Способ получения 4-окси-или 4-ацилокси-1-метил-3,3- дифенилгексиламинов или их солей

 

! IATE ° .

О П N C А Н И Е „„:ехватка

ИЗОБРЕТЕН ИЯ союз светских

Социалистических

Республик н (61} Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.1 2.73 (21) 1993749/23-4 (23) Приоритет (З2) 26.12.72, 327e6e (ЗЗ) (43) Опубликовано0,05 76,Бюллетень %17 (45) Дата опубликования описания 28,05,76

{51) М. Кл.

С 07 С 92/16

Всудврвтвенный квинтет

Свввтв Мнннстрвв ЕМ нв делам нвебретеннй н втнрытнй (зз) Д(547,438.07 (088. 8) Иностранцы

Ричард Нолан Бухер и Альбщзт Похланд (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Зли Липли энд Компани (США ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 ОКСИ ИЛИ 4-Аиилокси-1— МЕТИЛ-Э,З-ДИФЕНИЛГЕКСИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,."Б

С Я снО-R

@ $ г

С

С Ц QH -СН-ЯН-ASK

6 s 2

СН

1 где R имеет вышеуказанные значения;>

Af К вЂ” алкил с 1-3 атомами углерода, окисляют перманганатом калия в водном растворе с практически нейтральным значе нием рН. Нейтральность этого раствора обеспечивается при помоши буферного ве щества, такого, как сульфат кальция, хотя для установления рН водного раствора равHbBvf 7 могут быть использованы другие системы. Предпочтительным растворителем для реакции является смесь трет.-бутанола и.воды, но могут быть также применены ,другие смешиваюшиеся с водой растворнтеИзобретение относится к новому cnocoPj получения не известных ранее соедичеетий, в частности 4-окси- или 4-ацнл<щси(-1-метил-3,3=ддифенилгекснламинов или их еолей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти примене ние B медицине. г.--.

Известны различные способы получения ! .аминов. Самыми распространенными из.них являются восстановление нитросоединений ао и синтез Габриэля.

Известно также, что при окислении ами.нов, содержаших у атома углерода водород и азот, образуются только ельдегнды и/или кетоны, которые в дальнейшем можно прев- Я

;ратить в амины.

Предлагаемый способ получения 4»оксиили 4-ацилокси-1-метил-3,3-дифенилгексиламинов обшей формулы Х

С Я 2в

С Я СНОВ

С

С Н СБ -CH-ЯН !

СИ M

2 где R - водород или ацетил, или их солей, заключается в том, что амин общей формулы Н

513618 4

1 метиламина используют алкялбенэиламин общей формулы m

CkH Й. с H сНаВ

6 5, г

С

С,Н, СН -СН-щр

2.

rge К - имеет вышеуказанные значения, на второй стадии восстанавливают.

Г

Llns восстановления могут быть исполь- 31 зованы любые общеизвестные восстановители, такие, как металл и сильная кислота, алюмогидрид лития или гидрид другого металла, хотя продукты восстановления отличаются друг от друга в зависимости от то- ф© го, какой восстановитель был использован.

Могут быть применены такие восстановительные системы, как железо и соляная иля уксусная кислота, олово и соляная кислота илн цинк и соляная или уксусная кис-,р лота, При восстановлении нитросоединения, полученного иэ исходного норапилметадола, с использованием в качестве восстанЬвите- ля металла и кислоты, процесс восстанов- @ ления может бьгть прерван для того, чтобы сохранить целостность ацилгруппы. Выделенный из реакционной смеси продукт является первичным opTQGIIHJIBMHHDM синте. зированным из норацилметадола. Однако, если восстановление проводят в течение длительного промежутка времени и в присутствии водного "створа минеральной кислоты, апилгруп: будет подвергнута гид- ролизу и продуктом реакции будет первич — 4Е ный амин, синтезированный непосредственно нз норметадола. При использовании в качестве восстановителя гндрида металла,, такого, как алюмогицриц лития, продуктом реакции будет первичный амин, синтезированный из норметадоиа, независимо от того, используется ли в качестве исходного продукта нитросоединение из норметадола или из норапнлметадола, поскольку гидрид металла восстанавливает в условиях реак- ; щ ции ацилгруппу до спиртовой группы. Для обеспечения дополнительного восстановления ацилгруппы нужно использовать достаточный излишек гидрида металла.

