Способ получения производных бис(4-(1-хиназолинил-4)- пиперидил)-алканов

 

и@ он;.,<, биояиСПИ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских социалистических

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 24.09.73 (21) 1959335/04 (23) Приоритет — (32) 25.09.72 (31) 291.652 (3) США

Опубликовано 28.02.77. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 19.04.77 (51) М. Кл. С 070 239/94//

А 61К 31/33

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.856.1.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Уильям Симпсон (Новая Зеландия) (.71) Заявитель

Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БИС-(4-(1(ХИ НАЗОЛ И Н ИЛ-4)-П И ПЕР ИД ИЛ))-АЛКА НОВ

Yi щ Y Y Yi

; -(„Д фД-"

Yç К N

СН -(СНз) - СН)нъ

1 I

R R1

N.У

Ъз г

1з 11

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных бис-(4-(1(хиназолинил - 4) -пиперидил)} -алканов формулы I где R и R1 — одинаковые или различные, атом водорода или алкил с 1 — 4 атомами углерода;

Y — атом водорода, хлора, брома или алкил с 1 — 4 атомами углерода, и равно О, 1, 2,3 или 4; т равно 0 или 1;

Уь У2 и Уз — одинаковые или различные, атом водорода, фтора, хлора или брома, или алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкокси- или алкилтиогруппа с 1 — 3 атомами углерода, нитро- или трифторметилгруппа, причем максимально два из заместителей Уь Уз и Y3— нитро-, алкилтио- или трифторметилгруппа, причем если один из заместителей Уь Уз или

Уз — третичный бутил, то другой заместитель не означает третичный бутил у соседнего атома углерода, или два из заместителей Уь Yq u

5 Уз вместе — 6,7-метилендиокси или 6,7-этилендиоксигруппа и другой заместитель— атом водорода; которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ.

10 Способ основан на реакции получения

4-аминозамещенных хиназолинов взаимодействием 4-хлорхиназолинов с аминами.

Предлагаемый способ получения соедине15 ний формулы 1 заключается в том, что соединение формулы II где Y, Y>, Уз и Уз имеют вышеуказанные значения, и Q — атом хлора, брома или алко25 кси-, фенокси-, бензилокси-, алкилтио-, фенилтио- или бензилтиогруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

549083 сн — (cd)g-(сн)„

1 .!

R Ry

65 где К, Кь и и т имеют вышеуказанные значения, при температуре от О до 160 С.

Процесс проводят предпочтительно при температуре 20 †1 С, в среде органического растворителя, напримср изопропанола.

Процесс можно проводить в инертной атмосфере, например в азоте. Процесс проводят в присутствии средства, связывающего кислоту, например карбоната натрия.

В качестве органического растворителя используют бензол, эфир или алканол с 1—

6 атомами углерода, например изопропанол.

Соединения формулы 1 получают в свободном виде или их кислотно-аддитивные соли.

В качестве кислот для образования солей соединений формулы 1 используют метансульфокислоту, азотную, малеиновую, фумаровую или соляную кислоты.

Соединения формулы 1 можно получать в виде их гидратов.

Пример 1. 1,3-Бис- (4-(1- (6,7-диметилхиназолинил-4) -пиперидил)) -пропан.

Смесь 5,0 г 4-хлор-6,7-диметилхиназолина, 2,73 г 1,3-бис-(пиперидил-4)-пропана, 25 мл изопропанола и 3,0 г карбоната натрия разогревают в течение 3 час с обратным холодильником, после этого фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме до небольшого объема.

Обрабатывают безводным диэтиловым эфиром и получают свободное основание 1,3-бис(4-(1 - (6,7 - диметилхиназолинил - 4) - пиперидил))-пропан, которое затем растворяют в насыщенной хлористым водородом смеси из хлороформа и этанола и к этому прибавляют диэтиловый эфир, причем получают дигидрохлорид 1,3-бис- (4-(1- (6,7 - диметилхиназолинил-4)пиперидил))-пропана; т. пл. выше 270 С.

Полученная соответствующим образом соль диметансульфоната 1,3-бис-1 4- (1- (6,7-диметилхиназолинил-4) — пиперидил))-пропана плавится при 170 С.

