Способ получения 1н-2-оксопиридо /3,2-в/индолов

 

О П Ис С А Н И-Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ пп 5466I6

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 04.11.75 (21) 2188593/04 с присоединением заявки Ке (23) Приоритет

Опубликовано 15.02.77. Бюллетень М 6

Дата опубликования описания 08.07.77 (51) М. Кл. С 07D 487/04

С 07D 209/80

С 07D 221/04

Государственный комите

Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий (53) УДК 547.837.3.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Г, Н. Курило, О. Н. Бояринцева и А. Н. Гринев (71) Заявитель

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1Н-2-ОКСОПИРИДО(3,2-b) ИНДОЛОВ

1 хн ! т COOM

R1 1ЧН С, лоос,н,.

1 + ii)

N, воок с

К соотг,н„.

CH СООН вЂ” со, Изобретение относится к новому способу получения не описанных ранее пиридо(3,2-6)индолов, которые являются потенциальными биологически активными соединениями.

Известен способ получения близких по строению производных пиридо .(3,2-b) индолов или их солей взаимодействием хлоргпдрата

3-амино-2-индолкарбоновых кислот с ацетилацетоном при кипячении.

Однако указанный метод не позволяет получить 2-оксопиридо(3,2-Ь) индолы.

Целью изобретения является разработка нового, удобного в препаратпвном отношении спо,.оба получения не описанных ранее IН-2ок "опирпдо (3,2-b) индолов.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения I Н-2-оксопиридо (3,2-b) индолов общей формулы 1 где R — алкил с одним — четырьмя атомами углерода, бензил, карбоксиметил;

Ri — водород, алкил с одним †четырь атомами углерода, галоид;

Ке — алкокспкарбонпл, заключающимся в том, что соли щелочных металлов I Н-замешенных 3-ампно-2-пндолкарбоновых кислот общей формулы II

К где М вЂ” щелочной металл, Р и Ri имеют указанные значения, обрабатывают раствором дпэтплового эфира ацетплендикарбоновой кислоты в ледяной уксусной кислоте прп кипячении.

Соединения общей формулы 1 получены с выходом 18 — 35ю .

Структура производных I Н-2-оксопирпдо (3,2-Ь) индола подтверждена даннымп ИК, УФ-спектров. Картина фрагментации при масс-спектрометрии характерна для соединений, содержащих а-ппрпдпновый фрагмент.

Схема процесса

546616

OC 1-1<

Н

Р Мн C=o

0 гн 1

С

1 !

1ч

Н СООТГ Нз В COOC Н

Таким образом, процесс протекает не по обычному типу реакции Михаэла, в случае которого ацетилендикарбоновый эфир реагирует по аминогруппе, а по а-углеродному атому индольного цикла и в результате образуются 1Н-2-оксопиридо(3,2-b) индолы.

П р и м ер 1. 1Н-2-Оксо-4-этоксикарбонил5-метилпиридо (3,2-b) индол.

К раствору 1,09 r (0,005 моль) 1-метил-2- 15 карбэтокси-3-аминоиндола в 10 мл спирта прибавляют 5 мл 50%-ного раствора едкого кали и кипятят 20 мин. Затем реакционную массу охлаждают, выпавший осадок калиевой соли 1-метил-3-амино-2-индолкарбоновой кис- 20 лоты отфильтровывают, промывают эфиром, тщательно отжимают и обрабатывают раствором 0,85 г (0,005 моль) ацетилендикарбонового эфира в 5 мл ледяной уксусной кислоты.

При этом происходит выделение углекислого 25 газа и саморазогрев реакционной массы до

50 С. После окончания:выделения углекислого газа реакционную массу кипятят 5 мин, затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и промывают уксусной кислотой, Выход ЗО

1Н-2-оксо — 4 - этоксикарбонил-5 - метилпиридо (3,2-О)индола 0,25 г (18,4%), т. пл.274 — 275 С (из диметилформамида — ДМФ).

Вычислено, %: С 66,65; Н 5,22; N 10,37.

Сп%ю1 1Ф4 35

Найдено, %: С 66,60; Н 5,58; N 10,53.

ИК-спектр, см — : 2680 (VNH а-пиридонов), 1720 (v С=О сложноэф.), 1655 (v С=О амидн.) .

Пример 2. 1Н-2-Оксо-4-этоксикарбонил- 40

5,8-ди м ет ил п и р и до (3,2-Ь) индо л.

Получение калиевой соли 1,5-диметил-3амино-2-индолкарбоновой кислоты из 1,09 г (0,0045 моль) 1,5-диметил - 2-карбэтокси-3аминоиндола и обработку ее уксуснокислым 45 раствором ацетилендикарбонового эфира проводят в условиях примера 1. Затем к охлажденной реакционной массе прибавляют 40 мл спирта. Выпавший при этом ярко-желтый осадок отфильтровывают и промывают спиртом. 50

Выход 1Н-2-оксо4- этоксикарбонил-5,8-диметилпиридо (3,2-6)индола 0,73 г (55,5%), т. пл.

