Аренсульфогидразиды оксалогидроксамовой кислоты,проявляющие сахароснижающую активность

 

,".с ватан ;-;.- .,;.,t бнблнo- -,::-; ", -, "

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (п) 535293

Союз Соаатокнх

Соцналнстнчаскнх

Распублнк (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 09.09.75 (21) 2173042/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 15.11.76. Бюллетень № 42

Дата опубликования описания 17.12.76 (51) М Кч г С 07С 109/06

С 07С 127/19

А 61К 31/17

Гасударственный комитет

Совета Ннннстров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.495,2,07 (088.8) (72) Авторы изобретения

П. А. Петюнин, И. И. Бондарчук, Л. Д. Халеева и И. Н. Тимашева

Харьковский государственный фармацевтический институт (71) Заявитель (54) АРЕНСУЛЬФОГИДРАЗИДЫ ОКСАЛОГИДРОКСАМОВОЙ

КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ САХАРОСНИ)КАЮЩУЮ

АКТИ В НОСТЬ

Известно также применение в медицине производных аренсульфонилмочевины, например N- (4-метилбензолсульфонил) -N -н-бутилмочевины (бутамид), N- (4-хлорбензолсульфо5 нил) -N ïðîïèëìî÷åâèíû (хлорпропамид), Nсульфанилил-N -н-бутилмочевины (надизан) в качестве гипогликемических препаратов. Однако указанные соединения эффективны не при всех формах диабета, проявляют токсиl0 ческое действие, а надизан, проявляя антимикробную активность, вызывает нежелательное нарушение микрофлоры кишечника.

В отличие от указанных соединений аренсульфогидразиды оксалогидроксамовой кисло15 ты общей формулы I, обладая высокой гппоИзобретение относится к не описанным в литературе аренсульфогидразидам оксалогидроксамовой кислоты общей Формулы 1.1 -Я-$0,ияинсюсоинои где К вЂ” СНз, Cl, Br или CH3OOCNH, проявляющим сахароснижающую активность.

В литературе описаны аренсульфонилгидразиды N — R-замещенной оксаминовой кислоты общей формулы II Аг80гМНСОСО1чНК, где

Ar — арил, R — алкил, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности.

Таблица 1

Ареисульфогидразиды оксалогидроксамовой кислоты

Вычислено, %

Найдено, %

Выход

Температура плавления, С

Брутто-формула

%

15, 37

14,26

12,39

16,86

C,H,)N O,S

С,Н,И,С!0.,3

С,Н,ИзВг0„.-3

С!()H12И4075

15,53

14,27

12,48

16,97

91,5

68,0

82,3

63,2

2,50

2,00

2,79

2,10

203 (разложение)

207 (разложение)

218 (разложение)

193 (разложение) СН

Cl

Br

CH OOCNH

Примечание. ) Соединение 1 кристаллизуют из ДМФА — этанол-вода (1:1;2), 2 — из водного ДМФА, 3 — из водного этанола, 4 — из водного диоксана.

535293

4.Ат $ Оу NHNH C c Он ioH .

Таблица 2

4=Я=С,Н,— ЗО.,ХНЯНСОСОЯНОН

Среднее снижение сахара за 24 ч

Снижение сахара в крови, й, через, ч

Препарат по отношению к бутамиду

10

2,18

1,22

1,98

1,23

48,90

27,43

44,45

27,76

22,4 сн

CI

Br

СНЗООСИН

Бутаиид

31,2

28,8

46,0

27,3

20,6

49,1

30,2

42,6

24,8

23,6

39,9

27,3

43,4

32,7

30,3

59,7

38,7

52,2

29,9

23,4

45,9

0,02

40,5

12,3

4,9

П

Ш

IV

38,0

39,6

42,0

39,6

25,3 гликемической активностью, превосходят по активности бутамид в 1,2 — 2,1 раза, действуют более продолжительно и в 1,1 раза менее токсичны бутамида. К 24 ч бутамид практически не оказывает сахароснижающего действия, тогда как эффективность гидроксамовых кислот остается весьма значительной.