Соль тетрагидрохлорида вышеуказанного соединения плавится при 165 С (с разложением).

П,р и м е р 2. 1,3 - бис- (4-(1- (6,7 - диметоксихиназолинил-4)-пиперидил))-пропан.

Смесь 5,0 г 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина, 2,31 г 1,3-бис- (пиперидил-4) -пропана, 50,0 мл изопропанола и 2,5 г карбоната натрия нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, после этого отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме до образования масла.

Полученное масло обрабатывают 100 мл безводного диэтилового эфира, и получают твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и кристаллизуют из смеси этанол — вода в соотношении 95:5, 5

З0

60 получа1от 1,3-бис- (4-(1- (6,7 - диметоксихиназолинил-4) -пиперидил)) -пропан, который плавится при 140 С и при 149 — 151 С.

Свободное основание вышеуказанного соединения растворяют в смеси 30 мл хлороформа и 30 мл этанола, к полученному при этом раствору прибавляют насыщенный хлористым водородом этанол до получения сильно кислого раствора. Получают при этом кристаллы, которые отфильтровывают и промывают два раза этанолом, получают 1,3-бис-(4-(1-(6,7-диметоксихиназолинил - 4) - пиперидил))-пропана, который плавится при 240 С (с разложением).

Пр имер 3. 1,3 — бис-(4-(1-(6,7- этилендиоксихиназолинил-4) -пиперидил)}-пропан.

А. Получение сложного метилового эфира

3,4-этилендиоксибензойной кислоты. Раствор

4,20 г сложного метилового эфира 3,4-дигидробензойной кислоты в 10 мл метанола смешивают с 7,0 метоксида натрия, после чего прибавляют 15,0 г 1,2-дибромэтана. Полученную смесь нагревают в течение 24 час с обратным холодильником в атмосфере азота, после этого смесь охлаждают, фильтруют, выпаривают в вакууме и полученное масло растворяют в 50 мл хлороформа. Раствор снова фильтруют и хроматографируют на 100 мл силикагеля, причем элюируют хлороформом и получают сложный метиловый эфир 3,4-этилендиоксибензойной кислоты, который плавится при 43 — 45 С.

Б. Получение сложного метилового эфира

6-нитро-3,4 - этилендиоксибензойной кислоты.

К раствору 5,0 г сложного метилового эфира

3,4-этилендиоксибензойной кислоты в 5,0 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям 5,0 мл 70%-ной азотной, кислоты при

50 — 60 С. Потом выдерживают реакционную смесь при 55 С в течение 1 час, после этого охлаждают и прибавляют 50 мл смеси из льда и воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают сложный метиловый эфир 6-нитро-3,4-этилендиоксибензойной кислоты, который плавится при 115—

118 С.

В. Получение сложного метилового эфира

6-амино-3,4 - этилендиоксибензойной кислоты.

Смесь 6,0 сложного метилового эфира 6-нитро-3,4-этилендиоксибензойной кислоты, 150 мг

5%-ного палладия на угле и 20 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют при начальном давлении в 2,10 — 2,80 кг/см без наружного нагрева. Через 4 час фильтруют реакционную смесь, разбавляют 80 мл смеси из льда и воды, перемешивают в течение получаса и отфильтровывают образовавшийся осадок, после чего промывают водой и сушат, и получают сложный метиловый эфир 6-амина-3,4-этилендиоксибензойной,кислоты, который плавится при 73 — 77 С.

Г. Получение 6,7-этилендиоксихиназолин4(ЗН)-она. Смесь 2,0 r сложного метилового эфира 6 — амина - 3,4 - этилендиоксибензойной кислоты и 6 мл 99%-ного формамида нагрева549083 ют в течение 1,5 час с обратным холодильником, после этого охлаждают, разбавляют 5 мл воды и отфильтровывают образовавшийся осадок. Этот осадок промывают водой, сушат и получают 6,7-этилендиоксихиназолин-4(ЗН)он, который плавится при 275 С.