265 — 267 С (из ДМФ ) .

Вычислено, %: С 67,59; Н 5,67; N 9,85.

С16Н161 1Лз 55

Найдено, %: С 67,58; Н 5,65; N 9,93.

ИК-спектр, см — . 2700 (vNH амидн.); 1720 (v С=О сложноэф.); 1660 (v С=О амидн.).

Пример 3. 1Н-2-Оксо-4-этоксикарбонил5-метил-8-хлорпиридо (3,2-b) -индол получают 60 из 2,42 г (0,01 моль) 1-метил-2-карбэтокси-3амино-5-хлориндола в условиях примера 1.

Выход 1Н-2-оксо-4-этоксикарбонил-5-метил-8хлорпиридо(3,2-6)индола 1,5 г (49,8%), т. пл.

294 — 296 С (из ДМФ). 65

Вычислено, %: С 59,12; Н 4,30; N 9,19;

Cl 11,63.

С д Н1зХ20з С1.

Найдено, %: C59 17; Н4,22; N9 20; С111,35.

ИК-спектр, см — : 2700 (vNH амидн.); 1720 (v С=О сложноэф.), 1660 (v С=О амидн.) ..

Пример 4. 1Н-2-Оксо-4-этоксикарбонил5-бензил-8-метилпиридо (3,2-b) индол.

К раствору 1,54 г (0,005 моль) 1-бензил-2карбэтокси-3-амино-5-метилиндола в 10 мл спирта прибавляют 5 мл 50%-ного раствора едкого кали и кипятят 20 мин, а затем реакционную массу упаривают под вакуумом. К кубовому остатку приливают раствор 0,7 мл (0,0059 моль) ацетилендикарбонового эфира в 8 мл ледяной уксусной кислоты. После прекращения выделения углекислого газа реакционную массу нагревают до кипения и кипятят 10 мин до появления желтых кристаллов, Затем реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают и промывают уксусной кислотой. Выход 1Н-2-оксо-4-этоксикарбонил-5бензил-8-метилпиридоч(3,2 о) индола 0,68 г (37,8%), т. пл. 269 — 270 С (из ДМФ).

Вычислено, %: С 73,32; Н 5,59; N 7,77.

C22H2o N2O3.

Найдено, %: С 73,05; Н 5,60; N 7,88.

ИК-спектр см . 2670 (vNH амидн.); 1720 (v С=О сложноэф.); 1660 (v С=О амидн.).

Пример 5. 1Н-2-Оксо-4-этоксикарбонил5-карбоксиметил-8-метилпиридо (3,2-b) индол.

Получение калиевой соли 1-карбоксиметил3-амино-5-метил-2-индолкарбоновой кислоты, из 1,0 г (0,0034 моль) 1-метоксикарбонил-2карбэтокси-3-амино-5-метилиндола и обработку ее уксуснокнслым раствором ацетилендикарбонового эфира проводят в условиях примера 1. Затем реакционную массу охлаждают и разбавляют 30 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, суспендируют в спирте и вновь отфильтровывают.

Выход 1Н-2-оксо-4-этоксикарбонил-5-карбоксиметил-8-метилпиридо (3,2-b) -индола 17,7%, т. пл. 270 — 272 С (с разложением, из спирта).

Вычислено, %: N 8,53.

С17Н б И О .

Н а йде но, %: N 8,63.

ИК-спектр, см — . 2700 (vNH амидн.); 2550 (v Π— Н карбоксильн.); 1730 (уширенная полоса, v С=О сложноэф. и карбоксильн.); 1640 (v С=О амидн.); 1250 (v С=О карбоксильн.).

Ф ор мула изобретения

Способ получения 1Н-2-оксопиридо (3,2-b) индолов общей формулы н где R — алкил с одним — четырьмя атомами углерода; бензил, карбоксиметил;

Ri — водород, алкил с одним †четырь атомами углерода, галоид;

546616 к

1 1 1Н, 1 оом

Составитель Т. Раевская

Техред А. Галахова

Редактор Е. Хорина

Корректор И. Позняковская

Заказ 921/11 Изд. № 334 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

R> — алкоксикарбонил, отличающийся тем, что соли щелочгде М вЂ” щелочной металл, R и R> имеют указанные значения, ных металлов 1Н-замещенных 3-амино-2-индолкарбоновых кислот общей формулы обрабатывают раствором диэтилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты в ледяной

5 уксусной кислоте при кипячении.