Исходные продукты, используемые в про- й5 цессах синтеза по предлагаемому способу, легко получают известными методами. Соединения обшей формулы П получают при помощи стандартного синтеза метадона, но вместо обычного при синтезе метадона, ди- фф

3 ли, которые яе подвержены окисляюшему действию перманганата, такие, как ацетон, метилэтилкетон или трет.-амиловый спирт.

Полученное на первой стадии процесса нитропроизводное общей формулы Ш.

Г Р. 6 5

BN

А6К где АМ К вЂ” алкил.

Полученный таким образом Я -бензил-. -«:1-СЗ )-алкил-4,4-дифенил-б-амияо-Згептаноя восстанавливают до производного метадола в присутствии катализатора или при помощи алкоголята металла, ацилнрованного или неацилированного и затем обеэбензоленного стандартными методами для получения яорметадола . или норацилметадола.

Белевые продукты вьщеляют известными методами в свободном виде или в виде соли.

Все соединения общих формул 1-5 об— ладают двумя асимметричными центрами и, таким образом, могут существовать в четы рех диастереоизомерных формах, встречающихся в виде двух рацемических пар: A «ф, 8 - рацемат (менее растворимый) Hj -Д, (- рацемат (более растворимый). Чис - тые оптические изомеры могут быть легко получены при помощи инициирования синтеза, например, 4 — Ы вЂ” или А - Е - изомерами, которые оба могут быть получены известными способами при помощи процесса окисления азодикарбоксилатом - с(—

-ацилметадола или —, -ацялметадола.

6 - С(— и 4 - fi -Норметадолы получа« ют из соответствующих ацилпроизводннх . при помощи гидролиэа.

П р и м ер 1.k -d 8-5-Ацеток си-4, 4-дифенил-2-нитрогептен, Около 19,5 г гидрохлорида А. - d 8У, -ацетилнорметадола растворяют в воде и кислый водный раствор переводят в основной. Свободное основание K - CtJ 8 -ацьтилнорметадола, нерастворимое в щелочном водном слое, отделяют и экстрагируют в эфире. Слой эфира отделяют, высушивают и эфир удаляют выпариванием в вакууме.

Оставшееся свободное основанием(- Д,8-ацетилнорметадола растворяют в 200 мл трет.-бутанола и бутанольный раствор цо— бавляют при температуре 50 С к раствору, содержащему 23,7 r перманганата ка( лия и 12,9 r дигидросульфата кальция в

ЗОО мл трет.-бутанола и 500 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают 30 мин о при температуре около 50 С и охлаждают.

Затем реакционную массу попкисляют избытком 12 н. хлористоводородной кислоты.

Для восстановления остатков двуокиси марганца или другого присутствующего окисли-, теля добавляют бисульфат натрия. Получен513618 ную реакционную смесь дважды экстраги— руют с 500 мл эфира. Эфирный раствор о« деляют и последовательно промывают 10%ной соляной кислотой, водой, насыщенным ! водным раствором бикарбоната и водой, Эфирнь«й слой высушивают и эфир удаляют

1 выпариванием в вакууме. Получают 17 г нейтрального масла, содержащего - СЬ ,Д -5-апетокси-4, 4-дифенил-2-нитрогептен.

Масло хроматографнруют на силикагеле с использованием и качестве разбавителя смесь этилапетат - бензол (1:9). Затем производит вытяжку фракпий, которые, как показала хроматография тонкого слоя, содерх@т быстро отделяемую составляющую„ и далее выпаривают из них в вакууме растворитепь. В результате получают 7 г масла, которое легко крнсталчизуется из смеси эфир-гексан. Полученный — Iq 8-5 -ецетокся-4,4-дифенял-2-нитрогептен ипао вится при температуре 126-127 С после рекристаллизапии из гексана.

Найдено, %: С 70,96 И 7,30; .Ý(3«85;

О 18,13, Вычислено, %: С 70,96; H 7,0А; .М 3,94; О 18,01.

d о-Норметадол может быть окислен нейтральным перманганатом в соотве«. ствии с вышеописанной методикой для полу+ чения 2, - d 5-4,4-дифеннл-5-окси-2* 1

-miiporetccaHa.