Д. Получение 4-хлор-6,7-этилендиоксихиназолина. Смесь 25,3 г 6,7-этилендиоксихиназолин-4(ЗН)-она и 50 мл хлорокиси фосфора нагревают в течение 10 мин с обратным холодильником, охлаждают и при перемешивании прибавляют 1 л льда. После добавляют концентрированный аммиак, затем экстрагируют полученную смесь хлороформом и хроматографируют раствор хлороформа через 300 мл силикагеля, при этом элюируют хлороформом.

После выпаривания продукта элюирования получают 4-хлор-6,7 - этилендиоксихиназолин, который плавится при 169 †1 С.

Е. Получение 1,3-бис- (4-(1- (6,7 — этилендиоксихиназолинил-4) -пиперидил)) -пропана.

Аналогично примеру 1 получают дигидратдигидрохлорид 1,3-бис- (4-(1- (6,7-этилендиоксихиназолинил-4) -пиперидил)) -пропана, который плавится при 238 — 240 С.

Пример 4. Получение 1,3-бис-(4- (1- (2-метил-6,7 - этилендиоксихиназолинил-4) -пиперидил))-пропана.

A. Получение сложного метилового эфира

2-(а - диметиламиноэтилиденамино) -4,5-этилендиоксибензойной кислоты. К полученной при перемешивании смеси из 15,2 г N,N-диметилацетамида и 40 мл хлорокиси фосфора прибавляют 35,0 r сложного метилового эфира б-амино-3,4 - этилендиоксибензойной кислоты, причем выдерживают температуру при 40—

45 С. Реакционную смесь выдерживают в течение 4 час при 40 — 60 С, после этого прибавляют лед, затем обрабатывают .концентрированным аммиаком, экстрагируют хлороформом и выпаривают; получают масло сложного метилового эфира 2- (а-диметиламиноэтилидснамино) - 4,5 - этилендиоксибензойной кислоты.

Б. Получение 2-метил-4-хлор-6,7-этилендиоксихиназолин-4(3H)-она. Смесь 12 г сложного метилового эфира 2-(а-диметиламиноэтилиденамино) -4,5-этилендиоксибензойной кислоты, 12 г хлорида аммония и 100 мл жидкого аммиака нагревают в тугоплавкой трубке в течение 10 час до 110 С. Аммиак выпаривают, и полученное твердое вещество промывают несколько раз водой, после чего сушат и получают 2-метил-4-хлор-6,7 - этилендиоксихиназолин-4 (ЗН) -он,,который плавится при

275 С.

В. Получение 2-метил-4-хлор-6,7-этилендиоксихиназолипа. Аналогично примеру ЗД полу кают 2-метил-4-хлор-6,7 - этилендиоксихиназолин, с точкой плавления 168,5 — 169,5 C.

Г. Аналогично примеру 1 получают дигидрохлорид 1,3-бис-(4-(1 — (2-метил - 6,7 — этилендиоксихиназолин-4) - пиперидил))-пропана, который плавится при 270 С (с разложением).

Г>5

Пример 5. Получение 1,3-бис- (4-(1- (6,7,8триметоксихиназолинил-4) - пиперидил)1-пропана. Смесь 3,42 r 4-бензилтио-6,7,8-триметоксихиназолина, 1,05 г 1,3 — бис(пиперидил-4) пропана и 15мл изопропанола нагревают втечение 18 час с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и кристаллический продукт отфильтровывают 1,3-бис-(4-(16,7,8 -триметоксихиназолинил-4) -пиперидил))пропан, дигидрохлорид которого плавится при

110 С (с разложением).

Пример 6. Получение 1,3-бис-(4-(1- (6,7,8триметоксихиназолинил - 4) -пиперидил)) -пропана. Аналогично примепу 5, применяя 2,4 г

4-метокси-6,7,8 - триметоксихиназолина вместо

4-бензилтио-6,7,8-триметоксихиназолина и нагревая смесь в течение 16 час, а не 18 час, получают 1,3-бис- (4-(1- (6,7,8 — триметоксихиназолинил-4)-пиперидил)) - пропан, дигидрохлорид которого плавится при 110 С (с разложением).

