Способ получения производных пиридо (3,2- )пиримидина

 

ОПИСЛНИЕ

Союэ Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ Ф . "г

4„,тч мф

К ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02.11.73 (2 ) 1770523/1967381/23(23} Приоритет 04.04,72 (32) 100471

P 2117657.8 23.02.72 (З 1) Р 2208534 3 () ФРГ р 2208535.4 (43) Опубликовано 25.05.76 Бюллетень № 19

Государственный иомитет

Саввтв Министров СССР но делам изобретений н открытий (53) УДК 547.853.3.07 (088.8) (45} Дата опубликования описания 06.02.78 (72) Л вторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Никл, Эрих Мюллер, Бертхольд Нарр и Йозеф Рох (ФРГ) Иностранная фирма

"Д вЂ” р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО (3, 2 — d) ПИРИМИДИНА

R3 — атом водорода илн мещл, или их соле«, заключающийся в том, что соединение общей формулы

10 .где R, имеет, указанные значения, один из радикалов Rz и R;, замещенный при необходимости низшим алкилом-, тиоморфолинорадикал, а другой имеет указанные для Вт или R значения, подвергают окислению с последующим выделе15 нием целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом.

Желательно проводить процесс в присутствии окислителя, например перекиси водорода, надуксусной кислоты или периодата натрия.

20 Предпочтительно проводить процесс при

0 — 50 С в среде растворителя, в качестве которого можно использовать воду, 0,1 н. соляную кислоту, метанол и ледяную уксусную кислоту.

Есж получают соединение общей формулы 1, хб где Rq и/или R2 — свободные пиперазиновые радиИзобретение относится к способу получения новых соединений — пир«до (3,2- d) пиримидинов, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений и проявляют улучше«ные свойства по сравнению с их бл«жайшими аналогами.

Предлагается основа«ный на известной в органической химии реакции окислетшя тиозфиров способ получения новых производных пиридо (3,2 - d) пир«миди«а общей формулы

Рз где один из радикалов R„и Н2 означает замещенный при необходимости низшим алкилом 1оксидотиоморфолино - или 1,1 - диоксидотиоморфолиновый радикал, а другой имеет указанные значения, или при необходимости замешенный низшим алкилом морфоли«о —, пиперидино-радикал; замешенный при необходимости в четвертом положении цилом, карбамонлом или низшим алкилом пиперази«о-радикал, диалканоламино- «ли алкиле«днами Вогруппа (51) М. Кл. С07 D 401/04

5}5450 калы, то при желании это соединение может быть подвергнуто последующему адили рован ию, к оторое производится предпочтительно с применением соответствующего гелогенангидрида кислоты, ангидрида кислоты или соответствуюшей кислоты в присутствии обезвоживающего средства, например

N.N - дишпслогексилкарбодиимида. При этом карбамоильный радикал выгодно ввести взаимодействием с цианатом шелочного металла в слабо» кислом растворе.

Получаемые соединения общей формулы 1 можно превращать в Ifx соли с физиологически переносимыми кислотами. Особенно пригодными для этого оказались, например, соляная, бромистоводородная, винная ипп малеиновая .:;пслоты.

Пример 1. 2 - Пипераэипо - 4 - тз..оморфолиъ|о - пиридо - (3,2-о) пиримидии.

В кипящий раствор из 30.,<; r <0,356 моля) безводного пиперазина в 150мл диоксана подают извлекаемые из гильзы 18,0 г (0,0715 молл) 2«xJ10p - 4 - тиоь орфолипо - пснр,ilI» },2--4) пн1» идина (т.пл. 162 — 164 С). Б течеш,:е 5 гас раствор ! упаривают и остаток распределяют между водой и . бенэолом. После упаривания бенэольного pQCTIîpà остаток растворяют в 300 мл метанола, фильтруют и снова упарнвают. Получаемый остаток перекристаллизовывают пз 600 м» шычогексзна. Путем разделения маточных растворов получгпвт 17,3 г (76,5% от теории) продукта с т.пл. 144 — 145 С.