Пример 2. 4 — Ы г.-4-Апетокси-1-метил-З,Ç-дифенил-гексиламин.

В 50 мл зтанола приготавливают смесь, содержащую 2, 85 г — 4> 8 -5-ацетокси-4,4-дифенип-2-нитрогептена и 5 r порошкообразного железа, К этанольному раствору при перемешнвании добавляют по каплям 100 мл 5н. хлористоводородной яислоты. По окончании добавлении реакци- онную смесь .нагревают с обрат «ым охлаждением еше 2 час и затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Этанол удаляют из смеси в вакууме и оставшийся водный раствор переводят в основной путем добавления холодного 10%ного pacr вора едкого натра.

Образовавшийся в вышеуказанной реак пии d - Ю 8 -4-аиетокси-1-метил-3,3«дифенилгексиламинр нар&с Гворьмый в ще лочнса водном слое, отделяют и дважды экстрагируют порииями эфира по 300 мл.

Эфирные экстракты соединяют н соединенный экстракт промывают водой. Эфирные экстракты смешивают с избытком 10 % ной соляной кислоты, при этом гексила— мин переходит в кислый слой. Кислый водный слой отделяют и затем переводя в основной 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония. Свободное основание гек° силамина отделяют и экстрагируют 300ма 4ира. Эфирный экстракт отделяют, отме ахают водой и высушивают. Посл « удаления эфира в юак: уме получают масла,"содержащее - d 8-4-апетокси-1-метил-3,3

1--дйфенилгексиламин. Масло растворяют в ,эфире и к раствору добавляют избыток ма пеиновой кислоты в эфире, в результате чего получают аС - 4> 4-4-апетокси-1» р .-метил-3,3-днфенилгекснламиновую соль мапеиновой .кислоты, которую кристаллизу ют н отделяют фильтрованием. Малеиновау, соль плавится прн температуре 165-186 С

itoc««e рекристалпизации нз смеси метанол»

«5 -этилацетат.;

Найдено,%: C 68,24; Н 7,31;3Г3,16

0 22,03.

С21Н27М 02С Н404 (441, 524).

Вычислено,%; . 68,01; Н 7,08;

У 3,17; О 21,74.

Пример. 3.4 - ct> Е -1-Nenm, -3, З-дифенил-4-оксигексиламин.

Приготавливают смесь, содержащую

25 !3,00 г А — d у ь-5-адетокси-4,4-дифе-! нил-2-нитрогептена, 100 мл этанола, 100 мл 5 н.гористо.водородной кислоты и

5 г порошкообразного железа. Реакпионную смесь нагревают 8 час с обратным охлаждением при перемешивании. Затем охлаждают до комнатной температуры я этанол удаляют в вакууме. Llanee добавляют избыток

107ного водного раствора гидрата окиси натрия.

Зб Образовавшийся + - dp 8-1-метил -3, Ç-дифенил-4-оксигекснламин, нераство.римый в водном щелочном слое, отделяют

:и экстрагнруют эфиром. Эфирный слой отде ляют и шелочной слой снова. экстрагируют эфиром. Полученные эфирные экстракты сое» диняю- и один раз промывают водой. Затем эфирный слой экстрагируют избытком 10%ной.соляной кислоты. При этом полученный в вышеуказанной реакпии первичный емин

45 переходит в кислый слой. Эфирный слой уда пяют как,отход. Водный слой переводят в основной путем добавления 14 н. водного раствора гидрата окиси аммония. сС

-э -1-метил-З,Ç-дифенил-4-окснгексиламин„ нерастворимый в щелочной среде, отделя- ют ««экстрагируют 300 мп эфира. Шелоч ной слой снова экстрагируют эфиром. Эфярные экстракты соединяют, промывают один раз водой, высушивают и удаляют из них .эфир выпариванием в вакууме. В результате получают около 0,5 г масла, содержащего А — @ p 8 -1-метил-3,3-дифенил -4-оксигексиламика. Оставшееся масло раст.воряют в эфире и через эфирный раствор пропускают избыток газообразного безвод7) 51 мого хлористого водорода. При этом получают гидрохлорид и - efq . 3-1-метил-3,3. -дифенил-4-оксигексиламина, который отде- ляют фильтрованием. Температра плавле ния его (с разложением) 182 С. ,Найдено, %; С 71,60; Я 8 09;

