Способ получения пиридо (3,2- @ ) индолов или их солей
1. Способ получения пиридо
СО103 СОВЕТСНИХ
МЦ И
РЕСПУБЛИК и9> S ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ H АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ к ВС1 COOK ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР lO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2158059/04 (22) 18.07.75 (46) 23.06.84. Бюл. В 23 (72) Г.Н. Курило, О.Н. Бояринцева и А.,Н. Гринев (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический -институт им. С. Орджоникидзе (53) 547.836.3.07(088.8) (56) SpathE., Ейег К. Eine neue Synthese des 3-Carbolins und des 5-Carbolins. Ber. 73, 1940, 719 (прототип). 2. Gulland 3.И. и др. CCCXCU. 6,7-Dimethoxyisatin, 5,6 Nethylenedioxyisatin and the nuclear Degradation of 3,4-Methylenedioxygyindoline. J. Chem. Soc., 1929, 2926 (прототип). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДО (3 2 ЬJ ИНДОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения пиридо (3,2- Ь) индолов общей формулы I 31Ю С 07 D 487/04, С 07 D 209/80, С 07 D 221/04 где R - -водород, низший алкал, галоген, алкоксигрупна; z з R u R — метил или их солей, отличающийся тем, что хлоргидраты 3-амино-2-индолкарбоновых кислот общей формулы TI где R и К имеют указанные выше значе-i ния, обрабатывают ацетилацетоном при кипячении и целевой продукт выделяют в .виде основания или соли. 535806 Изобре-.ение относится к новому способу получения не описанных ра-. нее пиридо (3,2-Ь) индолов или их солей, которые являются потенциальными биологически активными соедине- 5 ниями Известны способы получения производных пиридо (2,3-Ъ) индолов (d— карболинов) методом Гребе-Ульмана и Гулланда (1-2), заключающиеся в том, что р -бромпиридин конденсируют с.фенилендиамином, диазотированием полученного пиридил-фенилендиамина и полученный при этом Р -пиридилбенэотриазол сплавляют с хлористым15 цинком при 320 С. При этом получают смесь карболинов 1.1),C21. Эти методы имеют ограниченное при,менение вследствие многостадийности, малой доступности исходных веществ и низкого выхода целевых продуктов (720X). Кроме того, указанные методы не позволяют получить d -карболины без примесей изомеров. С целью разработки нового способа получения не описанных ранее.производных пиридо (3,2-Ь) индолов, содержащих различные заместители, которые являются потенциальными биологически актив-З0 ными соединениями, предлагают способ получения производных пиридо (3,2-Ь) индолов общей формулы К З 40 где и — водород, низший алкил; R — водород, низший алкил, галоид, апкоксигруппа; н2 кЭ метил H Hx путем обработки хлоргнцратов 3-амино- 45 -2-индолкарбоновых кислот общей фор" мулы СООТГ R где Р и R имеют указанные выше значения, при кипячении с ацетилацетоном. Целевые продукты выцепяют в виде осно" вания или солей. Отличительными признаками способа является использование в качестве исходных соединений хлоргидратов производных 3-амино-2-индолкарбоновой кислоты и обработка поспедней ацетилацетоном при кипячении реакционной массы. Схема процесса Г % Н, НС1 О=С + CH2 0=e Н3 СООН СН3 Особенность реакции состоит в одновременном протекании трех процессов: образования азометина, неожиданно легкого декарбоксилирования и циклизации с образованием производных d -карболинов без выделения промежуточных соединений, т.