1 ч с обратным пото15 ком. Получающийся при этом гидрохлорид 3диметиламинометиленимино - 2,4,6 - трийодбензоилхлорида после охлаждения отсасывают и промывают эфиром. Затем покрывают этот продукт эфиром, добавляют воду и при ох20 лаждении льдом и хорошем перемешивании прикапывают 250 мл 4 н. NaOH. После отделения эфирного слоя последний промывают ледяной водой, сушат на NBCI и выпаривают.

Маслянистый остаток от выпаривания раство25 ряют в горячем циклогексане, обрабатывают активным углем и раствор осветляют фильтрованием. При медленном охлаждении из него кристаллизуются 123,37 г желтого 3-диметиламинометиленамино-2,4,6 - трийодбензоилхлоЗ0 рида, с точкой текучести 100 — 105 С.

58,8 г полученного хлорангидрида кислоты растворяют в хлороформе и добавляют раствор 30,0 г метилового сложного эфира N-аллил+аминопропионовой кислоты в хлорофорЗ5 ме. Реакционная смесь начинает кипеть, для завершения реакции кипятят еще 2 ч с обратным потоком, затем раствор промывают водой, 5% -ной винной кислотой и раствором

К СОв, сушат íà CaClz и выпаривают. Остаток

40 растворяют в горячем виде в метаноле, кристаллизуют 30,0 r метилового сложного эфира

N-(3-диметиламинометиленамино - 2,4,6 - трийодбензоил)-N-аллил-р-аминопропионовой кислоты с т. пл. 86 — 98 С, при сгущении маточно45 ro раствора до 1/3 — остальные 22,0 r с т. пл.

85 — 100 С.

25 r сложного эфира омыляют в избытке водного раствора NaOH при 80 С, полученный раствор осветляют фильтрованием и в холод50 ном состоянии введением НС1 доводят значение рН до величины 6. Аморфный осадок отсасывают и сушат в эксикаторе.

Выход составляет 22,0 г аморфной N-(3-диметиламинометиламинометиленамино - 2,4,6-три55 йодбензоил) -N- аллил-Р-аминопропионовой кислоты, т. пл. 94 — 106 С.

Вычислено, %. С 28,21; Н 2,66; N 6,17; J

55,89.

Найдено, %. С 28,0; Н 2,8; N 6,3; J 54,5.

60 Пример 2. 2,76 г метилового сложного эфира N- (3-амино-2,4,6-трийодбензоил) -N-фенил-р-аминопропионовой кислоты растворяют в абсолютном толуоле и после добавки 1,5 мл диметилформамида и 1,25 мл РОС1в кипятят

65 1 ч. Осаждающееся при этом масло отделяют

А С0У

3 3

HN — X

R) г

Rg

X" — N

Н, где Y — атом галогена, группа

А — водород, карбоксильная группа, этерифицированная алифатическими спиртами карбоксильная группа, остаток хлорангидрида кислоты или группа — Сом 11, Зв. в которой R> — низший алкил или алкенил, или радикалы 14 — СООН или Rg — COOR, где

R — алкил и R< и Кв имеют указанное значение, или Rg вместе с RI u N образует морфолино-пиперидино или пирролидиновый радикал, с соединением общей формулы III где R4 и Кв имеют указанное значение и один из радикалов Х и Х" в соединениях формулы

II u III — водород, другой радикал — CORg, причем Rg — водород, алкил, максимально содержащий 4 атома углерода, остаток алкиленкарбоновой кислоты, содержащий максимально 4 атома углерода, или остаток низшего алкилового эфира алкиленкарбоновой кислоты, в котором кислотный остаток имеет максимально 4 углеродных атома и в случае, когда Rg — низший алкил или алкенил, или

А — карбоксильная группа или остаток ее аллилового сложного эфира, или Rg — остаток низшего алкилового сложного эфира алкиленкарбоновой кислоты или остаток алкиленкарбоновой кислоты, и подвергают образовавшееся соединение взаимодействию с галогенидом пятивалентного фосфора, взятым в эквимолярном количестве, в среде инертного органического растворителя с последующим взаимодействием полученных соединений или их гидрохлоридов с аминами общей формулы IV и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде сложного эфира или соли.

514566 после охлаждения, растворяют в метаноле и снова осаждают эфиром. Прп растирании с эфиром наступает кристаллизация. Выход 6,2 r буроватого гидрохлорида метилового сложного эфира N- (3-диметиламинометиленамино2,4,6-трийодбензоил) -N-фенил — P - аминопропионовой кислоты, т. пл. 130 †1 С. Обработкой избытком NaHCO> получают эфирное основание с т. пл. 70 — 77 С, которое таким же путем, как в примере 1, омыляют водным щелочным раствором. Точка плавления аморфной N - (3 диметиламинометиленамино-2,4,6трийодбензоил) -N-фенил - P - a минопропионовой кислоты составляет 92 — 116 С.

Вычислено, %: С 31,82; Н 2,58; N 5,86; J

53,09.

Найдено, %: С 31,1; Н 2,7; N 5,8; J 53,5.

Пример 3. 18,0 г изготовленного по примеру 1 хлорангидрида кислоты растворяют в хлороформе и добавляют 9,5 г метилового сложного эфира в-аминокапроновой кислоты, растворенного в хлороформе. Реакционную смесь нагревают до кипения. Кипятят еще 90 мин и затем промывают раствор хлороформа водой, водным раствором винной кислоты и раствором К СО, сушат íà СаС4 и выпаривают. Остаток от выпаривания растворяют в горячем виде в метаноле и осветляют фильтрованием. Из раствора кристаллизуется 14,0 г метилового сложного эфира N-(3-диметилампнометиленамино-2,4,6-трийодбензоил) -a - аминокапроновой кислоты, т. пл. 139 †1 С, при сгущении маточного раствора кристаллизуют остальные 6,2 г этого же продукта, т. пл. 128—

140 С. Для омыления 18,0 г этого сложного эфира суспендируют в 2 г NaOH и кипятят до полного растворения. После фильтрования при помощи разбавленной HCI устанавливают величину рН 5, причем получают маслянистую кислоту, при охлаждении ледяной водой она затвердевает. После отсасывания и сушки в эксикаторе получают 12,0 г аморфной

N- (3-диметиламинометиленамино - 2,4,6 — трийодбензоил) -е-аминокапроновой кислоты, т. пл.