Пример 7. Получение 1,3-бис-(4-(1-(2хлор-6,7 - диметоксихиназолинил - 4) - пиперидил))-пропана. В колбу снабженную мешалкой и обратным холодильником и продутую азотом, помещают смесь 2,0 г 2,4-дихлор-6,7диметоксихиназолина, 1,92 г 1,3-бис-(пиперидил-4) -пропана, 2,01 r карбоната натрия и

25 мл диоксана и нагревают в течение 4 час.

Твердое вещество отфильтровывают и промывают смесью хлористым метиленом и хлороформом. Фильтрат выпаривают и получают сырой продукт, который обрабатывают простым эфиром. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и хлористого метилена, получают 1,3-бис- (4-(1- (2-хлор-6,7 - диметоксихиназолинил-4) - пиперидил)) -пропан, который плавится при 210 †2 С.

Пример 8. Аналогично предыдущим примерам получают следующие соединения:

1,3-бис-(4-(1-(6,7 - диметокси-2- метилхиназолинил-4)-пиперидил))-пропан; т. пл. 148—

149 С;

1,3-бпс- (4-(1- (6 — метоксихиназолинил-4) -пиперидил))-пропандигидрохлорид; т. пл. 249 С (с разложением);

1,3-бис- (4-(1- (6 - хлорхиназолинил - 4) -пиперпдил))-пропан; т. пл. 162 †1 С; т. пл. дигидрохлорида 246 С (разложением);

1,3-бис-{4-(1 - (хиназо",,èIIèë-4) -пиперидил)}пропан; т. пл. 128 †1 С; т. пл. дигидрохлорида выше 270 С.

1,3-бис- (4-(1- (5 - метоксихиназолинил-4) -пиперидил))-пропан; т. пл. 223 †2 С;

1,3-бис-(4-(1(7 - нптрохиназолинил-4)-пиперидил))-пропан; т. пл. диметансульфоната

90 — 95 С (разложение);

Бис -14- (1-(6,7 - диметилхиназолинил-4)-пиперидил))-метан; т. пл. диметансульфоната

285 — 286 C;

Бис- (4-(1- (7 - нитрохиназолинил - 4) -пипериднл))-метан; т. пл. 212 — 213,5 С;

Бис- (4-(1- (6,7,8 - триметоксихиназолинил-4)пиперидил)1-метан; т. пл, дигидрат диметансульфоната 206 — 207 С;

549083

20

Н Н

Бис- (4-(1 — (6,7 — диметоксихиназолинил — 4)пиперидил))-метан; т. пл. диметансульфоната

283 †2 С;

Бис-(4-(1-(6 — метоксихиназолинил - 4)-пиперидил))-метан; т. пл. диметансульфоната

269 †2 С;

Бис-(4-(1- (6 - хлорхиназолинил-4) - пиперидил)) -метан; т. пл. дигидрохлорида 266—

269 C (разложение);

Бис-(4-(1 - (7 - хлорхиназолинил-4) — пиперидил))-метан; т. пл. диметансульфоната 284—

286 С;

1,2-бис-(4-(1-(7 - нитрохиназолинил-4)-пиперидил))-этан; т. пл. 218 — 220 С;

1,2-бис-(4-(1-(6,7 - диметилхиназолинил -4)пиперидил)) -этан; т. пл. диметансульфоната

247 С (разложение);

1,3-бис-(4-(1- (7 — хлорхиназолинил-4) - пиперидил) -пропан; т. пл. гидратдигидрохлорида

110 С (разложение);

1,3-бис-(4-(1 - (6,7 - дихлопхиназолинил - 4)пиперидилЦ-пропан; т. пл. 204 — 205 С;

1,2-бис- (4-(1- (7 - трифторметилхиназолинил4) -rrnrreprrgtnat)-этан; т. пл. днметансульфоната 245 †2 С;

1,3-бис- (4-(1- (7 — трифторметилхиназолинил4)-пиперидил))-пропан; т. пл. диметансульфоната 181 †1 С;

1,3-бис-(4-(1-(6 - нитпохиназолинил-4)-пиперидилД-пропан; т. пл. дигидрохлорида 262—

265 С (разложение);

1,3-бис-(4-(1- (2 - метил-6.7,8 - триметоксихиназолинил - 4) - пиперидил)) - пропан; т. пл.

