Способ получения производных 6-фтортимина

 

ОПИСАН

ИЗОБРЕТЕН

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛ

Сею Советских

Социалистически

Республик. (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 05.03.74 (21) 2001997/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 30,11.76. Бюллетень №

Дата опубликования описания 04.01.

9/54//

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений. и открытий (72) Авторы изобретения

Е. П. Студенцов, В. А. Ивин, Н. В. Кораблева и Е. Г. Сочилии

Ленинградский ордена Трудового Красного Знамени технологический институт им. Ленсовета (71) Заявитель (54) СйоС0В П0ЛУЧЕНИЯ йРОИЗВОДНЫХ В-фТ01 ТИМИНА

OR сн

RO

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных 6фтортимина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 6-фтортимина, заключающийся в том, что на первой стадии осуществляют взаимодействие 2,4,6-трифтор5-метилпиримидина с бензилатом натрия в безводном толуоле с получением 2,4-дибензилокси-5-метил-6-фторпиримидина, а на второй стадии проводят каталитическое гидрирование промежуточного продукта в метаноле в присутствии Рй/С. Выход 6-фтортимина в расчете на исходный трифторпиримидин составляет 59% (63 и 95% на каждой стадии).

Недостатками известного способа являются низкий выход продукта (приведенный выход

6-фтортимина относится к некристаллизованным продуктам), а также побочное образование на первой стадии алкоксилирования 2фтор-4,6-дибензилокси-5 - метилпиримидина и

2,4,6-трибензилокси-5-метилпиримидина, трудноотделимых перекристаллизацией. Кроме того, снятие бензильных групп сопровождается побочными процессами гидрирования кратной связи C5=Ñ -кольца и восстановительным элиминированием атома фтора. В силу этих причин выход чистого 6-фтортимина по известному способу не превышает 40% в расчете на исходный 2,4,6-трифтор-5-метилпиримидин.

С целью устранения указанных недостатков, упрощения процесса и повышения выхода

5 продукта по предлагаемому способу получают производные 6-фтормитина общей форму лы (1) 15 где Я вЂ” атом водорода, щелочной, щелочноземельный металл, катион аммония, этаноламина, хлорэтиламина, этиленимина; обрабатывая 2,4,6-трифтор-5-метилпиримидин водной щелочью при молярном соотноше20 нии реагентов 1:2,5 — 3 при 70 — 100 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде последовательным подкислением раствора до рН 2 — 3 и вымораживанием или выделением целевого продукта в виде

25 соли. Предпочтительно использовать в качестве щелочи гидроокись щелочного металла.

Способ позволяет повысить выход целевых продуктов до 64 — 88%, кроме того. он— одностадиен.

537074

10

Получение солей 6-фтортимина общей формулы (1) осуществляют либо непосредственным гидролизом 2,4,б-трифторпиримидина в присутствии щелочей, либо взаимодействием стехиометрических количеств 6-фтортимина и оснований органического и неорганического происхождения в подходящем растворителе.

Пример 1. Калиевая соль б-фтортимина.

К раствору 10,6 г (0,019 r моль) КОН в 45 мл воды при интенсивном перемешивании в течение 10 — 15 мин прикапывают 7,2 r (0,005 г

° моль) 2,4,6-трифтор-5 - метилпиримидина.

Температура реакционной массы поднимается до 60 С. Смесь перемешивают 50 мин при

80 — 85 С, охлаждают до — 10 С и оставляют при этой температуре на 3 час. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством ледяной воды, спиртом, эфиром и сушат в вакууме (1 мм) при

100 С. Получают 6,2 r (71%) монокалиевой соли 6-фтортимина в виде бесцветных кристаллов, т. пл. -300 С (из метанола).

Найдено, %, С 32,93; Н 2,81; F 10,40;

N 15,19.

CgH4FKNgOg

Вычислено, %. С 32,82; Н 2,75; F 10,37;

N 15,32.

УФ-спектр. В метаноле: Х аис 275 нм (Igs

3,80); 2.„„„243 нм (Igv, 3,23); в О, 1 М КОН: Хмаи, 273 нм (Ige 3,78), i мии

243 нм (Iga 3,25).

ИК-спектр (см ): 3500, 3100, 2950, 2750, 1650; 1500, 1400, 1380, 1350, 1330, 1250, 1195, 1130, 1120, 1050, 1030, 1000, 950, 900, 845, 780, 770, 750, 730, 690, 540, 480, 420 (суспензии в перфторвазелиновом и вазелиновом маслах).

Аналогично получают натриевую соль 6фтортимина.

П р имер 2. 6-Фтортимин.

Проводят синтез калиевой или натриевой соли б-фтортимина по методике, описанной в примере 1, но по окончании реакции горячую реакционную массу не охлаждают, а быстро подкисляют концентрированной НСI до рН

2 — 2,5 (не ниже) и во избежание гидролиза до 5-метилбарбитуровой кислоты быстро охл аждают до (— 10 — (— 15) С и выдерживают при этой температуре 3 — 4 час.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре небольшим количеством ледяной воды, спиртом, эфиром и сушат в вакууме над РаО . Получают 4,6 r (64 ) 6-фтортимина в виде бесцветных кристаллов, т. разлож. 210 — 215 С (из метанола); лит. данные 210 С.