Способ получения соединений общей формулы 1 основан на гидроксиламинолизе эфиров аренсульфогидразидов щавелевой кислоты гидроксиламином. Выделившуюся соль гидроксамовой кислоты отфильтровывают, подкисляют соляной кислотой (1: 1) и получают аренсульфогидразид оксалогидроксамовой кислоты. Выход целевого продукта составляет 63 — 92О/О. Это бесцветные кристаллические вещества, легко растворимые в водных щелочах, аммиаке и обычных органических растворителях, данные о которых приведены в табл. 1.

Синтез этих соединений осуществляют по следующей схеме:

Ar $02МНКНСОСООС Н5-NH Oll C Í ÎÍ Ar $OðN К ХНСОСОННО К = — — — . 2КС1 + не

Пример 1.

4-Толилсульфогидразид оксалогидроксамовой кислоты (1).

К раствору 2,24 г (0,04 моль) едкого кали

Из данных таблицы видно, что по гипогликемической активности препараты 1 — IV в среднем за 24 ч превосходят бутамид в 1,2—

2,2 раза. Исключительно высокую активность показали препараты 1 и Ш, которые за 24 ч снижают сахар на 45,9 и 40,5 /О соответственно против 4,9% для бутамида.

Таким образом, эти препараты как по силе, так и продолжительности действия значительно превосходят бутамид. Токсичность, Токсичность изучают на мышах обоего пола весом

20 — 22 г как при пероральном одноразовом введении, так и при внутрибрюшинном. Прев 15 мл метанола прибавляют при охлаждении раствор 1,39 г (0,02 моль) солянокислого гидроксиламина в 15 мл метанола. Выделившийся осадок хлорида калия отфильтровы5 вают и промывают небольшим количеством метанола.

Полученный щелочной раствор гидроксиламина охлаждают, приливают при энергичном перемешивании к раствору 2,86 г (0,01 моль)

10 этилового эфира 4-толилсульфогидразида щавелевой кислоты в 10 мл метанола и оставляют при комнатной температуре на 30 мин.

Выделившийся осадок дикалиевой соли аренсульфогидразида оксалогидроксамовой кисло15 ты отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного метанола. Соль растворяют в минимальном количестве воды и подкисляют соляной кислотой (1: 1). Выделившийся осадок гидроксамовой кислоты от20 фильтровывают, промывают холодной водой и кристаллизуют. Аналогично получают гидрок. самовые кислоты 2 — 4 (см. табл, 1).

Сахароснижающую активность аренсульфогидразидов оксалогидроксамовой кислоты ис25 следуют на кроликах при однократном пероральном введении в сравнении с бутамидом (1-н-бутил-3-(и-толилсульфонил)- мочевиной).

Уровень сахара в крови определяют арто-толуидиновым методом через 2, 4, 6, 8, 10 и 24 ч

30 после введения препарата в дозах 50 мг/кг, Гипогликемическая активность исследуемых препаратов представлена в табл. 2, параты 1 и Ш вводят в виде взвеси на

1 % -ном крахмальном клейстере в дозах 500—

35 5000 мг/кг. Наблюдение проводят в течение

7 дней.

При пероральном введении препараты 1 и

Ш в дозе 5000 мг/кг не вызывают гибель животных.

40 LD o при внутрибрюшинном введении составляет 1209 мг/кг для препарата 1 и

1332 мг/кг для препарата Ш против 750 мг/кг для бутамида. Таким образом, токсичность препарата 1 в 1,6 раза, а препарата III в

45 1,77 раза меньше токсичности бутамида, 535293

Формула изобретения

Аренсульфогидразиды оксалогидроксамовой кислоты общей формулы 1

4о внннсосоннон где К вЂ” CH:, Cl, Br или CH>OOCNH, п роявляющ ие сахаросн ижающую активность.

Составитель А. Орлов

Редактор Л. Новожилова Техред А. Камышникова Корректор Л. Орлова

Заказ 2688/9 Изд. Мв 1824 Тираж 575 Подписное

UHHHIIH Государственного комитета Совета 11инк строп СCCP по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тнпография, пр. Сапунова, 2