147 С;

1,3-бис-(4-(1 — (6.7 - метилендиоксихиназолинил-4)-rrnrrepnrrwrt)-пропан; т. пл. диметансульфоната 272 С (разложение);

1,3-бис-(4-(1- (6 - метил нназолинил-4) -пиперидил))-пропан; т. пл. 130,5 С;

1,3-бис- (4-(1- (7,8 - диметилхиназолинил - 4)пиперидилЦ -пропан; т. пл. днгидрохлорида

280 — 285 С (разложение);

1,3-бис-{4-(1-(7 - метилхиназолинил-4) -пиперидилЦ -пропан; т. пл. диметансульфоната

215 — 220 С (пазложение); . 1,3-бис-(4 - (1- (6,8 - дихлорхиназолинил - 4)пиперидил))-пропан; т. пл. дигидрохлорида

230 †2 С;

1,3-бис-(4-(1-(7 - метоксихиназолинил-4)-пиперидил))-пропан; т. пл. диметансульфоната

165 С;

1,2-бис-(4- (1- (6 - метоксихиназолинил-4) -пиперидил))-этан; т. пл. дигидрохлорида 272 С;

1,2-бис-(4-(1- (7-метилхиназолинил - 4) -пиперидил)1-этан; т. пл. диметансульфоната 238—

243 С;

1,2-бис-(4-(1-(7 - хлорхиназолинил - 4) -пиперидил)1-этан; т. пл. 213 С;

1,2-бис-(4-(1 — (7 — метоксихиназолинил - 4)пиперидилЦ-этан; т. пл. днметансульфоната

272 †2 С;

1,2-бис-(4-(1-(6 - хлорхиназолинил-4) - пиперидил))-этан; т. пл. 229 С;

1,2 - бнс-(4 - (1- (6,7 - диметоксихиназолинил8

4) -пиперидил)) -этан; т. пл. 247 С (разложение);

1,2-бис-(4-(1- (7,8 - днметилхиназолинил-4)пиперидил)) -этан; т. пл. диметансульфоната

5 232 — 234 C;

1,2-бис- (4-(1- (6 - нитрохиназолинил-4) -пиперидил))-этан; т. пл. 226 — 228 С.

Формула изобретения

10 Способ получения производных бис-(4-(1(хиназолинил-4) -пиперидил)) -алканов формулы 1 где R u Rr — одинаковые или различные, атом водорода или алкил с 1 — 4 атомами уг25 лер ода;

Y — атом водорода, хлора или брома или алкил с 1 — 4 атомами углерода; и — равно 0, 1,2,3 или 4;

m — равно 0 или 1;

30 Yr, Y> и Y3 — одинаковые или различные, атом водорода, фтора, хлора или брома, алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкокси- или алкилтиогруппа с 1 — 3 атомами углерода, нитро- или трифторметилгруппа, причем максимально два из заместителей Yr, Y> и Y3— нитро-, алкилтио- или трифторметилгруппа и если один из заместителей Yr, Yq или Уз третичный бутил, то оба других заместителя не означают третичный бутил у соседнего атома

40 углерода, или два из заместителей Yr, Y и Yq вместе

6,7-метилендиокси- или 6,7-этилендиоксигрупгга, третий заместитель — атом водорода, отличающийся тем, что соединение

45 формулы II где Yr, Yq и Уз имеют вышеуказанные значения, Q-атом хлора, брома или алкокси-, фено.кси-, бензилокси-, алкилтио-, фенилтио- или бензилтиогруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш б0

549083

Составитель Т. Якунина

Техред А. Камышникова Корректор А. Галахова

Редактор А. Герасимова

Заказ 538/10 Изд. Ко 264 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография. пр. Сапунова, 2 где R, R<, и и т имеют вышеуказанные значения, при температуре от 0 до 160 С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в органическом растворителе, например изопропаноле, и в присутствин средства, связывающего кислоту, например карбоната натрия.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, 5 что процесс проводят при температуре от 20 до 100 С.