Способ получения производных 1,1-диаминоэтилена

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (1! }-537625

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 16.05.74 (21) 2025129/04 (51) М. Кл. С 07С 87/14 (23) Приоритет — (32) 17.05.73 (31) 23568/73 (33) Великобритания

Опубликовано 30.11.76, Бюллетень ¹ 44

Государственный комитет

Совета Министров СССР ао делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 1б.03.77 о (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Грехем Джон Дэрант, Джон Колин Эмметт, Чарон Робин

Ганеллин и Хантер Дуглас Прэйн (Великобритания) Иностранная фирма

«Смит Клайн энд Френч Лабораториз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 1,1-ДИАМИНОЭТИЛЕНА

Het — (снр}„,— 2 — (снг}„— NH }чнн

ll б

Х Ъ. к, о„в Г с

П с,г

Настоящее изобретение относится к способу получения новых соединений производных

1,1-диаминоэтилена общей формулы I где Х и Y — одинаковые или разные, представляют собой каждый водород, нитро-, циано- или ЯО Аг-группу, причем оба не могут быть водородами;

R представляет собой водород, низший алкил с 1 — 4 атомами углерода или остаток

Het — (СН2), — Z — (СНз) и, Z представляет собой серу или метпленовую групы;

m=0,1 или 2;

n=2 или 3, при условии, что сумма т и тт равна 3 или 4;

Het — азотсодержащее 5- или б- членное гетероциклическое кольцо, такое как имидазол, пиридин, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, триазол или тиадиазол, которое может иметь заместитель, такой как низший алкил, гидроксил, галоид или аминогруппа;

Ar — арильная группа, например фенил, который может быть замещен галопдом, метил- или аминогруппой, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

5 Известен способ получения S-алкил или

S-алкенил имидазолилалкилтиомочевин, обладающих фармакологической активностью, взаимодействием амина формулы Het(CH ) .

° ИН, где Het — имидазол, n=2 — 5, с изотиа10 цианатом с последующим S-алкилированием соответствующим агентом, таким как галоидалкил или спирт, Однако в литературе отсутствуют какие-либо сведения о синтезе и свойствах соединений формулы 1.

Согласно изобретен}по, описывается способ получения соединений формулы I, обладающих ценными свойствами, заключающимися в том, что соединение формулы II

537625

40 где В представляет собой R Q, RNH или

R1 МН.

R представляет собой

Het — (СН2) m — Z — (СН2) и, Х, Y, R, Het, Z, т и и имеют указанные выше значения;

Q представляет собой серу или кислород;

R представляет собой низший алкил или аралкил, подвергают взаимодействию с амином формулы R NH2 или КИН, при условии, что если  — это RNH, то используют амин формулы R NH, если  — это

R iUH, то используют амин формулы КХН2, а если  — это QR -, то берут два эквивалента амина формулы R NHq.

Исходным веществом является соединение формулы II, где  — QR;

Q — кислород или сера, преимущественно сера;

R — низший алкил или аралкил, преимуществен Io метил. Это соединение при взаимодействии с одним эквивалентом R NH2 или

RiUHg приводит к соединениям формулы П ( — R NH или RNH соответственно), которые далее, взаимодействуя с эквивалентом RNH2 или К NH2 приводят к получению соединений формулы I. В тех случаях, когда R и R имеют одинаковое значение, реакцию можно вести в одну стадию взаимодействием соединения формулы II ( — QR ) с двумя эквивалентами R NH> с получением целевого продукта.

Описанные реакции можно вести в соответствующем растворителе или, особенно когда

К=К, без растворителя при умеренно повышенной температуре, например при 90 — 150 С.

Соединение формулы II ( — QR, à Q — сера) можно получить из замещенного метана формулы СН2ХУ, где Х и Y имеют значения, указанные выше, обработкой его сильным основанием, таким как гидрид натрия или гидроокись натрия и взаимодействием с сероуглеродом, и далее обработкой выделенного промежуточного продукта соединением формулы R Hal, где R имеет указанные выше значения, а Hal представляет собой галоген.

Другой метод получения соединения II (B — QR, Q — S) заключается в том, что замещенный метан формулы СН2ХУ после ооработки сильным основанием, таким как гидрид натрия или гидроокись натрия, подвергают взаимодействию с соединением формулы

RN=C=S, где R представляет собой низший алкил, и далее, полученный промежуточный продукт подвергают взаимодействию с соединением формулы К Наl.