е. в одну стадию. Соединения общей формулы 1 и их хлоргидраты получены с выходом 34,065,07. Структура производных пиридо (3,2-Ь) индолов подтверждена данными масс, ИК- и УФ-спектров. Пример t 2,4-Диметил-5Нпиридо (3,2-Ь) индол. К раствору 4,6 г (0,023 моль) 2-карбэтокси-3-аминоиндола в 30 мл спирта прибавляют 6 мл 50Х-ного раствора едкого кали и кипятят в колбе с обратным холодильником 20 мин. После охлаждения реакционной массы выпавший осадок калиевой соли 3-амина-2-индолкарбоновой кислоты отфильтровывают, промывают спиртом и растворяют в 30 мл воды. Из охо лажденного до 10 С раствора выделяют 3-амико-2-индолкарбоновую кислоту при действии концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок 3-амино-2-индолкарбоновой кислоты отфильтровывают, промывают водой, тщательно отжимают, а затем суспендируют в 30 мл диоксана, насыщенного хлористым водородом, Образовавшийся хлоргидрат 3-амино-2-индолкарбоновой кислоты от535806 Ф Редактор Л. Утехина Техред Ж.Кастелевич Корректор Л. Пилипенко Тираж 410 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, E-35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 4012/3 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 фильтровывают и промывают диоксаном, насыщенным хлористым водородом. К полученной таким образом пасте хлоргидрата 3-амино-2-индолкарбоновой кислоты прибавляют 25 мл ацетилацето- 5 на и медленно нагревают до образования прозрачного раствора, который затем кипятят 10-15 мин. В результате образуется густая кристаллическая масса. От нее после охлаждения от" фильтровывают кристаллы, промывают их диметилформамидом и сушат. Выход хлоргидрата 2,4-диметил-5Н-пиридо (3,2- b) индола 2,0 r (38,07) т.разл. .выше 300 С (из диметилформамида). Найдено, X.: N 12,4; Сl 15,12Х. С„ Н„, N2Cl Вычислено, 7: N 12 04; Cl 15 231.. ИК-спектр, см : 3060 (Ф Н индольн.) 2620 (йН+). 20 К раствору 2,0 r (0,009 моль) хлоргидрата 2,4-диметил-5Н-пиридо (3,2-Ь) индола в 30 мл воды прибавляют при раэмешивании 25Х-ный водный раствор аммиака до щелочной среды. Выпавший при этом осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 2,4-диметил -5H-пиридо (3,2-Ь) индола-1,5 r (34,()7, считая на 2карбэтокси-3-аминоиндол), т.пл. 236- ЗО 237 С (из бенэола). Найдено, X: С 79,34; Н 6,25; N 14,44. С1ЪН 1202 ° Вычислено,7.: С 79,56; Н 6,16; N 14,28. Мол. вес. 196. Il p и м е р 2. 2,4,8-Триметил-5Й-пиридо (3,2-Ь) индол получают в условиях примера 1 из 2,0 r (0,009 моль) 2-карбоэтокси"3-амино-5-метилиндола. Выход 2,4,8-триметил-5Н-пиридо (3,2-Ь) индола 0,8 г (41,7X) т.пл. 227-228 С (из бенэола). Найдено, X.: С 79,90; Н 6,56; ,N 13,36. Cq)H) N2 Вычислено,Х: С 79,97; Н 6,71; N 13,32. Пример 3. 2,4-Диметил-8-хлор-5Н-пиридо (3, 2-Ь) индол получают в условиях примера 1 иэ 1,19 r (0,005 моль) 2-карбоэтокси-3-амино-5-хлориндола. Выход 2,4-диметил-8-хлор-5Н-пиридо (3,2-Ь) индола 0,4 г (34,2X), т.пл. 228-229 С (из иэопропанола). Найдено, 7: С 67,90; Н 4,77; N 11,97; СР 15,31Х. С Н И2С 1, Вычислено, X: С 67,68; Н 4,81; N 12,143 CC 15,377., Пример 4. Хлоргидрат 2,4,5-триметилпиридо (3,2-Ь) индола получают в условиях примера 1 из 2,7 r (0,012 моль) 1-метил-3-амино-2-карбо,этоксииндола. Выход хлоргидрата 2,4,5-триметилпиридо (3,2-Ь) индола2,0 r /65,07), т.пл. 324-325 С (из спирта) ° Найдено, Ж: N 11,76; С 14,36. С1 Н1 И2С1 Вычислено,X: N 11,36; CC 14,37.