T.пл. гидрата дигидрохлорнда ?20i — 225 С (разложение, из эта иола) . Т.li JI. ди гидробро мида

114 — 115 С (разложение) . Т.пл. малеината

190 — 191 С (иэ метанола) . То же соединение из тех же компонентов получают также в результате кипячения в течение часа в 1,2 - диметоксиэтаие, Выход .продукта 72 % от теории, т.пл, 143-144 С.

Пример 2. 2 - Пиперазино - 4 - (1- оксидотиоморфолино) - пирпдо (3,2-с}) пиримидин.

К раствору из 5,3 г (16,7 ммолей) 2 - ппперазино - 4 - тиоморфолинопиридо (3,2-d) пириьпцшна (т.нл. 144--145 C) в 20 мл ледяной уксусной кислоты при .раэмешивании и охлаждении льдом в течение 10 мин прикапывают 1,90 г 30%-ной перекиси водорода. Затем выдерживают зту смесь еще в течение 14 час при комнатной температуре. Остаток упаривают, подвергают хроматографии на 250 г силикагеля, элюируют смесью метанол, концентрированный аммиак (10:1). После головного погона получают 4,5 r (80% от теории) продукта с т.пл. 195 — 198 С. T.пл. дигидрохлорид 301 — 303 С (из метанола) .

Пример 3. 2 - (1 - Оксидотиоморфолино) - 4- пипераэино - пиридо (3,2-d) пиримидин.

Получают аналогично примеру 1 из 2 - тиоморфолино - 4 - пиперазинопиридо (3,2-d) пиримидина и пергидрола в ледяной уксусной кислоте.

T пл 212 — 214 С (из бензола) . Выход продукта

73% от теории. Т.пл. дигидрохлорида 295 — 296 С (из этанола) .

Пример 4. 2 - (N - метилпипераэино) - 4 - (1- оксидотиоморфолино) - пиридо (3,2-d) пиримилии.

Получают аналогично примеру 1 из 2 - (N-метилпииераэино) - 4 - тиоморфолино - пиридо (3,20) пиримилина и пергидрола в ледяной уксусной кислоте. Т.пл. )92 — 194 C (из бенэола). Т.пл. дигидрохлорида 260 — 261 С (разложение иэ этанола).

Пример 5. 2 - (липропаноламино) - 4 - (110

-окси.н1тиоморфолино) - пиридо (3, М) пиримидин.

По»учают аналогично примеру 1 из 2 - (дипропаноламино) - 4 - тиоморфолинопиридо (3,2-dl пиримидина и пергидрола в ледяной уксусной кислоте. T.ïë. 146--148 C (иэ бензола). Т.пл. гидрохлорида 0 - 03 С (иэ этаиола/эфира):

Пример 6. 2- (этанол - гексаноламино) - 4-(1 - оксидотиоморфо»ино) - пиридо (3,2-d) пиримидин.

Получают аналогично l из 2 - (этанол - гексано20 ламино) - 4 - тиоморфо»ино - пиридо (3,2-d) пиримидина и пер илрола в ледяной уксусной кислоте. T.ïë. гидрохлорица }92 — 193 С (из этанола/эфира) .

П ри ме р 7. 2- Пиперазино- 4- (1- окси- 226 метил - тиоморфолино) - лиридо (3,2 d) пиримидин.

Получают аналогично примеру 1 из 2 - пиперазино - 4 - (2 - метил - тиоморфслино) - пиридо (3,2-d) пиримидина и пергидрола в ледяной уксус30 ной кислоте. Т.пл. 165 — 167 С (из бенэола/циклогексана) .

Пример 8. 2 - Пиперазино - 4 - (1,1

-диоксидотиоморфолино) - пири до (3.2 — d) пиримирр3н

Получают аналогично примеру 1 из 2 - пиперазипо - 4 - тиоморфолино - пиридо (3,2 — d) пиримидина и перманганата калия в 0,1 н. соляной кислоте.

Т,пл. 208 — 210 С (из этанола) . Т,пл, дигидрохлорпдв 328 — 330 С (разложение, из этанол/воды «

40 8:2).