Пробу для анализа высушивают в вакууме при 100 С над Р Оа.

Найдено, %. С 41,81; Н 3,54; Г 13,81;

N 19,31.

С НаРХ О

Вычислено, /о. С 41,67; Н 3,49; F 13,19;

N 19,44.

Полученный б-фтортимин хроматографически однороден, Я 0,25 (Силуфол UV 254, 15

Зо

65 хлороформ — этилацетат — метанол 4: 2: 1), 0,67 (ватман № 1, пропанол — вода 7: 3), 0,75 (ватман № 1, бутанол — уксусная кислота — — вода 5: 2: 3).

УФ-спектр. В воде: Х,,аи, 258 нм (Ige 4,00), мин 228 нм (Ige, 3,60); в О, IМ КОН: смака 273 HM (Igc 4,23), )мин

241 нм (Igs 3,61); в 0,1 М HCI: Х„„, 255 нм (IgB 4,08), Хми

228 нм (1дв 3,62).

ИК-спектр (см ): 3060, 2940, 2790, 2780, 1680, 1630, 1600, 1520, 1480, 1440, 1420, !380, 1360, 1300, 1290, 1250, 1230, 1190, 1155, 1135, 1090, 1040, 950, 900, 830, 780, 770, 760, 720, 695, 685, 550, 470 (суспензии в перфторвазелиновом и вазелиновом маслах), ЯМР†"F (внутренний стандарт СаРа):

: С вЂ” F — 92,3 м. д. (синглет).

Водный .маточный раствор после кристаллизации 6-фтортимина из реакционной массы выпаривают в вакууме при 0 С досуха. Бесцветный остаток обрабатывают кипящим абсолютным метанолом, нерастворившийся осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме до 50 — 60 мл, горячий раствор фильтруют и фильтрат нейтрализуют IМ раствором метилата натрия. После охлаждения бесцветные кристаллы калиевой соли 6-фтортимина отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают дополнительно 0,5—

0,7 г (6 — 8%) монокалиевой соли 6-фтортимина. Превращение калиевой соли в б-фтортимин осуществляют подкислением ее водного или спиртового раствора (или суспензии в воде или в спирте) водной или спиртовой HCI до рН 2 — 2,5 с последующим вымораживанием б-фтортимина, как описано выше.

Прим ер 3. Моноэтаноламинная соль 6фтортимина.

При нагревании растворяют 0,5 г (0,0035 r ° моль) 6-фтортимина в 25 мл абсолютного метанола и затем к раствору при 20 — 25 С прибавляют 0,25 г (0,004 г,моль) моноэтаноламина в 10 мл метанола. Смесь перемешивают

20 мин, упаривают в вакууме досуха, остаток суспендируют в 30 мл безводного эфира, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме над РаО .

Получают 0,6 г (88%) моноэтаноламинной соли б-фтортимина в виде бесцветных кристаллов, т. разлож. 225 — 230 С (из метанола).

Найдено, %. С 40,79; Н 6,03; F 9,08;

N 20,03.

С Н-FHgOg CgHgNO

Вычислено, а . С 40,93; Н 5,91; F 9,20;

N 20,11.

УФ-спектр. В,метаноле: Кмаис 275 нм (Ige

4,26); в воде: Х аи, 273 нм (1де 4,24).

ИК-спектр (см ); 3500, 3150, 3060, 2900, 2780, 2650, 1640, 1520, 1490, 1370, 1330, 1250, 1185, 1130, 1050,1020, 990, 960, 910, 850, 780, 740, 700, 540, 510, 420 (в перфторвазелиновом и вазелиновом маслах).

537074

Формула изобретения

Составитель В. Дерябин

Техред Е. Петрова

Редактор Н. Хубларова

Корректор О. Тюрина

Заказ 2679,11 Изд. М 1816 Тираж 575 Поди пс гое

Ц1-1ИИПИ Государственного комитега Совета Мпп:-,стров СССР по делам изобретений и открытий!!3035, Москва, УК-35, Раушская паб., д. -!/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения производных 6-фтортимина общей формулы (I) где R — атом водорода, щелочной или щелочноземельный металл, катион аммония, этаноламина, хлорэтиламина, этиленимина; с использованием 2,4,6-трифтор-5-метилпиримидина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 2,4,6-трифтор-5-метилпиримидин обрабатывают водной щелочью при малярном соотношении реагентов 1: 2,5 — 3 при

5 70 — 100 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде последовательным подкислением до рН 2 — 3 и вымораживанием или выделением целевого продукта в виде соли.

10 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве щелочи используют гидроокись щелочного металла.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

15 1. Etzold S., Barwolft D. Syr1thes und Reaktivitat «т 6-Fluorthymin. — J. pract. Chem., 313, 602, 1971 (прототип).