Соединение формулы I, где R представляет собой водород, Х представляет собой $0 Лг и Y — водород, согласно изобретению, можно получить следующим образом.

Лрилсульфонилацетонитрил формулы

11ССН $О Аг в безводной среде подвергают взаимодействию с этиловым спиртом и хлористым водородом, полученный иминоэфир формулы С Н О вЂ” С (NH) — СН2$02Лг при оо5

Зо

55 работке его основанием и взаимодействии с амином формулы R NH, где R имеет указанное выше значение, дает целевой продукт формулы R NHC (H>) =СН$О Аг.

Пр имер 1. I,l-дициан-2-метиламино-2-(2(4-метил - 5 - имидазолил - метилтио)-этиламино) -этилен.

М ет од А. Гидрид натрия (50О О-ная масляная дисперсия, 9,6 г) добавляют к раствору нитрила малоновой кислоты (13,21 г) в cyxoIvi диметилформамиде (150 мл) . Смесь перемешивают при 0 С в течение 10 мин, затем к ней по каплям добавляют раствор метилиодида (28,4 г) в диметилформамиде (35 мл) .

Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 20 минут, затем ее выливают на колотый лед (500 мл). Сырой (26 г, т. пл.

115 С) продукт отфильтровывают и смывают горячей Чмесью этанол — эфир (3: 1, 600 мл).

После фильтрования и охлаждения получают

1,1 - дициано-2-метилтио-2- метиламиноэтилен с т. пл. 119 †1 Ñ. Перекристаллизация из воды дает образец с т, пл. 120 †1 С.

Найдено, о о: С 46,7; Н 4,6; N 27,1; S 20,8.

CeH Na$.

Вычислено, о : С 47,0; Н 4,4; N 27,4;

$20 9%.

К перемешиваемой суспензии 4-метил-5-(2аминоэтил) - тиометилимидазола (1,71 г) в сухом ацетонитриле (30 мл) добавляют 1,1дициано-2-метилтио - 2 - метиламиноэтилен (1,53 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и собирают сырой продукт (1,36 г). После перекристаллизации из кипящей воды получают l, l-дициано-2-метиламино - 2 - (4-метил- (5-имидазолил) -метилтиоэтиламино) - этилен с т. пл.

133 †1 С.

Найдено, о о: С 52,4; Н 5,8; N 30,5; S 11,6.

C»H„N6S

Вычислено, о о: С 52,3; Н 5,8; IN 30,4; S 11,6.

M е т о д В. Смесь 1,1-дициано - 2 — этокси2 - метиламиноэтилена (2,27 г) и 4-метил5 — ((2 - аминоэтил)-тиометил) — имидазола (2,57 r) в ацетонитриле (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение

23 час. Затем реакционную смесь выпарили досуха и оставшееся масло хроматографируют на силикагеле, элюирование ведут с помощью ацетона; после отгонки растворителя получают 1,1 - дициано-2-метиламино-2- ((2- (4-метил-5-имидазолил) — метилтио) — этиламино)этилен с т. пл. 131 — 133 С.

Пример 2. 1 — Нитро-2-метиламино-2-(2(2 — пир идилм етилтио) — этила мино) -этилен.

Раствор 2- ((2 - а м иноэтил) — тиометил)пиридина (5,0 г ) и l-нитро-2,2-бисметилтиоэтилена (5,28 г) в этаноле кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Выпаривание и хроматографическая очистка продукта на колонке с силикагелем с элюированием смесью изопропилового спирта и этилацетата (1: 5) дает 1-нитро-2-(метилтио-2-(2)-2-пиридилметилтио) - этилампноэтилеп (2,49 г) с т, пл. 95,6 — 96,5 С.

537625

Раствор метилтиососдинсппя (2,4 г) в этанольном растворе метпламина (33",О по объему, 25 мл) выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Выпадает кристаллический осадок, который собирают и перекристаллизовывают из смеси этанол — эфир, получают указанное в заголовке соединение (1,7 г) с т. пл. 112 — 113 С.

Найдено, /о. С 49,5; Н 5,7; N 20,9; S 11,8.

С i1Н >pN40zS

Вычислено, /о, С 49,4; Н 5,7; N 21,0; S 12,0.

Пример 3. 1-нитро-2,2-бис- (2 - (4-метил5 - имидазолилметилтио) - этиламино)-этилен.