Х4,06, С Н2 уО На

19 25

Вычислено, %: С 71,34; Н 8,19;

И 4,38. ,При м ер 4,4 -d, 6-1-Метип-3,3-дифенил-4»юксигексиламин., Раствор 3„6 r А - с(, 8 -3-ацетокси;.-4,4-дифенип-б-нитрогептана в 100мл течрагидрофурана (ТГФ) добавляют по каплям при перемэшивании к раствору 0,76 г апюмогидрида лития в 100 мл IH. По окончании добавления реакционную смесь гере,мешиввют в течение ночи при комнатной температуре, Пля разложения избытка присутствуюн его алюмогидрида пития та „же,, как и неорганических солей, к реакционной смеси осторожно добавляют избыток пасы.. .щенного водного хлористого аммония. Затем реакционную смесь профильтровывают и фильтрат экстрагируют дважды 100 мл эфира. Эфирные экстракты соединяют и смешивают с 10%-ной соляной кислотой. Растворимый в, кислой водной среде <

4, -1-метил-З,З-дифенил-4-оксигексила— мин переходит в кислый раствор. Эфирный слой о-депяют и удаляют как отход. Палее

° кислый водный слой переводят -путем до— бавления избытка 14 н. гидрата окиси аммония. Будучи нерастворим в водной щелочной среде, 4 d > -1-метил-З,Ç-ди— фенил-4-оксигексиламин отделяют и экстрагируют в эфире. -фирный экстракт отделяют, дважды промывают водой и высушивают. После выпаривания эфира в вакууме получают 0,9 r Ф вЂ” Ю 8-1-метил-З,З-дифенил-4.-оксигексиламина в виде масла.

Масло растворяют в эфире и к раствору добавляют избыток малеиновой кислоты в эфире, В результате получают »

-1-метил-Ç,З-дифенил-4-оксигексиламиновую соль малеиновой кислоты, которую m деляют фильтрованием. Температура плано пения соли "156-158 С после рекристаплизации из смеси метанол — этилацетат.

Найдено, %: С 69,12; Н 7,41;

ЯЗ,21; О 19,89.

С Н Й Q.-С Н О

19 25 (399,487).

Вычислено, % . С 69 1 5 Н 7,3 2;

hJ, 5 1; О 20,00.

3618 8

Восстановление 4 — Х 8 -4,4-дифеню -5-окси-2-нитрогептена в соответствии с процессом либо цо примеру 3, либо по примеру 4 дает - d > 8 -1-метил:-3,3-дифенип-4-оксигексиламин, выдепениый и очищенный в виде соли малеикрь вой кислоты или другой подходящей солй, Ф ор мула изобретения

Ю 1. Способ получения 4-окси- или 4-ацилоксй-1-метил-З, 3-дифенилгексйлами- нов. обшей формулы 1

СН С Н CHOR

®, -,-. б 5 . !с н, сн -р -ин

Ъ

СН, где Q - водород ипи аце-ил, @ или их солей, о т л и ч & ю шийся темt FFGGMHH общей формулы ff

C Н

1а 6

С,Н, с но-в

C6HS CH H NH AeE

СН где R имеет вышеуказанные значейия;о

® А4 К вЂ” апкил с 1-3 атомами углерода, подвергают окислению перманганатом калия в нейтральной среде и полученное ннтропроизводное общей формулы Ш. сн щ С Н СНО-3

6 бв

С

С,н сн;сн-яо

СН

49 где g имеет вышеуказанные значения, восстанавливают комплексным гидридом металла или водородом в момент выделения с

- последующим выделением целевого продукта а свободном виде или в виде сопи.

2, Способ ло п. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что при получении соед нения общей формулы Х, где К - водород, восстановление проводят комплексным гидридом металла, например алюмогидридом лития.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и ф . с я тем, что при получении соединения обшей формулы Х, где Я - ацетил, восстановление проводят водородом в момент выделения, например,при действии цинка на соляную кислоту.

Ш ННПН Заказ 233/g . Тираж 576 Подписное

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,