90 †1 С.

Вычислено, % С 28,13; Н 2,95; N 6,15; Л

55,74.

Найдено, %: С 28,1; Н 3,0; N 6,2; J 44,4.

Пример 4. 22,8 г 3-амино-5-N-метилкарбамил-2,4,6-трийодбензойной кислоты суспендируют в диоксане, смешивают с 25 мл диметилформамида и 25 мл РОСI, кипятят 90 мин.

Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме досуха и остаток осторожно смешивают с 200 мл воды. Получающийся кристаллизат отсасывают, растворяют в воде добавкой

NaOH, осветляют фильтрованием и снова осаждают разбавленной HCI. Получают 23,5г хлоргидрата 3-диметиламинометиленамино-5N-метилкарбамил-2,4,6-трийодбензойной кислоты, с т. гл. от 300 С с разложением.

Вычислено, %: С 21,73; Н 1,98; N 6 33; J

57,38.

Найдено, %: С 21,3; Н 2,0; N 6,1; J 57,1.

Пример 5. 53,1 r 3-амино-5-N-метнлкарбамил-2,4,6-трийодбензоилхлорида суспендируют в хлороформе, добавляют 52,2 г дпмстилацетамида и 121,8 r POCI> и раствор ки5 пятят 4,5 ч. После охлаждения получеHHый продукт отсасывают, суспендируют в хлороформе, растворяют добавкои триэтиламина.

Раствор отсасывают и сушат в вакууме. Получают 16,8 r аморфнои N-(3-(1 -дпметилами10 ноэтиленамино)-2,4,6-трийодбензоил) - Х - (у метоксипропил) -P-аминопропионовой кислоты, т. пл. 90 — 110 С.

Вычислено, %: С 29,73; Н 3,33; N 5,78;

52,30.

15 Найдено, %: С 29,0; Н 3,2; N 5,6; J 52,7.

Формула изобретения

Способ получения производных трийодированных аминобензолкарбоновых кислот общей формулы 1

R=.

011-. 1, г

I Я, к; C-xВ . зо где А — водород, карбокспльная группа или группа

1;

35 -(ox- ) г в которой R> — водород, алкил или алкенил, содержащий максимум 4 атома углерода, алкоксиалкил, содержащий максимум 6

40 атомов углерода,бензильный или фенильный радикал;

К вЂ” низший алкил, алкенил, радикал — Rg — СООН или радикалы R) и К, вместе с атомом азота представляют собой морфолино45 вый, пиперидиновый или пирролидиновый радикал;

R3 — водород, алкил, содержащий максимум 4 атома углерода, или остаток алкиленкарбоновой кислоты, содержащий максимум

50 4 атома углерода;

R4 — водород плн низший алкил;

Rs — алкил или алкенил, содержащий максимум 4 атома углерода, алкоксиалкил, содержащий максимкам 6 атомов углерода, бен55 зил или фенил, или К4 и R вместе с атомом азота представляют пирролидино-, пиперидино- или морфолиновый остаток;

Rq — алкилен с прямой или разветвленной углеродной цепью, содержащей максимум

60 5 атомов углерода в случае, когда Rz — низший алкил или алкенил, илп Л вЂ” карбоксильная группа, или R — остаток алкиленкарбоновой кислоты, или их низших алкиловых сложных эфиров, 65 или солей, отлич ающийся тем, что про514566 о ч

Х—

11 ь

Д

С0У где Y — атом галогена, группа — СОЖА В1

li

Составитель П. Сидякин

Техред Т. Курилко

Корректор Н. Лук

Редактор Е. Хорина

Заказ 282376 Изд. ¹ 157! Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 изводные трийодироваииых аминобеизолкарбоновых кислот оощей формулы II

А — водород, карбоксильная группа, этерифицированпая алифатическими спиртами карбоксильная группа, остаток хлорангидрида кислоты или группа в которой R8 — низший алкил или алкенил, или радикалы Кв — СООН или Кв — COOR, где

R — алкил и R> и Кв имеют указанное значение, или Rg вместе с iRi u N образует морфолиио-, пиперидино- или пирролидиновый радикал, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

5 где R< и Кз имеют указанное значение и один из радикалов Х и Х" в соединениях формулы

II или III — водород, другой радикал — СОКв, причем Rg — водород, алкил, максимально содержащий 4 атома углерода, остаток алкилен10 карбоновой кислоты, содержащий максимально 4 атома углерода, или остаток низшего алкилового эфира алкиленкарбоновой кислоты, в котором кислотный остаток имеет максимально 4 углеродных атома и в случае, ко15 гда R8 — низший алкил или алкенил, или

А — карбоксильная группа или остаток ее аллилового сложного эфира, или Rg — остаток низшего алкилового сложного эфира алкиленкарбоновой кислоты или остаток ал20 киленкарбоновой кислоты, и подвергают образовавшееся соединение взаимодействию с галогенидом пятивалентного фосфора, взятым минимально в эквимолярном количестве, в среде инертного органиче25 ского растворителя с последующим взаимодействием полученных соединений или их гидрохлоридов с аминами общей формулы IV

- !11; ня.

30 и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде сложного эфира или соли известным способом.