Смесь 4 - метил-5- ((2 - аминоэтил) -тиометил) - имидазола (6,82 г) и 1 — нитро-2,2-бисметилтиоэтилена (3,30 г) нагревают при 140 С в течение 2 час. Продукт хроматографируют на колонке с силикагелем, элюирование ведут смесью этанол — этилацетат (1: 4); выделяют 1 - нитро-2-метилтио-2-(2 - (4-метил-5им идазолпл) - метилтио) — этиламиноэтилен (0,56 г, т. пл. 150 — 151 С из этанола — эфира), при дальнейшем элюировании смесью этанол— этилацетат (3: 2) выделят указанное в заголовке соединение (6,5 г; т. пл. 152 — 153 С; этанол — эфир) .

Найдено, /о. С 46,5; Н 6,1; N 23,6; S 15,5.

C16H25N702S2.

Вычислено, /о.. С 46,7; Н 6,1; N 23,8; S 15,5.

Пример 4. Дихлоргидрат 1-бензолсульфопил-2-амино- (2 — (4-метил-5-имидазолил) — метилтио) - этиламиноэтилена, Фенилсульфонилацетонитрил (14,5 r) суспендируют в безводном эфире (100 мл), содержащем абсолютный этанол (3,0 г) и в перемешиваемую суспензию пропускают хлористый водород при перемешивании до прибавления веса 6,0 г. Перемешивание продолжают на холоду в течение 24 час, затем реакционную смесь оставляют на холоду на 3 дня. Собирают выкристаллизовавшийся хлоргидрат иминоэфира (13,4) с т. пл. 148 — 149 С.

Раствор этого хлоргидрата (6,82 г) в водном растворе карбоната калия экстрагируют эфиром, эфирные экстракты сушат и концентрируют, при этом получают иминоэфир в виде свободного основания. его растворяют в ацетонитриле (50 мл), содержащем 4-метил-5((2-аминоэтил) -тиометил) -имидазол (5,1 r) и раствор оставляют при комнатной температуре на 24 час, нагревают при 50 С в течение

5 час и нагревают с обратным холодильником в течение 1 час. Продукт хроматографируют на колонке с нейтральной окисью алюминия, элюирование ведут смесью этанол — этилацетат (3: 2). Элюат превращают в пикрат, который перекристаллизовывают из нитрометана и получают указанное в заголовке соединение в виде дипикрата с т. пл. 175 †1 С.

Найдено, /о. .С 39,8; Н 3,2; N 17,5; $7,9;

С)зНзоМ40з8з2СзНз зОт.

Вычислено, /,: С 40,0; Н 3,2; N 17,3 $7,9.

Дипикрат (0,5 г) растворяют в водном метаноле (1: 1, 50 мл) и переводят в хлорид на колонке 1РА 401. Элюат лиофилизуют и растпоря;от в воде. Получают водный раствор дихлоргидрата указанного в заготовке соединения.

Найдено, /о. С1 16,4.

5 C>gHgpN40gSg ° 2НС1.

Вычислено, /о. Cl 16,7.

Формула изобретения

10 Способ получения производных 1,1 — диаминоэтилена общей формулы

1Ы- (С11,)И,-Z — (СНз)„— ЯН 1 НА

1 г с

jl с б

Х Y

15 где Х и Y — одинаковые или разные, пред20 ставляют собой каждый водород, нитро-, циано- или ЯОзАг, но оба не могут быть одновременно водородом;

R — водород, низший алкил с 1 — 4 атомами углерода или остаток

Het,— (СНз) т — Z — (СНз) и, Z представляет собой серу или кислород; т равно 0,1 или 2; п равно 2 или 3, при условии, что сумма m

30 и п равна 3 или 4;

Het — азотсодержащее 5- или б-членное гетероциклическое кольцо, такое как имидазол, пиридин, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, триазол или тиадиазол, которое может

35 быть замещено галоидом, низшей алкил-, окси- или аномигруппой;

Аг представляет собой арильную группу, например, фенил, который может быть замещен галоидом, метил- или аминогруппой, от40 л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы

45 где В представляет собой RNH или К%Н, 50 или ЯЧ);

R представляет собой

Het — (СНз) m — Z — (СНз) и, Х, Y, R, Het, Z, т и и имеют указанные

55 выше значения;

Q представляет собой серу или кислород; представляет собой низший алкил или аралкил, подвергают взаимодействию с амином формулы R NH> или RNH>, прп условии, 60 что если  — это RNH, то амин должен быть

R NÍ, если  — К NH, то амин должен быть

КМН, а если  — это ЯК, то берут два эквивалента амина формулы R ИНз с последующим выделением целевых продуктов извест65 ными приемами.