Пример 9. 2 - Пиперазино - 4 - (1. оксидотпоморфолино) - 6- метил- пиридо (3,2 — d) пиримид н.

Получают аналогично примеру 1 из 2 - пиперазино - 4 - тиоморфолино - 6 - метил - пиридо

l3,2 — d) пирнмидина и метапериодата натрия в метаноле. Т,пл. 192 — 194 С. Т.пл. дигидрохлорида

222 — 224 С (разложение)

Пример 10. 2- (N - формилпиперазиио) - 4 (1 - оксидотиоморфолино) - пиридо (3,2-1) пиримидин.

Получают аналогично примеру 1 из 2 - (N -формилпиперазино) - 4 - тиоморфолино - пиридо (3,2 — d) пиримидина и пергидрола в ледяной уксусной кислоте. Т,пл. 165 — 166 С (из изопропанола).

Пример 11, 2 - (N - Формилпиперазино) - 4-(I - оксидотиоморфолино - пиридо (3,2 — d) пиримидин.

Получают из 2 - пиперазино - 4- (1- окситиоморфолино) - пиридо (3,2 — d) пиридина посредст515450

Составитель В. Дерябин

Техред Н.Бабурка

Корректор С.Ямалова.

Редактор Н. Лжарагетти

1316/66 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 вом нагрева с уксусной кислотой. Т.пл. 165 †1 С (иэ иэопропанола).

Пример 12. 2 - (N - аминокарбонилпиперазино) - 4 - (1 - оксидотиоморфолино) - пиридо (3,2-d) пиримидин.

Раствор 8,0 г (20 ммолсй) дигидрохлорида 2-пиперазино - 4 - (! - оксидотиоморфолино)

-пиридо (3,2 — d) пиримидина в 40 мл воды смешивают с !.9 г (23 ммоля) цианата калия. Пост . стояния в течение 15 час при комнатной температуре смесь нагревают в течение 30 мин до 40 C, затем нейтрализуют едким натром и отсасывают продукт реакции. Получают 5,8 г продукта с т.пл. 230-231 С Гидрохлорид получают с HCI в этаноле и перскристаллизовывают из смеси этанол/вода (9:1). Выход продукта 6 r (73% от теории); т.лл. 190 — 192 С (разложение) .

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиридо (3,2 — d) пиримидина общей формулы где один из радикалов R, и R означает заме-! шенный в случае необходимости низшим алкилом 1- оксидотиоморфолино- или 1,1 - диоксидотиоморфолиновый радикал, а другой имеет указаннь|е значения или при необходимости замещенный низшим алкилом морфолино-, пиперидино-радикал; замешенный в случае необходимости в четвертом положении ацилом, карбамоилом или низшим алкилом пиперазино-радикал; диалканоламино — или .алкилендиаминогруппу;

R — атом водорода или метил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

5 pig где R имеет указанные значения, один из радикалов R4 и R, замешенный при необходимости низшим алкилом —, тиомо1хЬолинорадикал, а другой из радикалов 84 и R имеет указан10 ные для R> и R> значения, подвергают окислению с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.известным приемом.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что процесс проводят в растворителе. например в воде, 0.1 н. соляной кислоте, метаноле или ледяной уксусной кислоте.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что процесс проводят в присутствии окислителя, например перекиси водорода, надуксусной кисло20 ты.

4. Способ по пп.1 — 3, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что процесс проводят при 0 — 50 С.

Приоритет по признакам: от 10.04.71.

R и R, — один из них означает замешенный в случае необходимости низшим алкилом 1 - оксидотиоморфолино - или 1,1 - диоксидотиомо)афолинорадикал, а другой имеет указанные значения, или замещенный в случае необходимости низшим алкилом морфолинопиперидинопиперазино-радикал, замешенньп в 4-ом положении адилом или низшим алкилом; диалканоламино — или алкилендиаминогруппа; от 23.02.72.

Нз — метил; от 23.02.72.

R — пиперазино-радикал, замещенный при необходимости в 4-ом положении карбамоилом.